)
- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】瑞普替尼胶囊
- 【商品名/商标】
奥凯乐/AUGTYRO
- 【规格】40mg*120粒
- 【主要成份】本品活性成份为瑞普替尼。辅料：微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠、胶石氧化硅。白色不透明胶囊壳含有明胶和二氧化钛。印字油墨含有虫胶和FD&C蓝色2号铝色淀。
- 【性状】本品为白色不透明胶囊，内容物为白色或类白色粉末，可能含有块状物。胶囊帽上印有蓝色“REP40”字样。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
- 【用法用量】患者选择：采用经验证的检测方法证实存在ROS1基因重排的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者方可使用本品治疗(参见[适应症]和[临床试验])。推荐剂量：本品的推荐剂量为160mg，口服，每日一次，持续14天，然后增加至160mg，口服，每日两次。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性(参见[药代动力学])。给药方法：建议患者每天在大致相同的时间服用本品，与食物同服或不同服。(参见[临床药理])。建议患者整粒吞服本品。吞咽前，请勿掰开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。请勿服用任何破损、破裂或损坏的瑞普替尼胶囊。如果漏服或在服用本品后的任何时间内发生了呕吐，请勿补服药物，并在下一次给药时间按处方服用后续剂量。其余详见纸质说明书。肾功能损害患者：尚未在重度肾功能损害或肾功能衰竭(肌酐清除率＜30mL/min)患者以及正在接受透析的患者中确定本品的推荐剂量(参见[药代动力学])。对于轻度或中度肾功能损害(肌酐清除率30-90mL/min)患者，不建议调整剂量。肝功能损害患者：尚未在中度(总胆红素＞1.5至3倍正常值上限[ULN]伴任何程度的AST)或重度(总胆红素＞3倍ULN伴任何程度的AST)肝功能损害患者中确定本品的推荐剂量(参见[药代动力学])。对于轻度(总胆红素＞1至1.5×ULN或AST＞ULN)肝功能损害患者，不建议调整剂量。
- 【不良反应】在TRIDENT-1研究中接受瑞普替尼Ⅱ期推荐剂量给药的426例患者(前14天接受瑞普替尼160mg每日一次口服给药，然后增加至160mg每日两次口服给药，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性)中评估了瑞普替尼的安全性。其中47.7%的患者暴露时间超过6个月，28.2%的患者暴露时间超过千年或更长时间。最常报告的不良反应(≥20%)为头晕(64.6%)、味觉倒错(568%)、异常感觉(39.2%)、便秘(38%)、共济失调(28.4%)、呼吸困难(27.5%)、认知障碍(24.6%)、疲劳(22.3%)、肌无力(20%)和恶心(20%)。最常报告的严重不良反应(≥2%)为呼吸困难(3.1%)。2.8%的患者因不良反应永久停用本品。表3汇总了TRIDENT-1研究中接受瑞普替尼治疗的成人患者(n=426)报告的不良反应。以下不良反应按系统器官分类和发生率列出。发生率定义为：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1000至＜1/100)、罕见(≥1/10000至＜1/1000)、十分罕见(＜1/10000)或未知(无法根据现有的上市后数据进行估计)。其余详见纸质说明书。
- 【禁忌】已知对本品主要成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。
