- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】塞普替尼胶囊
- 【商品名/商标】
睿妥/Retsevmo
- 【规格】40mg*14粒
- 【主要成份】本品主要成份为塞普替尼。
- 【性状】本品为灰色不透明胶囊，表面有“Lilly”、“3977”和“40mg”的黑色油墨印字，内容物为白色或类白色至淡黄色粉末。
- 【功能主治/适应症】
1．本品用于转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2．本品适用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。上述适应症均是基于一项RET基因改变晚期实体瘤研究的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验的临床获益。（参见【临床试验】）
- 【用法用量】本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。患者选择：使用本品前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性（非小细胞肺癌或甲状腺癌）或RET突变（甲状腺髓样癌）。推荐剂量：基于体重，本品的推荐剂量为：•低于50kg：120mg•50kg或以上：160mg。本品口服给药，每日2次（大约间隔12小时），直至发生疾病进展或不可耐受的毒性。整颗吞服胶囊。请勿压碎或咀嚼胶囊。如有漏服本品，且距下一次计划服药时间大于6小时，应补服错过的剂量。如果在服用本品后出现呕吐，请勿补服额外的剂量，请按计划继续服用下个剂量。重要的服药说明除与质子泵抑制剂（PPI）联合用药时，本品与食物同服或不同服均可。（参见【用法用量-合并使用抗酸剂时的剂量调整】【临床药理-药代动力学】）。剂量调整及其余内容详见纸质说明书。
- 【不良反应】由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此不同药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。RET基因融合阳性或RET突变的实体瘤：【注意事项】以及下文中描述的安全性人群反映了在LIBRETTO-001研究中702名患者口服本品160mg每日2次的暴露情况（参见【临床试验】）。在702名接受本品治疗的患者中，65%暴露6个月或以上，34%暴露1年以上。在这些患者中，95%至少服用了1次本品的推荐剂量（160mg口服给药，每日2次）。中位年龄为59岁（范围：15至92岁）；0.3%为12至16岁的儿童患者；52%为男性；69%为白人，22%为亚洲人，5%为西班牙裔/拉丁裔，3%为黑人。最常见的肿瘤为NSCLC（47%）、MTC（44%）和非髓样甲状腺癌（5%）。接受本品治疗的患者中有33%发生了严重不良反应。最常见的严重不良反应（发生于≥2%的患者）为感染性肺炎。3%的患者发生了致死性不良反应；超过1名患者的致死性不良反应为脓毒血症（n=3）、心脏停搏（n=3）和呼吸衰竭（n=3）。接受本品治疗的患者中有5%因不良反应而永久终止治疗。导致永久终止治疗的不良反应包括ALT升高（0.4%）、脓毒血症（0.4%）、AST升高（0.3%）、药物过敏反应（0.3%）、疲乏（0.3%）和血小板减少症（0.3%）。接受本品治疗的患者中有42%因不良反应而暂停服药。导致≥2%的患者暂停服药的不良反应为ALT升高、AST升高、高血压、腹泻、发热和QT间期延长。接受本品治疗的患者中有31%因不良反应而降低剂量。导致≥2%的患者剂量降低的不良反应为ALT升高、AST升高、QT间期延长和疲乏。最常见的不良反应（包括实验室检查结果异常：≥25%）为AST升高、ALT升高、葡萄糖升高、白细胞减少、白蛋白减少、钙减少、口干、腹泻、肌酐升高、碱性磷酸酶升高、高血压、疲乏、水肿、血小板减少、总胆固醇升高、皮疹、钠减少和便秘。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】禁用于对活性成分或任何辅料过敏者。
