- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】细胞因子释放综合征（CRS）：接受格菲妥单抗治疗的患者可能会发生细胞因子释放综合征（CRS），包括严重或致死性反应。应在每次给药前使用前驱用药，并采用阶梯剂量递增方案开始格菲妥单抗治疗，以降低CRS的风险。根据严重程度，暂停（直至CRS消退）或永久终止格菲妥单抗治疗（参见【用法用量】、【不良反应】以及【注意事项】）。
- 【产品名称】格菲妥单抗注射液
- 【商品名/商标】
高罗华/Columvi
- 【规格】2.5mg(2.5ml)
- 【主要成份】活性成份：格菲妥单抗。格菲妥单抗是一种在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）悬浮培养物中表达的重组人源化双特异性（CD20/CD3）抗体。辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-甲硫氨酸、D-蔗糖、聚山梨酯20。
- 【性状】格菲妥单抗注射液(高罗华/Columvi)为不含防腐剂、无色、澄清溶液。
- 【功能主治/适应症】
单药适用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。本品联合吉西他滨与奥沙利铂适用于治疗不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL NOS）成人患者。
- 【用法用量】一般注意事项：如需使用任何其他生物制品替代本品，需征得处方医生的同意。格菲妥单抗仅应在具有癌症患者治疗经验且可提供适当医疗支持措施以管理细胞因子释放综合征（CRS）相关重度反应的医务人员的指导和监督下使用。在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有1剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后8小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备CRS治疗需要（参见【注意事项】）。奥妥珠单抗预处理：所有患者必须在第1周期第1天（格菲妥单抗治疗开始之前7天）接受1000mg奥妥珠单抗单剂给药（参见表2、表3和“延迟或遗漏给药”）。这是为了消耗外周血和淋巴组织中的B细胞，以降低CRS的风险。奥妥珠单抗应以50mg/h的速率静脉输注给药。输注速率可每30分钟增加50mg/h，直至达到最高速率400mg/h。有关奥妥珠单抗的制备、给药（包括输注前前驱用药）和不良反应管理的完整信息，参见奥妥珠单抗说明书信息。预防性用药和前驱用药（详见纸质说明书）。感染预防：建议通过预防治疗降低感染风险（参见【注意事项】）。对于巨细胞病毒（CMV）、疱疹、耶氏肺孢子虫肺炎和其他机会性感染风险增加的患者，考虑进行预防治疗（参见【不良反应】）。推荐剂量：格菲妥单抗给药为第1周期阶梯剂量递增给药方案（旨在降低CRS风险），直到推荐剂量30mg。每个周期为21天，至多给药12个周期。格菲妥单抗单药治疗给药方案：第1周期：在第1周期第1天完成奥妥珠单抗预处理后，必须按照阶梯剂量递增给药方案静脉输注格菲妥单抗，第8天给予格菲妥单抗2.5mg，第15天给予格菲妥单抗10mg。第2~12周期：每个周期第1天给予格菲妥单抗30mg。具体阶梯剂量递增给药方案（包括给药剂量和输注持续时间）参见表2。格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗给药方案：第1~8周期：在第1周期第1天完成奥妥珠单抗预处理后，必须按照阶梯剂量递增给药方案静脉输注格菲妥单抗，第1周期第8天给予格菲妥单抗2.5mg，第1周期第15天给予格菲妥单抗10mg。第2~8周期，每个周期第1天给予格菲妥单抗30mg。吉西他滨剂量为1000mg/m2，在第1周期第2天和第2~8周期的第1或2天进行给药；奥沙利铂剂量为100mg/m2，在第1周期第2天和第2~8周期的第1或2天进行给药。第9~12周期：格菲妥单抗单药治疗，每个周期第1天给予格菲妥单抗30mg。具体格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗给药方案参见表3。输注后监测：格菲妥单抗单药治疗时，必须监测患者在输注期间和完成首剂格菲妥单抗（第1周期第8天2.5mg）输注后至少10小时内的潜在CRS体征和症状。格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗时，必须监测患者在输注期间和完成首剂格菲妥单抗（第1周期第8天2.5mg）输注后4小时内的潜在CRS体征和症状。