)
- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】警告：肝毒性和胚胎毒性。
- 【产品名称】特立氟胺片
- 【商品名/商标】
奥巴捷/Aubagio
- 【规格】14mg*28片
- 【主要成份】特立氟胺。辅料：乳糖一水合物，玉米淀粉，羟丙纤维素，微晶纤维素，甲淀粉钠(A型)，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂。
- 【性状】奥巴捷特立氟胺片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
- 【功能主治/适应症】
适用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性的继发进展型多发性硬化。适用于治疗10岁及以上儿童复发缓解型多发性硬化。
- 【用法用量】成人：医生根据患者病情严重程度及耐受情况指导患者使用本品(具体请关注【临床药理相关内容)。建议每日口服一次，7mg或14mg。餐前、餐后服用或与餐同服均可。儿童人群(10岁及以上)：在儿童患者(10岁及以上)中，推荐剂量取决于体重：【体重--给药频率--单次剂量】＞40kg，每日一次，每次14mg；≤40kg，每日一次，每次7mg。体重稳定在40kg以上的儿童患者应改用14mg，每日一次。薄膜衣片可与或不与食物同服。安全性监测：在开始采用特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的转氨酶和胆红素水平数据。在开始服用特立氟胺片后，应每月至少监测一次ALT水平，持续6个月(见【注意事项】肝毒性)。开始服用特立氟胺片前，应先获取6个月内的全血细胞计数(CBC)结果。根据感染体征和症状进一步监测CBC。(见【注意事项】骨髓效应/潜在免疫抑制/感染)。开始服用特立氟胺片前，应采用结核菌素皮肤试验或血液试验筛选潜伏性结核病感染患者(见【注意事项】骨髓效应/潜在免疫抑制/感染)。育龄女性在开始特立氟胺片治疗前应排除怀孕(见【注意事项】胚胎毒性)。开始服用特立氟胺片前应检查血压，并在此后定期检查(见【注意事项】血压升高)。特殊人群：肝损伤：轻度和中度肝损伤患者无需调整剂量。尚未在重度肝损伤患者中评估特立氟胺的临床药理。重度肝损伤患者禁用特立氟胺。(见【禁忌】、【注意事项】加速消除程序和【临床药理】)肾损伤：轻度、中度和重度肾损伤患者均无需调整剂量(见【临床药理】。儿童人群(10岁以下)：尚未确定特立氟胺在10岁以下儿童中的安全性和有效性。
- 【不良反应】在说明书的其他章节描述了以下严重不良反应：肝毒性（见【禁忌】和【注意事项】肝毒性）、骨髓效应/潜在免疫抑制/感染（见【注意事项】骨髓效应/潜在免疫抑制/感染）、超敏反应（见【禁忌】和【注意事项】超敏反应）、严重皮肤反应（见【注意事项】严重皮肤反应）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状（见【注意事项】药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状）、周围神经病变（见【注意事项】周围神经病变）、血压升高（见【注意事项】血压升高）、对呼吸系统的影响（见【注意事项】对呼吸系统的影响）采用下列CIOMS频率分级（如适用）：非常常见≥10%；常见≥1%且＜10%；不常见≥0.1%且＜1%；罕见≥0.01%且＜0.1%；非常罕见＜0.01%，不详（无法通过可用数据估计）。在安慰剂对照临床试验中，特立氟胺的最常见不良反应（发生率≥10%且比安慰剂组高≥2%）为头痛、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、腹泻、脱发、恶心。与停药相关的最常见不良反应是ALT升高（特立氟胺片7mg，特立氟胺片14mg和安慰剂治疗组的所有患者分别为3.3%、2.6%和2.3%）。详见纸质说明书。上市后经验：在特立氟胺的上市后用药期间，已确定如下不良反应。因为这些不良反应来自不确定数量人群的自发报告，所以无法准确估计其频率或确定与药物暴露的相关性。血液及淋巴系统疾病：血小板减少症（见【注意事项】骨髓效应/潜在免疫抑制/感染）；胃肠系统疾病：胰腺炎、结肠炎；肝胆异常：药物诱导的肝损伤（DILI）（见【注意事项】肝损伤）；免疫系统疾病：超敏反应，包括一些严重的超敏反应，如过敏反应、血管性水肿（见【注意事项】超敏反应）；呼吸系统、胸腔和纵隔疾病：间质性肺病（见【注意事项】对呼吸系统的影响）；皮肤和皮下组织疾病：严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症和StevenJohnson综合征（见【注意事项】严重皮肤反应）；药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状（DRESS）（见【注意事项】药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状）；银屑病或银屑病恶化（包括脓疱性银屑病和甲银屑病)；指甲疾病。
