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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】氢溴酸他泽司他片
- 【商品名/商标】
达唯珂/TAZVERIK
- 【规格】200mg*240片
- 【主要成份】本品活性成份为氢溴酸他泽司他。
- 【性状】本品为红色圆形双凸薄膜衣片，一面刻有“EZM 200”字样，另一面无刻痕；除去包衣后显白色至类白色。
- 【功能主治/适应症】
单药用于既往接受过至少两种系统性治疗后的EZH2突变阳性复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。EZH2突变的检测要求参照[用法用量]。基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。
- 【用法用量】1.患者选择：在使用本品之前，复发性或难治性FL患者必须确定具有EZH2突变(存在Y646、A682或A692突变)。应采用验证过的检测方法确定患者的EZH2突变状态。经医院或实验室的EZH2基因突变检测结果判断为突变的患者能接受本品治疗；应在和记黄埔医药(上海)有限公司指定机构采用研究型伴随诊断检测方法对患者的EZH2突变状态进行检测，证实患者确具有EZH2突变可继续用药。2.推荐剂量：本品的推荐剂量为每日两次，每次口服800mg(200mg/片×4片)，进餐或空腹时服用均可，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。整片吞服。请勿掰开、压碎或咀嚼药片。如果漏服一剂或服药后呕吐，无需补充服用，但需按计划继续下一次给药。其余内容详见纸质说明书。
- 【不良反应】以下药物不良反应在本说明书的其他部分另有描述：继发性恶性肿瘤见[注意事项]。临床试验经验：由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也不能反映临床实践中的实际发生率。非霍奇金淋巴瘤：他泽司他的安全性特征基于333例接受本品单药800mg口服每日两次或与泼尼松联合治疗的非霍奇金淋巴瘤(包括滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤)患者，本品的中位治疗持续时间为14.4(＜1,126)周。十分常见的不良反应(≥20%)为恶心，严重不良反应(≥2%)为全身状况恶化、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血和腹痛。复发或难治性滤泡性淋巴瘤：下述药物不良反应是基于E7438-G000-101研究的复发或难治性滤泡性淋巴瘤两个队列(队列4和5)患者的安全性数据，见[临床试验]。队列中所有患者均接受本品800mg每日两次口服治疗(n=99)。其中，68%患者接受了6个月或更长时间的治疗，39%患者接受了12个月或更长时间的治疗，21%患者接受了18个月或更长时间的治疗。患者中位年龄为62岁(范围：36-87岁)，54%患者为男性，95%患者的东部肿瘤协作组织(ECOG)体能状态为0-1分。既往抗肿瘤治疗线数中位数为3(范围：1-11)。入组患者的肌酐清除率按照Cockcroft和Gault公式计算≥40mL/min。接受本品治疗的患者中有30%发生了严重不良反应，其中发生率≥2%的严重不良反应为全身状况恶化、腹痛、感染性肺炎、脓毒症和贫血。接受本品治疗的患者中有8%因不良反应而永久停药。导致永久停药、发生率≥2%的不良反应为继发性恶性肿瘤。28%接受本品治疗的患者因不良反应而中断给药。导致中断给药、发生率≥3%的不良反应为血小板减少症和疲劳。9%接受本品治疗的患者因不良反应而降低剂量。最常见的不良反应(≥20%)为疲劳、上呼吸道感染、骨骼肌肉疼痛、恶心和腹痛。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
- 【注意事项】1.继发性恶性肿瘤：本品治疗后，出现继发性恶性肿瘤的风险增加。在临床试验中，接受本品800mg每日两次单药治疗的758例成人患者，1.7%的患者发生骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)或B细胞性急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。1例儿童患者发生T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。需长期监测患者是否出现继发性恶性肿瘤。2.胚胎-胎儿毒性：基于动物研究结果及其作用机制，当妊娠女性用药时，本品可对胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的可用数据以评估本品的相关风险。妊娠大鼠和家兔在器官形成期接受他泽司他给药后，当两个种属的母体动物血浆药物暴露量(血浆浓度时间曲线下面积[AUC0-45h])约为人推荐剂量800mg每日两次的1.5倍时，均出现剂量依赖性的胎仔骨骼发育异常。应告知孕妇本品对胎儿有潜在风险。建议育龄期女性在接受本品治疗期间和末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和末次给药后3个月内采取有效的避孕措施见[孕妇及哺乳期妇女用药]。
- 【药物相互作用】1.其他药物对本品的影响：CYP3A强效或中效抑制剂：本品与强效或中效CYP3A抑制剂联合用药可导致本品血浆药物浓度增加[参见[临床药理]]，可能增加不良反应发生的频率或严重程度。服用本品时避免同时使用强效或中效CYP3A抑制剂。如果无法避免与CYP3A强效或中效抑制剂同时用药，则需降低本品的剂量[参见[用法用量]]。CYP3A强效或中效诱导剂：本品与强效CYP3A诱导剂联合用药可导致本品血浆药物浓度降低[参见[临床药理]]，与中效CYP3A诱导剂联合用药也可能导致本品血浆药物浓度降低，进而可能降低本品的疗效。服用本品时避免同时使用强效或中效CYP3A诱导剂。2.本品对其他药物的影响：CYP3A底物：本品与CYP3A底物(包括激素避孕药)联合用药，可导致CYP3A底物的浓度降低和疗效下降[参见[孕妇及哺乳期妇女用药]和[临床药理]]
