胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则

国家药监局药审中心关于发布《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2024年第37号）

为规范和指导胃食管反流病治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

特此通告。

附件：胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则

国家药监局药审中心 2024年7月16日

胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则

一、概述

（一）疾病特点

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是临床常见的消化系统疾病。临床表现多样，烧心和反流是典型症状，也有部分患者仅表现为非典型症状或食管外症状，如胸痛、上腹痛、上腹胀、嗳气、咽喉不适、咳嗽、哮喘等，严重影响患者的生活质量。

GERD 的治疗目标是促进黏膜愈合、控制症状、预防复发和并发症。调整生活方式是基础治疗手段，药物治疗包括初始治疗和维持治疗。维持治疗可有长期维持治疗和按需治疗两种方式，临床根据患者疾病严重程度、初始治疗疗效等进行选择。质子泵抑制剂（PPI）或钾离子竞争性酸阻滞剂（PCAB）是目前 GERD 初始和维持治疗的首选药物，对于缓解症状还可能用到抗酸剂、胃肠促动力药等，特定情况下可进行内镜下治疗和外科手术治疗。国内已有多个 PPI 和 P-CAB批准用于 GERD，普遍耐受良好且对大多数患者有效，但仍有难治性 GERD 患者经充分抑酸（足够的剂量和疗程）治疗部分或完全无效。此外，儿童 GERD 治疗选择非常有限。

（二）目的和适用范围

本指导原则旨在为 GERD 治疗药物的研发提供技术指导。

本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

本指导原则主要讨论 GERD 治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。

二、总体考虑

（一）适应症定位

根据内镜下有无食管黏膜破损，试验药物可定位于反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）或非糜烂性反流病（nonerosive reflux disease，NERD）。RE 患者存在内镜下食管黏膜破损，因此以黏膜愈合为主要治疗目标。NERD 患者具有显著的临床症状负担，对生活质量产生显著影响，因此以症状缓解为主要治疗目标。洛杉矶分级 A 级的 RE 黏膜损伤较轻，也可同时入选洛杉矶分级 A 级的 RE 和 NERD 患者，以症状缓解为主要治疗目标。

研究药物还可定位用于抑酸剂治疗疗效不佳的难治性人群，通常以缓解难治性患者的症状为主要治疗目标，同时关注黏膜愈合。

（二）疗效指标

1.食管 pH 监测

通常进行 24 或 48 小时的 pH 值记录。常用的药效学指标有：pH≥4 的时间百分比、pH 平均值和中位数等。对于抑酸剂或可影响食管下括约肌（LES）/食管压力的药物，建议在早期临床研发中采用该监测方法，以充分表征药效学和量效关系。

2. 食管阻抗监测

单纯 pH 监测只能检测是否有酸反流，阻抗-pH 监测可同时检测酸反流和非酸反流，可用于检测抑酸治疗无效或仅部分有效的患者。

对于影响食管/食管括约肌动力和/或压力的药物，建议在早期临床研发中采用该监测方法，以充分表征食管压力变化以及试验药物的药效学和量效关系。

3.食管压力监测

食管测压可反映食管的动力状态，在早期临床试验中视具体情况采用该方法。对于旨在改善食管动力的药物，食管测压尤其有用和必要。其他机制的药物也可能影响测压结果，如酸抑制会影响黏膜灵敏度，因此测压也有助于充分表征这些药物的药效学特性。

4.内镜检查

在 RE 临床试验中，推荐使用洛杉矶分级入选或排除受试者，并用于评价疗效。

为减少偏倚，应采取必要的标准化措施保证内镜检查的质量，减少临床试验中心内部和各中心间洛杉矶分级结果的变异性，包括：要求研究人员具备相关经验、对内镜操作和洛杉矶分级制定标准操作规程并进行统一培训等。图像存储备查。

5.症状的量化

在以症状评估作为主要或关键次要疗效指标的临床试验中，受试者入选和疗效评价时均应采用经过充分验证的症状评估工具，建议采用 GERD 特定的且仅评估症状的工具，症状应与生活质量分开评估。通常采用患者报告结局（patient- reported outcome, PRO），由患者自己评估症状。对于不能提供可靠自我报告的年龄较小的儿童需要采用观察者报告结局（observer-reported outcome, ObsRO），详见“七、儿童胃食管反流病临床试验”。