应对既往给药后发生≥2级CRS的患者在输注完成后进行监测（参见表5）。格菲妥单抗给药后，应监测所有患者的CRS和/或包括免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）在内的神经毒性的体征和症状。必须告知所有患者关于CRS和/或包括ICANS在内的神经毒性的风险、体征和症状，并建议在发生CRS和/或包括ICANS在内的神经毒性体征和症状时立即联系医务人员。治疗持续时间：单药治疗时，患者接受格菲妥单抗至多12个周期治疗，除非疾病进展或出现不可管理的毒性，以先发生者为准。联合治疗时，患者接受格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂8个周期治疗，然后再接受格菲妥单抗4个周期单药治疗，即格菲妥单抗至多12个周期治疗，除非疾病进展或出现不可管理的毒性，以先发生者为准。延迟或遗漏给药：如果延迟格菲妥单抗给药，应根据表4中的建议重新开始治疗，然后相应地恢复治疗时间表。格菲妥单抗单药治疗时，对于接受2.5mg剂量重复给药的患者应在格菲妥单抗输注期间和输注完成后进行至少10小时的潜在CRS体征和症状监测。对于10mg剂量重复给药的患者，如果在最近一次2.5mg剂量给药期间发生2级或以上级别的CRS，患者应在格菲妥单抗输注期间和输注完成后进行监测。格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗时，对于接受2.5mg剂量重复给药的患者应在格菲妥单抗输注期间和输注完成后进行4小时的潜在CRS体征和症状监测。对于10mg剂量重复给药的患者，如果在最近一次2.5mg剂量给药期间发生2级或以上级别的CRS，患者应在格菲妥单抗输注期间和输注完成后进行监测。格菲妥单抗的制备和给药：制备：格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。详见“使用、处理和处置的特别说明”。给药：格菲妥单抗仅可采用静脉输注给药。必须采用注射器或输液袋，通过专用输液管静脉输注格菲妥单抗。格菲妥单抗不得以静脉推注方式给药。格菲妥单抗不得与其他药物混合。剂量调整：不建议降低格菲妥单抗的剂量。细胞因子释放综合征的管理：应根据临床表现来识别细胞因子释放综合征（参见【注意事项】）。应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。如果怀疑发生CRS，应根据表5中基于美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级的CRS管理建议进行管理。包括ICANS在内的神经毒性管理：应根据临床表现来识别包括ICANS在内的神经毒性（参见【注意事项】）。在首次出现包括ICANS在内的神经毒性体征时，应根据表6，按神经毒性的类型和严重程度，考虑提供支持性治疗、进行神经病学评估和暂停格菲妥单抗给药。排除神经系统症状的其他原因。如果怀疑发生ICANS，应根据表6中的建议进行管理。特殊人群剂量说明：肝功能不全：对于轻度肝功能不全（总胆红素＞正常值上限[ULN]且≤1.5倍ULN，或天门冬氨酸氨基转移酶[AST]＞ULN）患者无需调整剂量。尚未在中度或重度肝功能不全患者中对格菲妥单抗进行专门研究（参见【临床药理】）。肾功能不全：轻度或者中度肾功能不全（肌酐清除率[CrCL]30至＜90ml/min）患者无需调整格菲妥单抗剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行格菲妥单抗研究（参见【临床药理】）。老年人：≥65岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【临床药理】）。儿童：尚无格菲妥单抗用于18岁以下患者的临床研究资料。使用、处理和处置的特别说明：格菲妥单抗稀释溶液可通过静脉输液袋或静脉注射器输注给药。稀释说明：格菲妥单抗不含防腐剂，仅供一次性使用。格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。给药前目视检查格菲妥单抗药瓶中是否存在微粒或变色。格菲妥单抗是一种无色、澄清溶液。如果溶液浑浊、变色或含有可见异物，则应丢弃该瓶药物。使用无菌针头和注射器从输液袋中抽取所需体积的0.9%或0.45%氯化钠溶液（参见表7）并丢弃。使用无菌针头和注射器从药瓶中抽取预期剂量所需体积的格菲妥单抗浓缩液，并置于输液袋中稀释（参见表7）。丢弃药瓶中剩余未使用的药物。稀释后的最终药物浓度应为0.1~0.6mg/ml。轻轻翻转输液袋混合溶液，以避免过度起泡。切勿振摇。检查输液袋中是否存在微粒，如有则予以丢弃。