- 【注意事项】中枢神经系统反应：接受瑞普替尼治疗的患者已报告了各种中枢神经系统(CNS)不良反应，包括头晕、共济失调和认知障碍。建议告知患者和护理人员以上风险，因为它可能会影响驾驶和使用机械的能力。若患者出现CNS不良反应，建议暂不要驾驶或使用机械。若患者出现CNS不良反应，建议暂停给药，然后在不良反应改善后以相同剂量或降低一个剂量水平恢复用药，或根据严重程度永久停用本品(参见[用法用量])。间质性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎：建议患者报告ILD/非感染性肺炎的症状，可能包括呼吸短促、咳嗽、哮鸣、胸痛或胸闷，以及咯血。建议对患者提示ILD/非感染性肺炎新发或恶化的肺部症状进行监测。对疑似ILD/非感染性肺炎的患者应立即暂停瑞普替尼治疗，如果确诊为ILD/非感染性肺炎则永久停用本品(参见[用法用量])。肝毒性：本品可引起肝毒性。建议在接受本品治疗期间应监测肝功能状态，在治疗的第一个月内，每2周进行一次肝功能检查，包括ALT、AST和胆红素，此后每月进行一次，以及在有临床指征时进行。根据肝毒性的严重程度，暂停瑞普替尼治疗，然后在不良反应改善后以相同剂量或降低一个剂量水平恢复用药，或永久停用本品(参见[用法用量])。肌痛伴肌酸磷酸激酶(CPK)升高：本品可引起肌痛，伴或不伴肌酸磷酸激酶(CPK)升高。建议患者报告任何不明原因的肌肉疼痛、触痛或无力。在接受本品治疗期间应监测血清CPK水平，在治疗的第一个月内每2周监测一次CPK水平，以及在患者报告不明原因的肌肉疼痛、触痛或无力时监测CPK水平。出现不良反应时，应根据临床指征开始支持性治疗。根据不良反应严重程度，暂停瑞普替尼治疗，然后在不良反应改善后以相同剂量或降低一个剂量水平恢复用药(参见[用法用量])。高尿酸血症：本品可引起高尿酸血症。建议在开始瑞普替尼治疗前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。出现不良反应时，根据临床指征开始降尿酸药物治疗。根据不良反应严重程度，暂停瑞普替尼治疗，然后在不良反应改善后以相同剂量或降低一个剂量水平恢复用药，或永久停用本品(参见[用法用量])。骨折：本品可引起骨折。如果在瑞普替尼治疗期间患者出现骨折体征或症状(如疼痛、活动度变化、畸形)，应及时进行评估。尚无关于本品对已有骨折愈合和未来骨折风险影响的数据。胚胎-胎儿毒性：基于人类先天性突变导致TRK信号变化的文献报告、动物研究结果，及其作用机制，当给予孕妇瑞普替尼治疗可能会对胎儿造成损害。尚无妊娠女性使用瑞普替尼的可用数据。对妊娠大鼠给予瑞普替尼可导致胎仔畸形，预测的母体的曲线下面积(AUC)约为接受160mg每日两次剂量下人体AUC的2.4倍。建议告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者在使用瑞普替尼治疗期间和末次给药后2个月内采取高效避孕措施。建议女性伴侣有生育能力的男性患者在瑞普替尼治疗期间和末次给药后4个月内使用避孕套。(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
- 【药物相互作用】其他药物对瑞普替尼的影响：强效和中效CYP3A抑制剂：避免与强效或中效CYP3A抑制剂共同给药。瑞普替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合并用药可能会导致瑞普替尼暴露量增加，这可能会增加瑞普替尼不良反应的发生率和严重程度。停用CYP3A抑制剂长达该CYP3A抑制剂的3-5个半衰期后，可开始服用瑞普替尼(参见[临床药理])。P-gp抑制剂：避免与P-gp抑制剂共同给药。瑞普替尼与P-gp抑制剂合并用药可能会导致瑞普替尼暴露量增加，这可能会增加瑞普替尼不良反应的发生率和严重程度(参见[临床药理])。强效和中效CYP3A诱导剂：避免与强效或中效CYP3A诱导剂共同给药。瑞普替尼与强效或由效CYP3A诱导剂合并用药可能会降低瑞普替尼血浆浓度，这可能会降低瑞普替尼的有效性(参见[临床药理])。瑞普替尼对其他药物的影响：特定CYP3A4底物：除非CYP3A底物的处方信息中另有建议，否则应避免与CYP3A底物合并用药，因为极小的浓度变化也可能导致CYP3A底物有效性降低。如果合并用药不可避免，根据获批的产品说明书增加CYP3A4底物剂量。瑞普替尼是一种CYP3A4诱导剂。与瑞普替尼合用会降低CYP3A4底物的浓度(参见[临床药理])，这可能会降低这些底物的有效性。