胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则

对于难治性患者，应对疗效不佳的具体判断标准进行明确，并有相应依据。导致难治性 GERD 的原因很多，可以根据试验药物的作用特点，考虑在筛选时增加食管反流监测等适当的检查。

需要在治疗前设置一个导入期，NERD 受试者导入期至少 4 周，RE 受试者导入期至少 8 周，记录导入期内疗效不佳的情况。由于依从性不佳是抑酸剂治疗失败的重要原因之一，因此导入期间应关注并仔细记录抑酸剂治疗的依从性。鉴于患者在导入期已接受过抑酸剂治疗，因此应在入选时重新检查之前诊断的 RE 是否已治愈。

可在抑酸剂治疗的基础上进行加载、安慰剂对照、优效设计，抑酸剂治疗剂量应在研究中预先明确。

主要疗效终点通常基于症状缓解进行评价，疗效终点和试验周期可参考“五（二）GERD 对症治疗”。对于基线时还存在食管炎的难治性患者，黏膜愈合应作为疗效评价的重要方面。

六、安全性评价

原则上遵循安全性评价的共性标准。

目前 GERD 已上市药物普遍耐受良好，因此，对于试验药物安全性特征的可接受性相比之下要求较高。
GERD 为非危及生命的常见病，应遵循 ICH E1 对药物暴露量和暴露时间的要求，除非试验药物仅开发 RE 初始治疗适应症。

七、儿童胃食管反流病临床试验

（一）儿童疾病特点

对于儿童，需要区分胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）与 GERD。GER 是一种正常生理现象，一般不需要治疗，而 GERD 是胃内容物反流至食管引起不适的症状或并发症，进而影响生活质量。超过 2/3 的健康新生儿和婴儿有生理性 GER，95％的病例到 12~14 月龄时无需干预可自愈，出生 1 年后发病率下降直至 12 岁，青春期时发病率再次增加。婴儿期和幼儿期食管炎的患病率很低，仅在青春期增加到成人的水平。

GERD 的临床表现随年龄而异，包括反流、呕吐、拒食、生长影响，在能够主诉的患者中，还包括上腹部不适、烧心、和腹痛等。对于年龄较小的患者，根据体征和症状进行诊断更为困难，而对于青少年，仅通过症状可能足以初步诊断GERD。为了确认是否存在食管黏膜破损，各年龄段均需要内镜检查来诊断 RE。

（二）总体考虑

当有足够的数据支持试验药物对儿童患者的安全性和预期获益后，建议尽早开展儿童研究。需要考虑非临床研究数据对于儿童临床试验拟入选的最小年龄、最大剂量和治疗持续时间的支持。

婴幼儿、较大的儿童和青少年患者间存在较大差别，应分别在不同年龄组中进行研发，具体年龄段分组应基于疾病和药物特点，例如，为开发用于 RE 的 PPI 类药物，一般将患者分为 1~11 月龄、1~5 岁、6~11 岁和 12~17 岁年龄组。建议采用由大到小、逐步递进的方式对年龄范围内的儿童患者开展研究。由于难以在新生儿中建立诊断，通常应将新生儿（出生到 1 月龄）从临床试验中排除。

儿童研究过程中涉及到使用适合疾病和年龄特点的PRO 和 ObsRO 工具。

如果证实疾病和药物作用相似，则可考虑采用成人疗效数据外推至儿童人群和/或大龄儿童人群的疗效数据外推至低龄儿童人群的研发策略。1 月龄至 17 岁儿童 RE 的初始治疗一般可接受外推，同时需要结合试验药物的作用机制是否支持目标儿童与成人/大龄儿童患者的治疗反应相同。在 RE维持治疗、GERD 对症治疗方面缺乏外推经验，还需具体结合各年龄段疾病特点、药物机制、症状评估工具等评估外推
的适当性。建议评估试验药物在目标儿童人群中适用的外推程度，参考相关指导原则，采集支持剂量选择和疗效安全性评价所需要的 PK、PD、有效性、安全性数据。如果考虑采用外推策略，建议与监管机构沟通。