静脉输注开始前，输液袋内溶液应置于室温下储存。使用注射器输注格菲妥单抗时，将输液袋中的全部内容物抽取至一支注射器中。或者使用带有连接器的双注射器方法准备注射泵输注的剂量。配伍禁忌：由于尚未对其他稀释剂进行检测，因此仅应使用0.9%或0.45%氯化钠溶液稀释格菲妥单抗。当以0.9%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含有聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或非PVC聚烯烃的静脉输液袋能够相容。当以0.45%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含PVC的静脉输液袋能够相容。当以0.9%或0.45%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含有PP的注射器相容。在使用聚氨酯（PUR）、PVC、PE、聚丁二烯（PBD）、聚醚氨酯（PEU）、聚碳酸酯（PC）、硅酮、聚四氟乙烯（PTFE）或丙烯腈丁二烯苯乙烯（ABS）产品接触表面的输液器以及含聚醚砜（PES）或聚砜的管路内滤膜时未观察到不相容现象。可选择使用管路内滤膜。未使用/过期药物的处置：应尽量减少药物进入环境中。不应通过废水处置药物，应避免按生活垃圾处置药物。关于注射器和其他医用锐器的使用和处置，应严格遵守以下几点：•针头和注射器不得重复使用。•将所有使用过的针头和注射器置于锐器盒（防穿刺一次性容器）中。任何未使用的药物或废弃材料应按照当地要求进行处置。
- 【不良反应】临床试验：安全性特征总结：约有1530例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在格菲妥单抗临床开发项目中接受了格菲妥单抗治疗。根据按推荐剂量接受格菲妥单抗单药治疗（N=145）或联合吉西他滨与奥沙利铂治疗（N=172）的复发或难治性DLBCL患者的临床研究确定了下述药物不良反应。对于格菲妥单抗单药治疗，最常见的不良反应（≥20%）为细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症和皮疹。≥2%的患者报告的最常见严重不良反应为细胞因子释放综合征（22.1%）、脓毒症（4.1%）、COVID-19（3.4%）、燃瘤反应（3.4%）、COVID-19肺炎（2.8%）、中性粒细胞减少症（2.1%）、发热性中性粒细胞减少症（2.1%）和胸腔积液（2.1%）。5.5%的患者因不良反应永久停用格菲妥单抗。导致永久停用格菲妥单抗的最常见不良反应为COVID-19（1.4%）和中性粒细胞减少症（1.4%）。对于格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗，最常见的不良反应（≥20%）为细胞因子释放综合征、血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症、恶心、腹泻、呕吐、外周神经病变、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹和发热。≥2%的患者报告的最常见严重不良反应为细胞因子释放综合征（20.3%）、发热（6.4%）、感染性肺炎（5.8%）、COVID-19（5.8%）、血小板减少症（4.7%）、呼吸道感染（3.5%）、脓毒症（2.3%）、发热性中性粒细胞减少症（2.3%）和腹泻（2.3%）。20.9%的患者因不良反应永久停用格菲妥单抗。导致永久停用格菲妥单抗的最常见不良反应为COVID-19（11.6%）、脓毒症（1.2%）和肺部炎症（1.2%）。临床试验中的药物不良反应汇总表详见纸质说明书。临床试验中特定药物不良反应描述：以下描述反映了格菲妥单抗单药治疗和/或联合治疗时出现的重要不良反应相关信息。如果联合治疗时出现的重要不良反应与格菲妥单抗单药治疗相比显示出具有临床意义的差异，其详细信息将会单独提供。细胞因子释放综合征：格菲妥单抗单药治疗：在接受格菲妥单抗单药治疗患者中，67.6%的患者发生任何级别CRS（根据ASTCT标准），其中50.3%的患者报告了1级CRS，13.1%的患者报告了2级CRS，2.8%的患者报告了3级CRS，1.4%的患者报告了4级CRS。无死亡CRS病例。除1例患者外，其余所有患者的CRS均消退。1例患者因为CRS而停用格菲妥单抗。在发生CRS患者中，CRS的最常见表现包括发热（99.0%）、心动过速（25.5%）、低血压（23.5%）、寒战（14.3%）和缺氧（12.2%）。与CRS相关的3级或以上事件包括低血压（3.1%）、缺氧（3.1%）、发热（2.0%）和心动过速（2.0%）。