- 【禁忌】以下患者/情况下禁用特立氟胺片：●重度肝损伤患者（见【注意事项】肝毒性）。●怀孕女性和未使用有效避孕措施的育龄女性。特立氟胺片可能导致胎儿危害（见【注意事项】胚胎毒性、加速消除程序和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。●对特立氟胺、来氟米特或特立氟胺片任意非活性成分有超敏反应史的患者。反应包括全身性过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤反应（见【注意事项】超敏反应和严重皮肤反应）。●与来氟米特并用（见【临床药理】）。
- 【注意事项】1.肝毒性：已在上市后使用本品治疗的患者中出现具有临床意义且可能危及生命的肝损伤，包括需要移植的急性肝功能衰竭的报告。既往有肝脏疾病的患者和服用其他肝脏毒性药物的患者在服用本品时，发生肝损伤的风险可能会有所增加。使用本品治疗期间，可能在任何时间发生具有临床意义的肝损伤。在开始治疗前，伴有急性或慢性肝脏疾病或血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平高于正常值上限（ULN）2倍的患者通常不宜接受特立氟胺治疗。重度肝损伤患者禁用特立氟胺（见【禁忌】）。在安慰剂对照试验中，治疗期间接受特立氟胺片7mg和14mg给药的患者中，ALT高于ULN3倍的患者分别占61/1045（5.8%）和62/1002（6.2%），安慰剂组有38/997（3.8%）。这些升高现象多数出现在治疗的第一年。半数病例在不停药情况下恢复到正常值。临床试验中，如果连续两次检查ALT均高于ULN的3倍，则停药并进入加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。在对照试验中经历停药和加速消除程序的患者，半数患者在两个月内恢复至正常值或接近正常值水平。对照试验中的1例患者在开始使用特立氟胺片（14mg）治疗后5个月出现ALT高达ULN32倍的情况，并出现黄疸。患者住院治疗5周，在采用血浆置换以及考来烯胺加速消除程序后恢复正常。特立氟胺片诱导肝损伤在该患者中未能排除。在开始采用特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的血清转氨酶和胆红素水平数据。在开始服用特立氟胺片后，应每月至少监测一次ALT水平，持续6个月。特立氟胺片与其他潜在肝毒性药物伴随用药时，应考虑进行进一步监测。如重复检查证实血清转氨酶升高（大于或等于ULN的3倍），应停用特立氟胺片。采用特立氟胺片治疗时，注意监测血清转氨酶和血红素水平，尤其是患者出现肝功能不全症状时，例如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或黄疸和/或尿色黄赤等症状。如果疑似出现特立氟胺片诱导性肝损伤，应停用特立氟胺片并进入加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序），并每周监测肝脏检验结果，直至恢复正常。如因为发现其他可能的致病原因，认为不太可能是特立氟胺片诱导性肝损伤，可以考虑恢复特立氟胺片治疗。2.胚胎毒性：孕妇接受特立氟胺片给药时，可能导致胎儿危害。在类似于或低于最高人用推荐剂量（MHRD）14mg/日的血浆特立氟胺暴露量下，多个物种的动物生殖研究中发生致畸和胚胎-胎儿死亡（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。孕妇及未使用有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺片（见【禁忌】和【注意事项】加速消除程序）。对于育龄女性，在开始特立氟胺片治疗之前应排除妊娠（见【用法用量】）。建议育龄女性在特立氟胺片治疗期间以及特立氟胺片治疗后的药物加速消除程序中采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。如果女性在服用特立氟胺片时怀孕，请停用特立氟胺片治疗，告知患者对胎儿的潜在风险，并执行药物加速消除程序，以使特立氟胺血浆浓度低于0.02mg/L（见【注意事项】加速消除程序）。停用特立氟胺片后，建议所有育龄女性均接受药物加速消除程序。接受特立氟胺片治疗的女性患者如果受孕，则必须停用本品并接受药物加速消除程序，其中包括确认特立氟胺的血浆浓度低于0.02mg/L。希望生育的男性患者也应该停用本品，并接受加速消除程序，或者等到确认特立氟胺的血浆浓度低于0.02mg/L（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。根据动物数据，特立氟胺人体血浆浓度低于0.02mg/L时，预计出现胎儿风险的可能性极小（见【禁忌】、【注意事项】加速消除程序、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。3.特立氟胺的加速消除程序：特立氟胺从血浆中消除速度缓慢（见【临床药理】）。如不采用加速消除程序，平均需要8个月的时间血浆浓度才会降至0.02mg/L以下，由于药物清除存在个体差异，有些个体可能需要长达2年的时间。停用特立氟胺片后的任意时间均可使用加速消除程序。可通过以下任意程序进行加速消除：●每8小时给予8g考来烯胺，为期11天。如不能耐受每日3次每次8g考来烯胺的剂量，可每日3次给予4g考来烯胺。