避孕药：瑞普替尼是一种CYP3A4诱导剂，可将孕激素或雌激素暴露量降低到一定程度，从而降低激素避孕药的有效性(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】具有生育能力的女性和男性：妊娠试验：在开始使用本品前检查有生育能力的女性的妊娠状态。避孕：孕妇使用瑞普替尼可影响胚胎-胎儿发育。女性：建议有生育能力的女性在使用瑞普替尼治疗期间和末次给药后至少2个月采取高效避孕措施。如果使用激素类避孕措施，建议有生育能力的女性使用额外的高效非激素方法或屏障避孕法，因为瑞普替尼可能导致激素类避孕药无效(见[药物相互作用]瑞普替尼对其他药物的影响)。男性：建议女性伴侣有生育能力的男性患者在使用本品治疗期间和末次给药后4个月内使用避孕套(参见[药理毒理])。妊娠期妇女：应告知育龄期女性患者在接受本品治疗期间避免妊娠。尚无妊娠女性使用瑞普替尼的可用数据。根据本品动物研究结果及作用机制，孕妇服用本品可能会导致胎儿损害。应告知有生育能力的妇女和孕妇本品对胎儿的潜在风险。哺乳期妇女：尚未在哺乳期妇女中研究瑞普替尼。暂无关于母乳中是否存在本品或其对哺乳期婴儿或乳汁分泌产生影响的数据。由于本品对哺乳期婴儿的潜在不良反应，建议哺乳期妇女在使用本品治疗期间和末次给药后10天内停止母乳喂养。
- 【老年患者用药】在接受瑞普替尼治疗的426例患者中，25%的患者为65岁或以上，6%的患者为75岁或以上。65岁以下患者和65岁或以上患者之间的安全性和有效性未见有临床意义的差异。
- 【儿童用药】尚未确定瑞普替尼在18岁以下ROS1阳性NSCLC儿童患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：瑞普替尼是一种酪氨酸蛋白激酶原癌基因ROS1(ROS1)和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRKs)TRKA、TRKB及TRKC的抑制剂。包含ROS1区域的融合蛋白可通过下游信号通路的过度激活导致细胞的恶性增殖，从而驱动潜在致瘤性。瑞普替尼在多种表达ROS1融合蛋白和ROS1突变体的体外培养细胞系中具有抗肿瘤活性，包括：SDC4-ROS1、SDC4-ROS1G2032R、CD74-ROS1、CD74-ROS1G2032R、CD74-ROS1D2033N及CD74-ROS1L2026M。毒理研究：遗传毒性：瑞普替尼细菌回复突变(Ames)试验结果阴性，人淋巴母细胞样TK6细胞体外试验及大鼠体内骨髓微核试验中可见非整倍体诱导作用机制相关的遗传毒性。生殖毒性：瑞普替尼未开展专门的生育力研究。大鼠和猴长达3个月的一般毒理学试验中，各剂量均未观察到对雄性和雌性生殖器官的影响。以AUC计，最高暴露量约为人160mg每天两次暴露量的3倍。胚胎-胎仔发育研究中，大鼠于妊娠6-17天的器官发生期每天一次经口给予瑞普替尼，≥6mg/kg剂量可引起母体体重增加和皮肤擦伤/溃疡，≥12mg/kg剂量(以体表面积计，约为推荐剂量160mg每天给药两次的0.3倍)可引起胎仔后肢错误扭转畸形和胎仔体重降低。未观察到胚胎致死性。致癌性：瑞普替尼尚未开展致癌性研究。幼龄动物毒性：幼龄大鼠从出生后第12天(大约相当于人类新生儿)开始每天经口给考端普替尼，连续8周，可观察到与成年大鼠类似毒性。在≥1mg/kg(以AUC计约为临床推荐剂量160mg每天两次人暴露量的≥0.04倍)剂量观察到幼龄动物体重增量降低，3mg/kg(以AUC计，约为临床推荐剂量160mg每天两次人暴露量的0.1倍)剂量股骨长度降低。体重增量及股骨长度降低在4周恢复期仍持续存在。
- 【药物过量】瑞普替尼用药过量的经验有限。用药过量的症状尚未确定。如果用药过量，医生应给予常规支持性治疗。
- 【贮藏】密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】加拿大Patheon Inc.
- 【药品上市许可持有人】美国Bristol-Myers Squibb Company
- 【批准文号】国药准字HJ20240018
- 【生产地址】加拿大2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9 CANADA
- 【药品本位码】86979060000650
粤公网安备 44190002000244号