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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】胚胎-胎儿毒性：·如果在妊娠期间使用本品，可能会导致重大出生缺陷（见【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。·开始本品治疗前排除妊娠（见【用法用量】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。·建议在本品治疗开始前、治疗期间以及终止治疗后2周内采取有效的避孕措施（见【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。·如果发现妊娠，应终止使用本品（见【禁忌】、【注意事项】）。
- 【产品名称】盐酸阿曲生坦片
- 【商品名/商标】
诺锐达/VANRAFIA
- 【规格】0.75mg*30片
- 【主要成份】本品活性成份为盐酸阿曲生坦。辅料：交联聚维酮、盐酸半胱氨酸、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素、乳糖、聚乙二醇和二氧化硅。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于降低有疾病快速进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）成人患者的蛋白尿。一般来说，这类患者的尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥1.5g/g。该适应症基于降低蛋白尿的结果获得附条件批准。目前尚未确定本品是否能减缓IgA肾病患者肾功能的下降速度。对该适应症的后续批准可能取决于在确证性临床试验中对临床获益的描述和确认。
- 【用法用量】妊娠试验：开始本品治疗前，应排除妊娠（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。推荐剂量：本品的推荐剂量为0.75mg每日一次，口服给药。整片吞服。请勿切割、压碎或咀嚼。本品可随食物或不随食物同服。如果漏服一剂或多剂药物，应在下一个计划时间服用处方剂量。不得为了弥补漏服剂量而服用加倍剂量。特殊人群：肝功能不全：轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未确立本品在重度肝功能损害患者中的安全性和疗效。
- 【不良反应】以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方描述：·胚胎-胎儿毒性（见【注意事项】）·肝脏毒性（见【注意事项】）·液体潴留（见【注意事项】）·精子计数降低（见【注意事项】）。临床试验经验：由于开展临床试验的条件存在很大差异，因此在不同的药物临床试验中观察到的不良反应发生率之间不具有直接可比性，并且可能不能反映实践中观察到的发生率。免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）：在ALIGN研究中评价了本品的安全性，ALIGN是一项在403名IgA肾病成人患者中开展的随机、双盲III期研究（见【临床试验】）。中位治疗持续时间为47周（范围：0-128周）。本品最常见的不良反应（≥5%）为外周水肿和贫血。表1描述了ALIGN研究中本品治疗组中≥2%患者发生且发生率高于安慰剂组的不良反应（详见纸质说明书）。所有这些不良反应的严重程度均为轻度或中度。实验室检查和生命体征：血红蛋白降低：ALIGN研究中接受本品治疗的患者第36周时血红蛋白较基线的平均变化为-0.7g/dL，而接受安慰剂的患者中为-0.2g/dL。在ALIGN研究中，盐酸阿曲生坦组血红蛋白较基线降低＞2g/dL且低于正常值下限的发生率（12%）高于安慰剂组（4%）。认为这些降低的部分原因是血液稀释。ALIGN研究中没有患者因贫血或血红蛋白降低而终止治疗。血压降低：ALIGN研究中接受本品治疗的患者第36周时的收缩压和舒张压较基线的平均变化分别为-3.5mmHg和-4.1mmHg，而安慰剂组患者分别为+2.7mmHg和+2.4mmHg。本品治疗组患者中观察到的低血压严重程度为轻度或中度，很少有症状，且无需终止治疗。肝转氨酶升高：在ALIGN研究中，发现盐酸阿曲生坦组和安慰剂组分别有4名（2%）和2名（1%）患者的AST/ALT升高至＞3倍ULN（根据临床实验室评价）。安慰剂组的这些肝功能检查升高未报告为不良事件。盐酸阿曲生坦组4名患者中有2名中断给药，然后在AST/ALT恢复正常情况下继续治疗。