54.5%的患者在第1周期第8天接受2.5mg格菲妥单抗给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为12.6小时（范围：5.2~50.8小时）；33.3%（45/135）的患者在第1周期第15天接受10mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为26.8小时（范围：6.7~125.0小时）；26.8%（34/127）的患者在第2周期第1天接受30mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为28.2小时（范围：15.0~44.2小时）。第3周期时有0.9%患者而第3周期后有2%患者报告了CRS。12.4%的患者在首次格菲妥单抗给药（2.5mg）后发生≥2级CRS，至事件发生的中位时间为9.7小时（范围：5.2~19.1小时），中位持续时间为50.4小时（范围：6.5~316.7小时）。第1周期第15天格菲妥单抗10mg给药后，≥2级CRS的发生率降至5.2%，至事件发生的中位时间为26.2小时（范围：6.7~144.2小时），中位持续时间为30.9小时（范围：3.7~227.2小时）。1例患者（0.8%）在第2周期第1天接受格菲妥单抗30mg给药后发生≥2级CRS，至事件发生时间为15.0小时，持续时间为44.8小时。第2周期后未报告≥2级CRS。在格菲妥单抗给药后发生2级或以上CRS的25例患者中，22例（88%）接受了托珠单抗，15例（60%）接受了皮质类固醇，14例（56%）同时接受了托珠单抗和皮质类固醇。10例患者（40%）接受了吸氧治疗。所有发生3~4级CRS的6例（24.0%）患者均接受了单个血管加压药。第1周期第8天格菲妥单抗2.5mg给药后，接受地塞米松前驱用药的患者（n=39）与接受其他种皮质类固醇前驱用药的患者（n=106）相比，任何级别CRS的发生率为48.7%vs.56.6%；1级CRS的发生率为38.5%vs.43.4%；2级CRS的发生率为7.7%vs.9.4%；3级CRS的发生率为2.6%vs.1.9%；4级CRS的发生率为0%vs.1.9%。第1周期第15天格菲妥单抗10mg给药后（地塞米松前驱用药n=36，其他种皮质类固醇前驱用药n=99），任何级别CRS的发生率为22.2%vs.37.4%；1级CRS的发生率为22.2%vs.30.3%；2级CRS的发生率为0%vs.6.1%；3级CRS的发生率为0%vs.1%。第2周期第1天格菲妥单抗30mg给药后（地塞米松前驱用药n=32，其他种皮质类固醇前驱用药n=95），任何级别CRS的发生率为6.3%vs.33.7%；1级CRS的发生率为6.3%vs.32.6%；2级CRS的发生率为0%vs.1.1%。格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗：在接受格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗的患者中，44.2%的患者发生任何级别CRS（根据ASTCT标准），其中31.4%的患者报告了1级CRS，10.5%的患者报告了2级CRS，2.3%的患者报告了3级CRS。无4级CRS或死亡CRS病例。除1例患者外，其余所有患者的CRS均消退。1例患者因为CRS而停用格菲妥单抗。在CRS患者中，CRS的最常见表现包括发热（98.7%）、低血压（22.4%）、寒战（17.1%）和缺氧（14.5%）。与CRS相关的3级或以上事件包括低血压（6.6%）、缺氧（5.3%）、发热（3.9%）、寒战（1.3%）和腹泻（1.3%）。34.9%的患者在第1周期第8天接受2.5mg格菲妥单抗给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为12.6小时（范围：4.4~54.7小时）；14.4%的患者在第1周期第15天接受10mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为22.8小时（范围：7.4~81.2小时）；9.3%的患者在第2周期第1天接受30mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为23.5小时（范围：14.7~33.4小时）。第3周期时有6.7%的患者报告了CRS，第3周期后有11.0%的患者报告了CRS。10.5%的患者在首次格菲妥单抗给药（2.5mg）后发生≥2级CRS，至事件发生的中位时间为12.0小时（范围：4.4~30.5小时），中位持续时间为42.3小时（范围：3.5~143.7小时）。