胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则

若计划采用未经验证的症状评估工具，则应在试验药物的研发过程中进行验证。在验证症状评估工具的早期临床试验中，关注研究人群对目标人群的代表性，例如拟在难治性患者临床试验中采用的症状评估工具是否在难治性患者中进行过验证。

GERD 的典型症状烧心和反流应包含在症状评估工具中。为保证受试者在使用工具时能够准确理解，烧心和反流的定义应在方案中有详细描述。疗效的分析应建立在对烧心和反流两个典型症状评价的基础上，并基于对症状严重程度和频率的评价，包括症状完全缓解或症状改善。应事先对总体症状评分有临床意义的最小改善（及其定义）进行验证，并在确证性临床试验中预先定义有临床意义的最小改善。

6.生活质量

反流性疾病患者的生活质量会明显降低，应在次要终点中评估健康相关生活质量改善情况，应采用适合疾病的生活质量评估工具。

三、临床药理学研究

临床药理学研究是创新药临床研发的组成部分，建议早期制定创新药临床药理学研究的整体计划，制定研究计划时需进行系统考虑。

在药物的早期研发阶段，通常开展人体耐受性试验、PK和 PK/PD 试验等。根据药物特点进行食管 pH 监测、阻抗监测、压力监测等考察药效学。并进行充分的剂量-暴露-效应关系研究，为后期给药方案的制定提供重要支持性依据。可采用模型引导的药物研发策略。

早期研发阶段应针对药物体内处置过程关键环节，如关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，参考相关指导原则开展药物相互作用研究。根据药物的代谢特点，关注CYP450 代谢酶基因多态性等遗传药理学特点对 PK、PD 的影响，结合暴露效应关系评估是否需要进行剂量调整，以进一步支持后续临床试验中剂量选择的合理性。

四、探索性临床试验

探索性临床试验一般采用随机、双盲、对照设计。

建议基于前期 PK/PD 评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。对于RE，基线不同洛杉矶分级患者的黏膜愈合率和复发风险不同，在分析量效关系时应充分考虑这些因素的影响。

研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用，可参考“五、确证性临床试验”的初始治疗周期。根据治疗定位，可能需要对不同的治疗持续时间进行探索，以支持确证性试验治疗周期。

疗效指标可参考确证性临床试验部分。

对于 NERD 治疗药物，建议在探索阶段考查是否会有相当数量的患者接受试验药物治疗时仍会发展成 RE，并根据情况设置必要的补救治疗措施和/或退出机制。

探索阶段的重要内容必要时应包括症状评估工具的开发和验证。

五、确证性临床试验

（一）RE 治疗

1.初始治疗

随机、双盲、对照设计。目前 PPI 或 P-CAB 治疗 RE 的黏膜愈合率较高，因此 RE 临床试验中不建议进行安慰剂对照，可选用适当的 PPI 或 P-CAB 作为阳性对照药进行非劣效设计，非劣效界值同时考虑阳性对照药优于安慰剂和优于 H2受体拮抗剂的程度。

入选受试者应有内镜下食管黏膜破损的证据，建议基于内镜诊断入选洛杉矶分级 B~D 级的受试者。若拟同时纳入洛杉矶分级 A 级的受试者，入选时除内镜检查外，还需进行食管反流监测以明确诊断。建议获得试验开始前 14 天内的内镜结果。根据临床流行病学情况及前期探索性研究结果等合理确定各个洛杉矶分级受试者比例，一般要求重度 RE（洛杉矶分级 C 级和 D 级）受试者不低于总样本量的 20%，入组时建议根据洛杉矶分级进行分层随机以确保组间均衡。如有前期药效学证据支持，可仅入选严重程度较高的患者，但不建议仅入选轻度患者。

排除上消化道恶性肿瘤、嗜酸细胞性食管炎、上消化道畸形、食管裂孔疝或其他上消化道器质性疾病的患者。若入选接受过抑酸剂治疗的受试者，通常需根据抑酸剂体内药代、药效特点等设置适当的洗脱期，如H2受体拮抗剂1周，PPI 类药物至少2周。