- 【注意事项】肝脏毒性：接受本品治疗的患者中有2.6%发生了严重的肝脏不良反应。51%的患者发生了AST升高，包括发生3级或4级事件的8%的患者；45%的患者发生了ALT升高，包括发生3级或4级事件的9%的患者（参见【不良反应】）。至首次发生AST升高的中位时间为4.1周（范围：5天至2年），至首次发生ALT升高的中位时间为4.1周（范围：6天至1.5年）。在开始本品治疗前，应监测AST和ALT，在治疗的最初3个月内，每2周监测一次，此后每月监测一次，或存在临床指征时进行监测。根据肝脏毒性的严重程度暂停本品治疗、降低本品剂量或永久终止本品治疗（参见【用法用量】）。高血压：35%的患者发生了高血压，包括发生3级高血压的17%的患者和1名（0.1%）发生4级高血压的患者（参见【不良反应】）。总体而言，4.6%的患者因高血压而暂停治疗，1.3%的患者因高血压而降低剂量。治疗期间出现的高血压通常能通过降压药得到控制。血压控制不佳的高血压患者请勿开始本品治疗。在开始本品治疗之前应优化血压。在治疗开始后1周监测血压，随后至少每月1次或存在临床指征时进行监测。酌情启用或调整降压治疗。根据高血压的严重程度暂停本品治疗、降低本品剂量或永久终止本品治疗（参见【用法用量】）。QT间期延长：本品可引起浓度依赖性QT间期延长（参见【药理毒理】）。在6%的患者中QTcF间期延长至＞500毫秒，15%的患者中QTcF间期相比基线延长至少60毫秒（参见【不良反应】）。尚未在具有临床意义的活动性心血管疾病的患者或近期发生心肌梗死的患者中进行研究。应监测有发生QTc间期延长显著风险的患者，包括已知患有长QT间期综合征、具有临床意义的心动过缓以及重度或控制不佳的心力衰竭患者。在基线时和治疗期间定期评估QT间期、电解质和TSH，并根据包括腹泻在内的危险因素调整评估频率。在开始本品治疗之前和治疗期间治疗低钾血症、低镁血症和低钙血症。当本品与强效CYP3A抑制剂或已知会延长QTc间期的药物联合用药时，应更频繁地监测QT间期。根据QT间期延长的严重程度暂停本品治疗、降低本品剂量或永久终止本品治疗（参见【用法用量】）。出血事件：本品治疗期间会发生严重（包括致死性）出血事件。接受本品治疗的患者中有2.3%发生了≥3级的出血事件，包括发生致死性出血事件（大脑出血、气管造口术部位出血和咯血各1例）的3名患者（0.4%）。发生重度或危及生命的出血患者应永久终止本品治疗（参见【用法用量】）。过敏反应：接受本品治疗的患者中有4.3%发生了过敏反应，包括1.6%的患者发生3级过敏反应。至过敏反应发生的中位时间为1.7周（范围：6天至1.5年）。过敏反应的体征和症状包括发热、皮疹和关节痛或肌痛，伴有血小板减少或转氨酶升高。如果发生过敏反应，暂停本品治疗，并以1mg/kg泼尼松（或当量）开始皮质类固醇治疗。在过敏反应事件痊愈后，降低剂量重启本品治疗，每周升高1个剂量水平，直至达到过敏反应发生前所使用的剂量（参见【用法用量】）。应继续类固醇治疗，直至达到患者目标剂量，然后逐渐减量。如果过敏反应复发，永久终止本品治疗。肿瘤溶解综合征：接受本品治疗的甲状腺髓样癌患者中有1%的患者发生了肿瘤溶解综合征（TLS）（参见【不良反应】）。如果患者肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、存在肾功能不全或脱水，则可能存在TLS风险。密切监测存在风险的患者，考虑采取适当的预防措施，包括补液，并根据临床指征进行治疗。伤口愈合不良的风险：接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物治疗的患者可能会发生伤口愈合不良。因此，本品有可能对伤口愈合产生不利影响。在进行择期手术之前，暂停本品治疗至少7天。在进行重大手术后，请勿使用本品治疗至少2周，直到伤口充分愈合。尚未确定伤口愈合并发症痊愈后重启本品治疗的安全性。胚胎–胎儿毒性：根据动物生殖研究的数据及其作用机制，当本品用于妊娠女性时可能会导致胎儿损害。妊娠大鼠在器官形成期接受本品给药，母体暴露量在约等于人体推荐剂量160mg每日2次时，导致了胚胎死亡和畸形。告知育龄女性本品对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性患者在本品治疗期间和最后1次服药后至少1周内采用有效的避孕措施。建议具有生育能力的女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和最后1次服药后1周内采用有效的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【注意事项-具有生育能力的女性和男性】）。具有生育能力的女性和男性：妊娠试验：在服用本品前应核实具有生育能力女性的妊娠状态（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。避孕：女性：建议具有生育能力的女性患者在本品治疗期间和最后1次服药后1周内采用有效的避孕措施。男性：建议有具有生育能力的女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和最后1次服药后1周内采用有效的避孕措施。生育能力：本品可能损害女性和男性的生育能力（参见【药理毒理】）。