在发生≥2级CRS的患者中，大多数（14/18）患者在接受格菲妥单抗（2.5mg）首次给药开始后8小时内发生CRS，或在出现≥2级CRS的其他症状前发生≥1.5小时的发热。第1周期第15天格菲妥单抗10mg给药后，≥2级CRS的发生率降至1.8%，至事件发生的中位时间为22.3小时（范围：7.4~22.8小时），中位持续时间为37.0小时（范围：34.8~248.5小时）。在第2周期第1天接受格菲妥单抗30mg给药后，未发生≥2级CRS事件。3例患者（2%）在第2周期后发生≥2级CRS（均为2级事件）。在格菲妥单抗给药后发生2级或以上CRS的22例患者中，16例（72.7%）接受了托珠单抗治疗，15例（68.2%）接受了皮质类固醇治疗，12例（54.5%）同时接受了托珠单抗和皮质类固醇治疗。11例（50.0%）接受了吸氧治疗。所有发生3级CRS的4例（18.2%）患者均接受了单个血管加压药治疗。包括ICANS在内的神经毒性：格菲妥单抗单药治疗：在接受格菲妥单抗单药治疗患者中，40.0%的患者报告了神经毒性。最常见的神经毒性（任何级别）为头痛（10.3%）、头晕（5.5%）、焦虑（4.1%）和异常感觉（2.8%）。2.1%的患者发生3级或以上神经系统不良反应，包括嗜睡、谵妄和脊髓炎。7例患者（4.8%）发生ICANS：5例患者（3.4%）发生1级事件（2例患者出现意识模糊状态，各有1例患者出现嗜睡、认知障碍和定向力障碍），1例患者（0.7%）发生3级嗜睡。1例患者（0.7%）发生致死性（5级）谵妄事件。至首次发生ICANS事件的中位时间为格菲妥单抗首次给药后8天（范围：1~106天）。至ICANS消退的中位时间为1.5天（范围：1~8天）。7例发生ICANS的患者中，5例患者发生ICANS的同时发生CRS，2例患者发生ICANS时未发生CRS。格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗：在接受格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗患者中，59.3%的患者报告了神经毒性。最常见的神经毒性（任何级别）为外周神经病变（37.2%）、失眠（11.6%）、头痛（8.7%）、头晕（7.0%）和味觉倒错（5.2%）。5.8%的患者发生3级或以上神经系统不良反应，包括外周感觉神经病、晕厥、锥体外系疾病、意识模糊状态、谵妄、带状疱疹、无菌性脑膜炎、硬膜下血肿和脑出血。4例患者（2.3%）发生ICANS：1例患者（0.6%）发生1级事件（意识模糊状态），2例患者（1.2%）发生2级事件（分别为意识模糊状态和ICANS），1例患者（0.6%）发生3级事件（谵妄）。4起ICANS事件与CRS同时发生。至ICANS消退的中位时间为1.5天（范围：1~4天）。严重感染：在接受格菲妥单抗单药治疗患者中，15.9%的患者报告了严重感染。最常见严重感染（≥2%患者报告）为脓毒症（4.1%）、COVID-19（3.4%）和COVID-19肺炎（2.8%）。4.8%的患者报告了感染相关死亡（脓毒症、COVID-19肺炎和COVID-19所致）。4例患者（2.8%）发生严重感染，同时发生3~4级中性粒细胞减少症。在接受格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗患者中，22.7%的患者报告了严重感染。最常见严重感染（≥2%患者报告）为感染性肺炎（5.8%）、COVID19（4.7%）和下呼吸道感染（2.9%）。3.5%的患者报告了感染相关死亡（COVID19、感染性肺炎、呼吸道感染和感染性休克所致）。1例患者（0.6%）发生严重感染（感染性肺炎），同时发生3级中性粒细胞减少症。肺部炎症：在接受格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗患者中，2例患者（1.2%）报告了肺部炎症事件（不包括因感染性病因引起的感染性肺炎），均为致死性事件。从格菲妥单抗首次给药至事件发生的中位时间为168天（范围：102~255天）。结肠炎：1例接受格菲妥单抗单药治疗的患者报告了结肠炎（4级），从格菲妥单抗首次给药至事件发生的时间为104天。在接受格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗患者中，4例患者（2.3%）报告了结肠炎事件（不包括感染性病因引起的结肠炎）。2例患者（1.2%）报告了3级事件。从格菲妥单抗首次给药至事件发生的中位时间为154天（范围：115~187天）。机会性感染：在研究NP30179中接受格菲妥单抗单药治疗的467例患者中有6例（1.3%）报告了CMV事件，其中1例患者（0.2%）发生了3级CMV脉络膜视网膜炎。