主要疗效终点建议为内镜下所有黏膜破损完全愈合，次要疗效终点包括典型反流症状（烧心和反流）的缓解。也可采用黏膜愈合和症状缓解（基于经验证的症状评估工具）组成的共同主要终点。其他次要终点包括所有反流相关症状缓解、以及生活质量评估等。

RE 黏膜愈合的评价时间一般为 4~8 周。建议在探索性试验中探索不同的治疗时间，根据药效学特点和探索性试验结果选择确证性试验的治疗周期。

2.维持治疗

一般在确认初始治疗疗效后，再开展维持治疗研究。

随机、双盲、对照设计。可采用安慰剂或阳性对照。主要疗效终点建议为在整个研究期间维持食管黏膜完全愈合。试验周期至少 6 个月以充分证明长期有效性。并应考察长期用药后是否可能出现停药后复发。

（二）GERD 对症治疗

1.初始治疗

建议进行随机、双盲、安慰剂对照、优效性设计。

根据目标适应症选择纳入的受试者人群。对于 NERD 治疗，主要根据存在典型症状且内镜检查未见食管黏膜破损入选受试者。对于 GERD 对症治疗，可入选 NERD 患者和洛杉矶分级 A 级的 RE，在此情况下，若在获得内镜结果至入组期间接受了治疗，则应在入选时重新检查之前诊断的 RE 是否已治愈。

受试者筛选前具有烧心和反流 2 个典型症状至少 3 个月，且在导入期内烧心和反流症状发作具有一定的严重程度和频率，具体规定的严重程度和频率应有合理依据，这可能取决于选用的症状评估工具。

排除人群同“五、（一）RE 治疗”。但应关注到，仅通过典型症状和内镜下未见食管粘膜破损进行筛选，可能会同时纳入功能性烧心、反流高敏感等功能性食管疾病的患者。如果需要排除功能性食管疾病，可采用适当方法如食管阻抗pH 监测等。

结合纳入的受试者和症状评估工具，可考虑在入组时根据症状严重程度等进行分层随机。

主要疗效终点可以是受试者症状应答比例，应答的定义应包括 2 部分：症状改善程度和疗效时程，例如在 4 周治疗期中有 3 周达到症状完全缓解，疗效时程应基于定期症状评估，如每周或最后一周。主要疗效终点也可以考虑无症状/症状改善时间（天数）的比例。次要疗效终点包括症状严重程度、生活质量评估等。如有洛杉矶分级 A 级的 RE 患者入选，在该亚组证明黏膜愈合应作为次要终点。

若仅评价初始治疗，主要疗效评价时间一般至少 8 周。

在同时评价初始治疗和维持治疗时，结合前期探索研究结果，可以接受初始治疗阶段采用 4 周的主要疗效评价时间。

2.维持治疗

一般在确认初始治疗疗效后，再开展维持治疗研究。初始治疗研究和维持治疗研究可在一个试验中开展，也可以分别开展。

随机、双盲、对照设计。推荐安慰剂作为对照，也可另外加入一种阳性对照。试验周期至少 6 个月以便充分证明长期有效性。并应考察长期用药后是否可能出现停药后复发。

（1）长期持续治疗

对于 NERD 的维持治疗，主要终点建议为，在整个研究期间的维持应答率（根据初始治疗研究中采用的定义）。相应的至复发/失败的时间可作为关键次要终点。

（2）按需治疗

按需治疗是指出现症状时用药，缓解后停药，是临床常见的处理慢性疾病症状波动的方式。临床一般见于 NERD 和轻度食管炎患者采用按需治疗。此类临床试验应保证基线疾病症状发作情况（严重程度、频率）组间均衡，在严格调整生活方式的基础上开展。需事先明确按需给药方案（每次发作后何时给药、给药剂量和次数、何时停止给药等）以及受试者日记的记录要求。按需治疗疗效评估建议反映每次发作按需给药后症状负担的缓解、缓解的时间，疗效观察时间内症状发作次数，并关注无症状发作时间、疾病进展（如进展为食管炎）、生活质量、治疗满意度等。申办方可在制定按需治疗临床试验方案时就试验终点等关键要素与监管机构进行沟通。

（三）难治性患者的治疗