- 【药物相互作用】其他药物对本品的影响：抗酸剂：将本品与抗酸剂联合用药会降低本品血浆浓度（参见【临床药理-药代动力学】），这可能会降低本品的抗肿瘤活性。避免将本品与PPI、H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联合用药。如无法避免，将本品与食物同服（当与PPI联合用药时），或改变其服药时间（当与H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联合用药时）（参见【用法用量】）。强效CYP3A抑制剂：将本品与强效CYP3A抑制剂联合用药会升高本品血浆浓度（参见【临床药理-药代动力学】），这可能会增加本品不良反应的风险，包括QTc间期延长。避免本品与强效CYP3A抑制剂联合用药。如果不能避免与强效CYP3A抑制剂联合用药，降低本品剂量，并更频繁地通过ECG监测QT间期（参见【用法用量】【注意事项】）。强效和中效CYP3A诱导剂：本品与强效或中效CYP3A诱导剂联合用药会降低本品血浆浓度（参见【临床药理-药代动力学】），这可能会降低本品的抗肿瘤活性。避免本品与强效或中效CYP3A诱导剂联合用药。本品对其他药物的影响：CYP2C8和CYP3A底物：本品是中效CYP2C8抑制剂和弱效CYP3A抑制剂。将本品与CYP2C8和CYP3A底物联合用药会升高其血浆浓度（参见【临床药理-药代动力学】），这可能会增加与这些底物相关的不良反应风险。避免将本品与浓度的微小变化可能会引起不良反应增多的CYP2C8和CYP3A底物联合用药。如无法避免，请遵循CYP2C8和CYP3A底物批准的产品说明书的建议服药。导致QT间期延长的药物：本品与QTc间期延长有关（参见【注意事项】【药理毒理】）。对于需要和已知会延长QT间期的药物进行联合用药的患者，应更频繁地采用ECG监测QT间期。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：风险总结：根据动物研究结果及其作用机制（参见【药理毒理】），本品当用于妊娠女性时可能会导致胎儿损害。目前尚无有关本品用于妊娠女性的数据来提供关于药物相关风险的信息。妊娠大鼠在器官形成期接受本品给药，母体暴露量在约等于临床剂量160mg每日2次下观察到的人体暴露量时，导致了胚胎死亡和畸形。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。哺乳：风险总结：尚不清楚本品或其代谢产物是否在人乳汁中分泌，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于本品有可能对母乳喂养婴儿产生潜在的严重不良反应，建议哺乳期女性在本品治疗期间和末次服用本品后1周内避免哺乳。
- 【老年患者用药】在702名接受本品治疗的患者中，34%（239名患者）≥65岁，10%（67名患者）≥75岁。在≥65岁的患者中，未观察到本品在安全性或有效性上存在总体差异。
- 【儿童用药】已在患有需要系统性治疗的甲状腺髓样癌（MTC）以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的晚期RET融合阳性甲状腺癌的12岁及以上的儿童患者中确定了本品的安全性和有效性。在成人中进行的充分且良好的对照研究以及在12岁及以上的儿童患者中获得的其他药代动力学和安全性数据支持将本品用于这些适应症（参见【不良反应】【临床药理-药代动力学】【临床试验】）。尚未确定在12岁以下的儿童中本品用于这些适应症的安全性和有效性。尚未确定本品在儿童患者其他适应症的安全性和有效性（参见【适应症】）。应对生长板开放的青少年患者的生长板进行监测。根据生长板异常的严重程度和个体风险获益评估，考虑暂停或终止治疗。
- 【药理毒理】药理作用：塞普替尼为激酶抑制剂，可抑制野生型RET、多种RET突变亚型以及VEGFR1和VEGFR3，IC50值范围为0.92nM至67.8nM。在其他酶试验中，塞普替尼在临床可及的较高浓度下可抑制FGFR1、2和3。在细胞试验中，塞普替尼抑制RET的浓度比FGFR1和2低约60倍，比VEGFR3低约8倍。RET的某些点突变或RET与染色体多种其它部分可译融合的染色体重排均可产生组成型激活的嵌合RET融合蛋白，可作为致癌驱动因子促进肿瘤细胞系的细胞增殖。在体外和体内肿瘤模型中，塞普替尼在基因融合和突变（包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RETV804M和RETM918T）引起RET蛋白组成型激活的细胞中可见抗肿瘤活性。此外，塞普替尼在颅内植入患者来源的RET融合阳性肿瘤的小鼠中可见抗肿瘤活性。