- 【禁忌】妊娠患者禁用本品（见【用法用量】、【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。禁用于对阿曲生坦或本品任何成分有超敏反应史的患者。
- 【注意事项】胚胎-胎儿毒性：根据动物生殖研究的数据，妊娠患者使用本品可能对胎儿造成伤害，在妊娠期间禁用本品。应告知育龄期女性患者本品对胎儿的潜在风险。开始本品治疗前排除妊娠。建议育龄期女性患者在本品治疗开始前、治疗期间和终止治疗后2周内应采取有效的避孕措施（使妊娠率＜1%的方法）（见【用法用量】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。发现妊娠时，尽快终止本品（见【禁忌】）。肝脏毒性：一些内皮素受体拮抗剂（ERA）可引起转氨酶升高、肝脏毒性和肝衰竭。在使用本品时观察到无症状和一过性转氨酶升高（见【不良反应】）。开始本品治疗前进行肝酶检查，并在治疗期间根据临床指征重复检查。对于基线时转氨酶升高（＞3×正常值上限[ULN]）的患者，考虑定期监测肝功能。重度肝功能损害患者不得开始本品治疗。建议患者报告提示肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹痛、疲劳、厌食、黄疸、小便黄赤、发热或发痒的）。如果发生持续的、无法解释的、临床相关转氨酶升高，或转氨酶升高伴随胆红素升高＞2×ULN，或出现肝脏毒性临床症状，则停用本品。对于未出现肝脏毒性或黄疸临床症状的患者，当肝酶水平恢复正常时，考虑重新开始本品治疗。液体潴留：使用内皮素受体拮抗剂（ERA）可能会发生液体潴留，在盐酸阿曲生坦的临床研究中也观察到这一现象（见【不良反应】）。尚未在伴有心力衰竭的IgA肾病患者中评估本品。如果发生具有临床意义的液体潴留，应对患者进行评估，以确定原因，应考虑开始利尿剂治疗或增加利尿剂剂量，并中断本品治疗。精子计数降低：与其他ERA相似，本品可能会对精子发生有不良效应。应告知男性患者本品对生育力的潜在影响（见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。
- 【药物相互作用】阿曲生坦对其他药物的影响：与阿曲生坦合用时，咪达唑仑（CYP3A4底物）或氯沙坦（CYP2C9和CYP3A4底物）的药代动力学未出现有临床意义的变化。与10mg阿曲生坦合用后，非索非那定AUC0-∞和Cmax分别为单独用药时的1.5倍和2.25倍。其他药物对阿曲生坦的影响：CYP3A抑制剂：10mg阿曲生坦与酮康唑（强效CYP3A抑制剂）合用后，阿曲生坦的AUC增加90%。CYP3A诱导剂：10mg阿曲生坦与利福平（强效CYP3A诱导剂）合用后，阿曲生坦的Ctrough降低90%。OATP1B1/1B3抑制剂：0.75mg阿曲生坦片与环孢素（OATP1B1/1B3抑制剂）合用时，Cmax和AUC分别为阿曲生坦单独用药时的4.3倍和3.8倍。
- 【儿童用药】尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效。
- 【药理毒理】药理作用：阿曲生坦是一种内皮素A（ETA）受体拮抗剂，对ETA受体的选择性（Ki=0.034nM）是内皮素B受体（Ki=63.3nM）的1800倍以上。内皮素（ET）-1被认为通过ETA受体参与了IgA肾病的发病机制。毒理研究：遗传毒性：阿曲生坦Ames试验、染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口给予阿曲生坦5、20和60mg/kg/天（以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的53、422、1461倍），并与未给药雌性大鼠交配，当剂量≥20mg/kg/天时，可见着床和活胎数量减少、着床前丢失增加、睾丸生殖细胞耗竭。雌性大鼠与未给药雄性大鼠交配之前连续2周经口给予阿曲生坦5、20和100mg/kg/天（以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的46、438、3982倍），未见对生育力和胚胎发育的影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿曲生坦0.1、0.3、1.0、3.0、10、30、100mg/kg/天（除0.1mg/kg/天组无法计算外，其余剂量以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的2、10、40、171、662、6256倍），当剂量≥0.3mg/kg/天时，可见胎仔发育畸形，主要累及耳、下颌或颅骨，当剂量≥30mg/kg/天时，可见胎仔心血管缺陷。