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.妊娠：风险总结：基于动物研究结果及其作用机制，参见[临床药理]，当妊娠妇女服用本品时可对胎儿造成伤害。尚无妊娠妇女使用本品的可用数据以说明相关风险。妊娠大鼠和家兔在器官形成期接受他泽司他给药，当母体动物中的药物暴露量约为成人800mg每日两次剂量下暴露量[AUC0-45h]的1.5倍时，导致两个种属胎仔剂量依赖性骨骼发育异常(参见数据)。提醒孕妇注意本品对胎儿有潜在风险。在美国总体人群中，经临床确认的妊娠妇女发生重大先天缺陷和流产的背景风险估计值分别为2%-4%和15%-20%。2.哺乳期：风险总结：目前尚无关于本品经人乳汁分泌、或对母乳喂养婴儿或对乳汁生成产生影响的动物或人体数据。由于本品对母乳喂养的婴儿存在发生严重不良反应的潜在风险，建议女性在使用本品治疗期间和治疗结束后1周内不要哺乳。3.生育力：妊娠检查：使用本品之前，需确认育龄女性的妊娠状态。风险总结：妊娠女性使用本品可对胎儿造成危害。避孕：女性：建议育龄妇女在使用本品治疗期间和治疗结束后6个月内采取有效的非激素避孕措施。本品可导致一些激素避孕药无效，参见[药物相互作用]男性：建议有生育能力女性伴侣的男性患者在使用本品治疗期间和治疗结束后至少3个月内采取有效的避孕措施。
- 【老年患者用药】本品的临床研究未纳入足够数量的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤65岁及以上患者，因此无法确定其反应是否与年轻患者不同。
- 【儿童用药】本品在儿童淋巴瘤患者中的安全性和有效性尚未确定。幼龄动物毒性数据：在一项为期13周的幼龄大鼠毒理学研究中，从出生后第7天至第97天(约相当于新生至成年期)每日给予本品后，结果如下：·≥50mg/kg(约为成人800mg每日两次暴露量的2.8倍)剂量下，发生T-LBL·≥100mg/kg(约为成人800mg每日两次暴露量的10倍)剂量下骨小梁增加。·≥50mg/kg(约等于成人800mg每日两次的暴露量)剂量下体重增加。·≥50mg/kg(约等于成人800mg每日两次的暴露量)剂量下雄性睾丸肿胀。
- 【药理毒理】1.药理作用：他泽司他为甲基转移酶EZH2和功能获得性突变EZH2(包括Y646X、A682G和A692V)的抑制剂。他泽司他亦可抑制EZH1的活性，半数抑制浓度(IC50)为392nM，约为EZH2抑制作用IC50的36倍。EZH2最明确的功能是作为多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，催化组蛋白H3的27位赖氨酸单甲基化、双甲基化和三甲基化。组蛋白H3的三甲基化可导致转录抑制。SWItch/SucroseNon-Fermentable(SWI/SNF)复合物可拮抗PRC2在上皮样肉瘤患者中调节基因表达的作用。临床前体内外模型中，SWI/SNF复合物成员(例如整合酶相互因子1[INI1/SNF5/SMARCB1/BAF47]、SMARCA4和SMARCA2)缺失或功能异常，可导致EZH2活性或表达异常，从而产生EZH2依赖的致癌性。他泽司他在体外可抑制B细胞淋巴瘤细胞系的增殖，并在伴有或不伴有EZH2功能获得性突变的B细胞淋巴瘤小鼠异种移植模型中可见抗肿瘤活性。他泽司他对EZH2突变型淋巴瘤细胞系的增殖抑制作用更强。2.毒理研究：遗传毒性：他泽司他的Ames试验、人外周血淋巴细胞体外微核试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：尚未开展他泽司他的生育力和早期胚胎发育毒性试验。大鼠和食蟹猴的4周和13周重复给药毒性试验中，每日经口给予他泽司他对成年雄性和雌性动物的生殖器官未见明显影响。妊娠大鼠于器官发生期(妊娠第7-17天)每日1次经口给予他泽司他，高达100mg/kg/天(约为成人800mg每日两次剂量下暴露量的6倍)剂量下，未见对母体的不良影响。≥50mg/kg/天(约为成人800mg每日两次剂量下暴露量的2倍)剂量下可引起胎仔骨骼畸形和变异。200mg/kg/天(约为成人800mg每日两次剂量下暴露量的14倍)剂量下主要可见着床后丢失增加、指(趾)骨缺失、椎骨融合、圆顶头和颅骨融合，以及胎仔体重降低。妊娠兔于器官发生期每日1次经口给予他泽司他400mg/kg/天(约为成人800mg每日两次剂量下暴露量的7倍)，未见对母体的不良影响。≥100mg/kg/天(约为成人800mg每日两次剂量下暴露量的1.5倍)剂量下可见胎仔骨骼变异，≥200mg/kg/天(约为成人800mg每日两次剂量下暴露量的5.6倍)剂量下可见胎仔骨骼畸形。400mg/kg/天(约为成人800mg每日两次剂量下暴露量的7倍)剂量下主要可见着床后丢失增加以及胎仔腭裂和口鼻裂。致癌性：未开展专门的他泽司他致癌性试验，但临床已有T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)和B细胞性急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的报道，并且在13周毒性试验中，幼龄大鼠和成年大鼠给药约9周或更长时间均出现T-LBL。基于大鼠的非临床研究，T-LBL出现的风险随给药时间延长而增加。
- 【药物过量】人体临床试验中尚无用药过量的经验。
- 【贮藏】密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】48个月。
- 【生产厂家】美国Patheon Pharmaceuticals, Inc.
- 【药品上市许可持有人】和记黄埔医药(上海)有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20250031
- 【生产地址】美国2110 E Galbraith Road, Cincinnati, OH 45237 United States of America
- 【药品本位码】86985407000016
粤公网安备 44190002000244号