毒理研究：遗传毒性：塞普替尼的Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。在浓度大于7倍人用剂量的Cmax（160mg，每日2次）时，塞普替尼的大鼠体内微核试验为阳性。生殖毒性：一般毒理学试验中，雄性大鼠和小型猪在塞普替尼的暴露量约为人推荐剂量的临床暴露量（基于AUC）的0.4倍（大鼠）和0.1倍（小型猪）时，可见与附睾腔内细胞碎片及精子减少有关的睾丸变性。一项专门的雄性大鼠生育力试验中，雄性大鼠在与未经治疗的雌性大鼠交配之前，连续28天给予塞普替尼，剂量高达30mg/kg/日（以AUC计，约为临床剂量160mg每日2次的2倍），未见对交配或对生育力产生明显影响。雄性大鼠在≥3mg/kg的剂量下（以AUC计，约为临床剂量160mg每日2次的0.2倍）可见剂量依赖性的睾丸生殖细胞耗竭和精子细胞滞留增加，30mg/kg剂量下伴随精子形态改变。一项专门的雌性大鼠生育力试验中，雌性大鼠从交配前15天至妊娠第7天给予塞普替尼，75mg/kg剂量下（以AUC计，约相当于临床剂量160mg每日2次）可见发情周期数减少，尽管塞普替尼对交配行为或妊娠能力未见明显影响，但75mg/kg剂量组一半雌性大鼠的所有胚胎未能存活，相同剂量水平下，有胚胎存活的雌性大鼠可见着床后丢失增加。一项小型猪3个月一般毒理学试验中，15mg/kg剂量下（以AUC计，约为临床剂量160mg每日2次的0.3倍）可见黄体减少或缺失，≥2mg/kg剂量下（以AUC计，约为临床剂量160mg每日2次的0.07倍）可见黄体囊肿。妊娠大鼠于器官发生期经口给予塞普替尼≥100mg/kg（以AUC计，约为临床剂量160mg每日2次的3.6倍），导致100%的着床后丢失，50mg/kg（以AUC计，约相当于临床剂量160mg每日2次）剂量下，8只雌性动物中有6只可见100%的早期胚胎吸收，其余2只雌性动物可见高水平的早期胚胎吸收，2窝中仅有3只活胎仔，所有活胎仔均可见体重减少和畸形（2只短尾，1只小鼻以及胸颈部局部水肿）。致癌性：塞普替尼尚未进行致癌性试验。其它毒性：一项4周一般毒理学试验中，大鼠在暴露量约≥3倍人体暴露量（临床剂量160mg每日2次）的剂量下可见骨骺增生和牙齿发育不良的迹象。一项13周一般毒理学试验中，小型猪在15mg/kg（以AUC计，约为临床剂量160mg每日2次的0.3倍）高剂量下，可见骺板厚度微小至显著增加的迹象。4周和13周毒理试验中，大鼠在高剂量（以AUC计，约为临床剂量160mg每日2次的1.5倍）下出现咬合不良和牙齿变色，恢复期内未见恢复。
- 【药物过量】尚未确定药物过量的症状。如果怀疑药物过量，应提供全面支持性治疗。
- 【药代动力学】在局部晚期或转移性实体瘤患者服用本品160mg每日2次后，评价了本品的药代动力学。在20mg每日1次至240mg每日2次[推荐最大每日总剂量的0.06至1.5倍]的剂量范围内，本品稳态AUC和Cmax以略高于与剂量成比例的方式升高。服用本品160mg每日2次大约7天后达到稳态，其中位蓄积比为3.4。本品平均稳态Cmax为2,980ng/mL（变异系数CV%=53%），AUC0-24h为51,600ng*h/mL（CV%=58%）。吸收：本品的中位tmax为2小时。健康受试者中本品的平均绝对生物利用度为73%（60%至82%）。食物效应：健康受试者服用高脂餐（大约900卡路里，58克碳水化合物、56克脂肪和43克蛋白质）后，未观察到本品AUC或Cmax存在具有临床意义的差异。分布：本品的表观分布容积（Vss/F）为191L。本品的体外蛋白结合率为96%，且与浓度无关。血液与血浆的浓度比为0.7。消除：患者中本品的表观清除率（CL/F）为6L/h，健康受试者口服本品后，半衰期为32小时。代谢：本品主要通过CYP3A4代谢。健康受试者单次口服放射性标记的本品160mg后，其原型占血浆中放射性药物浓度的86%。排泄：健康受试者单次口服放射标记的本品160mg后，69%的给药剂量在粪便中回收（14%为原型药物），24%在尿液中回收（12%为原型药物）。
- 【贮藏】密封，不超过30℃保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】美国Lilly del Caribe, Inc.
- 【代理商】礼来(上海)管理有限公司
- 【药品上市许可持有人】瑞士Eli Lilly Nederland B.V.
- 【批准文号】国药准字HJ20220077
- 【生产地址】美国12.6 KM 65th Infantry Road, (PR01), Carolina, Puerto Rico (PR) 00985, USA
- 【药品本位码】86978403001552
粤公网安备 44190002000244号