妊娠兔于器官发生期经口给予阿曲生坦0.1、0.3、1.0、3.0、30、75、150mg/kg/天（除0.1mg/kg/天组无法计算外，其余剂量以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的0.2、0.9、5、116、628、3475倍），当剂量≥0.1mg/kg/天时可见发育畸形，当剂量≥30mg/kg/天时，可见发育变异和/或骨化延迟。在大鼠围产期发育试验中，于妊娠第15天至哺乳第20天经口给予阿曲生坦1、10和100mg/kg/天（以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的7、55、820倍），当剂量为100mg/kg/天时，可见死产数量增加，幼仔断乳前死亡率增加，活力下降，心脏绝对重量增加（与心肌肥大相关），以及生精小管萎缩。致癌性：大鼠2年致癌性试验中，经口给予阿曲生坦1.5、5、10mg/kg/天（雄性，以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的12、60、100倍）或0.8、2、5mg/kg/天（雌性，以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的12、24、56倍），剂量≥5mg/kg/天时，雄性动物小肠腺癌（空肠和回肠）发生率增加，剂量≥2mg/kg/天时雌性动物可见子宫内膜息肉（间质细胞）发生率增加，剂量为10mg/kg/天时，雄性动物可见皮肤鳞状细胞乳头状瘤和/或鳞状细胞癌、前列腺腺癌和腺瘤发生率增加。rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中，经口给予阿曲生坦0.6、6、60mg/kg/天（以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/天的9、128、1635倍），未见致癌性。
- 【药代动力学】吸收：阿曲生坦可口服生物利用，吸收迅速，在0.35-30mg剂量范围内，AUC与剂量成线性比例关系。阿曲生坦0.75mg单次口服给药后，血浆浓度达峰时间约为0.5小时。每日一次给药后，7天内血浆水平达到稳态，可导致2-3倍蓄积。食物影响：阿曲生坦可随食物或不随食物同服。尽管与空腹状态相比，随高脂餐接受2mg单次给药时Cmax降低约67%，但AUC和Ctrough不受影响。分布：阿曲生坦与人血浆蛋白广泛结合（＞99%），且分布广泛，稳态表观分布容积为1180L。消除：阿曲生坦的表观口服清除率（CL/F）为19L/h，阿曲生坦的有效半衰期约为24-41小时。代谢：阿曲生坦被CYP3A和多种尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）广泛代谢，其中约一半通过CYP3A代谢，另一半通过多种UGT的葡萄糖醛酸化代谢。排泄：健康受试者单次口服10mg放射性标记的阿曲生坦后，约86%的剂量在粪便中回收（5.5%为阿曲生坦原形药物）。肾脏排泄极少，尿液中的回收率＜4%（阿曲生坦原形药物的量可忽略不计）。特殊人群：根据年龄（19-77岁）、性别、人种、轻度至重度肾功能损害（估计肾小球滤过率（eGFR）：15-90mL/min/1.73m2）或轻度至中度肝功能损害（Child-PughA级或B级），未观察到具有临床意义的阿曲生坦药代动力学差异。尚未对重度肝功能损害（Child-PughC级）或eGFR＜15mL/min/1.73m2（终末期肾病）的患者进行研究。
- 【生产厂家】爱尔兰AbbVie Ireland NL B.V.
- 【代理商】北京诺华制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】瑞士Novartis Pharma Schweiz AG
- 【批准文号】国药准字HJ20250099
- 【生产地址】爱尔兰Manorhamilton Road, Sligo, Ireland
- 【药品本位码】86978679002819
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