4例患者（0.9%）报告了耶氏肺孢子虫肺炎，其中3例患者（0.6%）发生了3级事件。在接受格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗患者中，11例患者（6.4%）报告了CMV事件，其中1例患者（0.6%）发生3级CMV病毒血症。3例患者（1.7%）报告了口腔念珠菌病，均为1~2级事件。1例患者（0.6%）报告了3级耶氏肺孢子虫肺炎，该患者还发生了3级CMV病毒血症。1例患者（0.6%）报告了2级伯氏脑膜炎。中性粒细胞减少症：在接受格菲妥单抗单药治疗患者中，40.0%的患者报告了中性粒细胞减少症（包括中性粒细胞计数降低），29.0%的患者报告了重度中性粒细胞减少症（3~4级）。至首次中性粒细胞减少症事件发作的中位时间为29天（范围：1~203天）。11.7%的患者发生了长期中性粒细胞减少症（持续时间超过30天）。大多数中性粒细胞减少症患者（79.3%）接受了G-CSF治疗。3.4%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。燃瘤反应：在接受格菲妥单抗单药治疗患者中，11.7%的患者报告了燃瘤反应，其中包括4.8%患者中的2级燃瘤反应和2.8%患者中的3级燃瘤反应。报告的累及头颈部淋巴结的燃瘤反应表现为疼痛，累及胸部淋巴结的燃瘤反应伴有胸腔积液引起的呼吸困难。多数燃瘤反应事件（16/17）发生在第1周期，在第2周期后未报告燃瘤反应事件。至任何级别燃瘤反应发作的中位时间为2天（范围：1~16天），中位持续时间为3.5天（范围：1~35天）。没有患者因燃瘤反应而停用格菲妥单抗。肿瘤溶解综合征：在接受格菲妥单抗单药治疗患者中，2例患者（1.4%）报告了肿瘤溶解综合征（TLS），这两例病例的严重程度均为3级。至TLS发生的中位时间为2天，中位持续时间为4天（范围：3~5天）。免疫原性：和所有治疗性蛋白质一样，格菲妥单抗可能具有免疫原性。各研究中，接受格菲妥单抗治疗的大多数患者（574/608例患者，94.4%）在基线时为抗药物抗体（ADA）阴性，且在整个格菲妥单抗治疗期间保持阴性。4例患者（0.7%）在基线时呈ADA阴性，并在一个或多个给药后时间点呈ADA阳性。4例患者（0.7%）在基线和一个或多个给药后时间点均为ADA阳性。由于产生抗格菲妥单抗抗体的患者数量有限，因此无法得出免疫原性对有效性或安全性有潜在影响的结论。免疫应答的检测高度依赖于所用检测方法的灵敏度和特异度、样本处理、样本采集时间点、伴随用药和基础疾病。因此，比较格菲妥单抗抗药抗体发生率与其他产品抗药抗体的发生率可能会产生误导。实验室检查异常详见纸质说明书。中国人群安全性结果：总体而言，格菲妥单抗在中国患者中的安全性特征与全球人群一致。上市后经验：不适用。
- 【禁忌】已知对格菲妥单抗或其任何辅料过敏的患者禁用格菲妥单抗。参考奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定禁忌。
- 【注意事项】一般事项：参见奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定注意事项。为了提高生物制剂的可追溯性，应在患者文件中明确记录（或注明）使用产品的商品名和批号。细胞因子释放综合征：在接受格菲妥单抗治疗的患者中已报告CRS，包括有可能危及生命的反应。CRS的最常见表现为发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧。输注相关反应可能与CRS的表现在临床上无法区分。为了减少CRS的发生，患者必须在开始格菲妥单抗治疗前7天接受奥妥珠单抗预处理，并接受镇痛/解热剂、抗组胺药和皮质类固醇等前驱用药（参见【用法用量】）。在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有1剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后8小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备CRS治疗需要。格菲妥单抗单药治疗时，须在格菲妥单抗输注期间和首次输注完成后至少10小时内监测患者。格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂治疗时，须在格菲妥单抗输注期间和首次输注完成后4小时内监测患者。有关监测的完整信息，参见【用法用量】。处方医生必须告知患者在任何时候出现CRS体征或症状时应立即就医。应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。应根据患者的临床表现和表5中提供的CRS管理指南对CRS进行管理（参见【用法用量】）。