（三）临床药理学和剂量探索研究

儿童人群的临床药理学研究通常需收集不同年龄段的PK、PD 及其影响因素数据，支持最优剂量方案的探索与确定，以及安全性、有效性评估。抑酸剂的 PD 研究需要包括pH 监测，另外在婴幼儿中加用阻抗监测以提高鉴别反流相关症状的准确性。对于促动力药等调节胃食管反流频率的药物，建议进行食管阻抗监测，必要时进行食管压力监测。

在剂量选择和外推时，应考虑成人和儿童中所有 PK、PD 或其他可用的数据。可使用建模与模拟的方法来预测儿童人群的药物暴露量，以支持儿童临床试验设计和剂量选择。目前常用的模拟暴露量的方法包括考虑异速生长法或生长发育影响因素的群体药代动力学模型和生理药代动力学模型等。结合中国儿童实测数据、经过验证的不同年龄段儿童的模型可以更好地预测中国儿童暴露水平。也可以使用适应性研究设计进行剂量选择。

（四）有效性研究

1.RE 治疗

通过内镜下存在食管黏膜破损入选受试者，并对严重程度进行分级。除成人试验提及需排除的人群，在重度神经发育迟缓的儿童中，可能存在其他与 GERD 症状体征有关的病因。主要终点应为内镜下愈合，治疗 8~12 周进行评估。症状改善可作为次要终点，也可以与内镜下愈合组成共同主要终点。

2.GERD 对症治疗

一般建议入选有症状且内镜下未见食管黏膜破损的患者。部分患儿单独通过生活方式调整可有效缓解症状，而无需药物治疗，特别是较小年龄儿童，在入选受试者时需要关注。除成人试验提及需排除的人群外，还应排除存在幽门螺杆菌感染的儿童。主要终点基于症状评估，在能够可靠自我报告症状的年龄较大儿童中使用 PRO，在婴儿和无法自我报告的年龄较小儿童中使用 ObsRO，治疗 8~12 周进行评估。
12 岁至 17 岁青少年的主要终点应基于 PRO 工具评估症状。6 岁至 11 岁儿童可能能够可靠地报告症状，但是报告的程度在这个年龄范围内可能不同，因此应评价能可靠自行报告的最小年龄，并与监管机构讨论，该年龄段儿童的临床表现也可能与年龄较大的儿童不同，首选的主要终点是基于PRO 工具评估症状，或使用 ObsRO 评估可观察到的体征和行为指标。1 岁至 5 岁儿童应使用 ObsRO 工具评估主要终
点。1 个月至 1 岁的婴儿 GERD 的自然史尚不完全清楚，疾病表现缺乏特异性，开展临床试验存在挑战，如计划开展该部分儿童临床试验，应就入排标准、评价指标等与监管机构沟通。

（五）安全性研究

所有年龄段的患者均应有足够的安全性数据。在适用有效性外推的情况下，参照人群（成人或其他儿童人群）的安全性数据可以作为儿童人群的参考，但通常还需要收集额外的儿童安全性信息。

需要特别关注只在儿童发生、影响生长发育的安全性问题。若在婴儿患者使用新型抑酸剂，需要特别关注进行深度抑酸后胃肠道感染等风险。

八、参考文献

[1] 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，胃肠功能性疾病协作组，食管疾病协作组. 中国胃食管反流病诊疗规范 . 中 华 消 化 杂 志 ， 2023 ， 43(09):588-598. DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20230626-00289

[2]中华医学会消化病学分会. 2020 年中国胃食管反流病专家共识[J]. 中华消化杂志.2020,40（10）:649-663.

[3]EMA. Guideline on the evaluation of drugs for the treatment of Gastro-oesophageal reflux disease. 17 March 2011.

[4]FDA. Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry（DRAFT GUIDANCE）. October 2017