包括ICANS在内的神经毒性：在接受格菲妥单抗治疗的患者中报告了包括ICANS在内的神经毒性，包括严重和致死性反应。ICANS的表现包括：嗜睡、认知障碍、意识模糊状态、谵妄和定向力障碍。大多数ICANS病例发生在格菲妥单抗治疗的第1周期，但也有一些事件发生在后续周期。（参见【不良反应】）格菲妥单抗给药后，应监测患者包括ICANS在内的神经毒性体征和症状。处方医生必须告知患者在任何时候出现体征或症状时应立即就医。首次出现ICANS体征或症状时，应根据表6中提供的ICANS指南进行管理。应遵循建议暂停或终止格菲妥单抗治疗。（参见【用法用量】）严重感染：接受格菲妥单抗治疗的患者中已有发生严重感染的情况，包括机会性感染（参见【不良反应】）。格菲妥单抗不应该用于有活动性感染的患者。对于有慢性或复发性感染史的患者、患有容易导致感染的基础疾病的患者或既往接受过重度免疫抑制治疗的患者，应慎用格菲妥单抗。适当时给予预防性抗感染治疗。应在格菲妥单抗治疗前和治疗期间监测患者是否出现可能的细菌、真菌和新的或再激活的病毒感染，并进行适当治疗。在发生活动性感染的情况下，应暂时停用格菲妥单抗，直至感染消退。应指导患者在出现提示感染的体征和症状时就医。目前已有在格菲妥单抗治疗期间出现发热性中性粒细胞减少症的报告。应评价发热性中性粒细胞减少症患者的感染情况，并积极进行治疗。燃瘤反应：在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有燃瘤反应的报告。其临床表现包括局部疼痛和肿胀（参见【不良反应】）。与格菲妥单抗的作用机制一致，燃瘤反应可能是格菲妥单抗给药后T细胞进入肿瘤部位所致，表现可能类似于疾病进展。燃瘤反应并不意味着治疗失败或代表肿瘤进展。目前尚未确定燃瘤反应的特定风险因素，但是，在位于靠近气道和/或重要器官的巨大肿瘤的患者，继发于燃瘤反应的巨块效应可导致损害和发病的风险增高。建议在接受格菲妥单抗治疗的患者中监测和评价关键解剖部位的燃瘤反应，并根据临床指征进行管理。肿瘤溶解综合征：在接受格菲妥单抗治疗的患者中报告了肿瘤溶解综合征（TLS）（参见【不良反应】）。肿瘤负荷高、快速增殖肿瘤、肾功能不全或脱水患者发生TLS的风险更大。应通过适当的临床和实验室检查密切监测高风险患者的电解质状态、水合和肾功能。应考虑在输注格菲妥单抗前适当预防性使用抗高尿酸血症药物（例如别嘌呤醇或拉布立酶）和充分水化。TLS的管理可能包括：积极补液、纠正电解质异常、抗高尿酸血症治疗和支持性治疗。CD20阴性疾病：接受格菲妥单抗治疗的CD20-阴性DLBCL患者的可用数据有限，与CD20-阳性DLBCL患者相比，CD20阴性DLBCL患者的获益可能较少。应考虑与格菲妥单抗治疗CD20阴性DLBCL患者相关的潜在风险和获益。免疫接种：尚未研究格菲妥单抗治疗期间或治疗后接种活疫苗的安全性。格菲妥单抗治疗期间不建议接种活疫苗。胚胎、胎儿毒性：基于其作用机制，当在妊娠女性中用药时，格菲妥单抗可能会对胎儿造成伤害。应告知妊娠女性格菲妥单抗对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在格菲妥单抗治疗期间和末次给药后2个月内采取有效的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。药物滥用与药物依赖性：格菲妥单抗不存在滥用和依赖的可能性。驾车和操作机器的能力：格菲妥单抗对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。应建议出现ICANS等神经毒性（如震颤、头晕或可能损害认知或意识的不良反应）和/或CRS症状（发热、心动过速、低血压、发冷、缺氧）的患者在症状消退前不要驾驶车辆或操作机器。
- 【药物相互作用】尚未进行临床药物相互作用研究。预计不会有药物通过细胞色素P450酶、其他代谢酶或转运蛋白与格菲妥单抗发生相互作用。进行了基于生理学的药代动力学建模，以估计由格菲妥单抗诱导白介素-6（IL-6）水平一过性升高引起并可能影响CYP活性的潜在药物相互作用的程度。建模结果表明，一过性IL-6水平升高对CYP活性的抑制作用幅度＜50%。此外，预计CYP3A4、CYP1A2和CYP2C9底物的暴露量变化小于或等于2倍。在合并使用CYP450底物（尤其是治疗指数较窄的药物[例如，华法林、环孢素]）的患者中，格菲妥单抗前两次给药（即第1周期第8天和第15天）后1周内的药物相互作用风险最高。在开始格菲妥单抗治疗时，应考虑对正在使用治疗指数较窄的CYP450底物的患者进行密切监测，避免合用药物浓度波动引起毒性等不良事件。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】具有生育能力的女性和男性：避孕：有生育能力的女性患者必须在治疗期间以及格菲妥单抗末次给药后至少2个月内使用高效避孕方法。孕妇：目前尚无孕妇使用格菲妥单抗的数据。必须指导有生育能力的女性患者在接受格菲妥单抗治疗期间避免妊娠。格菲妥单抗是一种免疫球蛋白G（IgG）。已知IgG可透过胎盘。基于其作用机制，妊娠女性使用格菲妥单抗可能会导致胎儿B细胞耗竭。对于接受格菲妥单抗治疗的女性患者，应告知可能会伤害胎儿。如果发生妊娠，应建议女性患者联系主诊医生。生育力：尚无格菲妥单抗对人类生育力影响的相关数据。尚未在动物中进行格菲妥单抗的生育力研究（参见【药理毒理】）。临产和分娩：尚未确定在临产和分娩期间使用格菲妥单抗的安全性。哺乳期妇女：尚不清楚格菲妥单抗是否经人乳分泌。尚未进行研究以评估格菲妥单抗对产奶量的影响以及乳汁中是否存在格菲妥单抗。已知人IgG存在于乳汁中。尚不清楚哺乳期婴儿是否可吸收格菲妥单抗并发生不良反应。应建议女性在格菲妥单抗治疗期间和格菲妥单抗末次给药后2个月内停止哺乳。
- 【老年患者用药】在NP30179研究中有84例≥65岁的既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性DLBCL患者接受了研究用药治疗，占所有暴露人数的54.5%。未观察到≥65岁的患者与65岁以下患者之间格菲妥单抗的安全性或有效性存在差异。≥65岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【用法用量】和【临床药理】）。
- 【儿童用药】尚未确定格菲妥单抗在18岁以下患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：格菲妥单抗是一种双特异性抗体，可结合B细胞表面表达的CD20和T细胞表面表达的CD3受体。格菲妥单抗可引起T细胞活化和增殖，分泌细胞因子，裂解表达CD20的B细胞。格菲妥单抗在小鼠DLBCL模型中显示出体内抗肿瘤活性。毒理研究：遗传毒性：格菲妥单抗尚未开展遗传毒性研究。生殖毒性：格菲妥单抗尚未开展生殖毒性试验。文献报道，在非人灵长类妊娠动物体内研究中，CD20B细胞耗竭的单克隆抗体给药后在母体和胎仔中可观察到B细胞耗竭的药理学效应，该效应在药物洗脱后可见逆转。目前已知单克隆抗体（如格菲妥单抗）可通过胎盘转运，从妊娠中期开始进入胎儿体内。格菲妥单抗的作用机制（B细胞耗竭、T细胞活化和细胞因子释放），特别是长期B细胞耗竭会导致机会性感染风险增加，可能导致发育风险。与格菲妥单抗给药相关的细胞因子释放综合征也有可能对妊娠产生危害。致癌性：格菲妥单抗尚未进行致癌性研究。
- 【药物过量】在临床试验中无格菲妥单抗用药过量的经验。
- 【药代动力学】非房室分析表明，格菲妥单抗血清浓度在输注结束时达到最高水平（Cmax），并以双指数方式降低。在所研究的剂量范围（0.005~30mg）内，格菲妥单抗的药代动力学呈线性和剂量比例关系，且与时间无关。吸收：格菲妥单抗静脉输注给药。格菲妥单抗在输注结束时达到峰浓度（Cmax）。分布：在IV给药后，中央分布容积为3.34L，接近血清总体积。外周分布容积为2.35L。代谢：尚未直接研究格菲妥单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢清除。消除：通过具有两个房室以及非时间依赖性清除率和时间依赖性清除率的群体药代动力学模型描述了格菲妥单抗血清浓度-时间数据。模型模拟的格菲妥单抗非时间依赖性清除率为0.633L/天，模型模拟的格菲妥单抗的初始时间依赖性清除率为0.814L/天，随时间推移呈指数衰减（Kdes约1.5/天）。群体药代动力学模型基于稳态清除率（即时间依赖性清除降低至可忽略不计后）模拟的格菲妥单抗半衰期为7.92天（几何平均值，95%CI:4.69,11.90）。其余内容详见纸质说明书。
- 【贮藏】小瓶：置于2°C~8°C下储存。将药瓶置于外包装盒中，避光保存。请勿冷冻。切勿振摇。用于静脉输注的稀释溶液：制备好的输注溶液应立即使用。如果未立即使用，可将输注溶液置于2°C~8°C的冰箱中贮藏最长64小时，或置于25°C下贮藏最长4小时。无菌条件下制备输注溶液最长输注时间8小时。
- 【有效期】30个月。
- 【生产厂家】德国Roche Diagnostics GmbH
- 【药品上市许可持有人】罗氏(上海)医药贸易有限公司
- 【批准文号】国药准字SJ20255005
- 【生产地址】德国Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany
- 【药品本位码】86981735000254
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