●每12小时口服活性炭粉末50g，为期11天。如以上所有消除程序均耐受性不佳，无需每日连续治疗，除非需要快速达到较低的特立氟胺血液浓度。第11天结束时，两种方案均可成功加速消除特立氟胺，使特立氟胺的血药浓度下降98%以上。如患者对特立氟胺片治疗有效，采用加速消除程序可能会激活疾病。4.骨髓效应/潜在免疫抑制/感染：骨髓效应：安慰剂对照试验中，接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者，相对于基线，白细胞（WBC）计数大约平均减少15%（主要是中性粒细胞和淋巴细胞），血小板计数大约平均减少10%。WBC平均计数的减少出现在前6周，在整个研究期间WBC计数持续较低。安慰剂对照研究中，接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者中，分别有12%和16%的患者中性粒细胞计数＜1.5x109/L，而安慰剂组该比例为7%；接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者中，分别10%和12%的患者的淋巴细胞计数＜0.8x109/L，而安慰剂组该比例为6%。在特立氟胺片的上市前研究中，未报告过严重的全血细胞减少症病例，但在来氟米特的上市后研究中，有极个别的全血细胞减少症和粒细胞缺乏症病例报告。推测特立氟胺片可能存在类似风险（见【临床药理】）。据报告有上市后接受特立氟胺片治疗发生血小板减少症的病例，包括血小板计数小于50,000/mm3的罕见病例。开始接受特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的全血细胞计数（CBC）。应根据骨髓抑制的体征和症状做进一步监测。感染风险/结核病筛查：急性活动性或慢性感染患者在感染控制前不宜开始治疗。如果患者出现严重感染，应考虑暂停特立氟胺片治疗或使用加速消除程序。重新开始治疗前需重新评估获益和风险。应告知正在接受特立氟胺片的患者，及时向医师报告感染症状。不建议罹患重度免疫缺陷、骨髓疾病或重度非控制感染的患者使用特立氟胺片。类似特立氟胺片的药物可能具有潜在免疫抑制性，会导致患者易受感染，包括机会性感染。在特立氟胺片的安慰剂对照研究中，与安慰剂组（2.2%）相比，特立氟胺片7mg（2.2%）或14mg（2.7%）组的严重感染风险总体并未升高。但是，1例服用特立氟胺片14mg达1.7年的患者出现肺炎克雷伯菌败血症致死。有报告称，在上市后研究中，接受来氟米特的患者出现过致死性感染，尤其是金罗维氏肺孢子虫肺炎与曲霉病。这些报告多数因为伴随免疫抑制剂治疗和/或导致了患者易受感染的共患疾病（除类风湿疾病外）而无法明确诱因。在使用特立氟胺片开展的临床研究中，曾观察到巨细胞病毒性肝炎的再激活。使用特立氟胺片进行的临床研究中，已观察到结核病病例。开始接受特立氟胺片治疗前，通过结核菌素皮肤试验或血液试验筛查罹患潜伏性结核病感染的患者。尚未在结核病筛查结果呈阳性的患者中研究特立氟胺片，潜伏性结核病感染个体服用特立氟胺片的安全性不明。结核病筛查结果呈阳性的患者在接受特立氟胺片治疗前应按照标准医学实践接受治疗。疫苗接种：尚无关于活疫苗接种患者服用特立氟胺片的疗效和安全性的临床数据。然而，建议不要接种活疫苗。如果想在停用特立氟胺片后接种活疫苗，应考虑到特立氟胺的半衰期较长。恶性疾病：当使用一些免疫抑制性药物时，会增加罹患恶性疾病，尤其是淋巴增生性疾病的风险。特立氟胺片可潜在诱发免疫抑制反应。在特立氟胺片的临床试验中，无恶性疾病和淋巴增生性疾病的发病率明显升高的报告，但是还需要大型长期研究确定特立氟胺片是否会导致恶性疾病和淋巴增生性疾病的发病率升高。5.超敏反应：特立氟胺片可引起全身性过敏反应和重度过敏反应（见【禁忌】）。体征和症状包括呼吸困难、荨麻疹和血管性水肿（包括嘴唇、眼睛、喉咙和舌头）。应告知患者全身性过敏反应和血管性水肿的体征和症状。6.严重皮肤反应：曾有特立氟胺片严重皮肤反应病例的报告，有时是致命病例，包括史蒂文生-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）以及药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状(DRESS)（见【注意事项】药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状）。在1例TEN病例和1例DRESS中曾报告过致命结局。应告知患者可能是严重皮肤反应信号的体征和症状。如出现这些体征和症状，指导患者停用特立氟胺片，并立即寻求医疗护理。除非反应显然与药物不相关，否则停用特立氟胺片，并立即开始加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。在这种情况下，患者不应重新暴露于特立氟胺（见【禁忌】）。7.药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状：药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状（DRESS），也称为多器官超敏反应，与使用本品有关。有报告称，在上市后研究中，有1例DRESS的致死病例与使用本品治疗的开始时间密切相关（34天）。DRESS通常（但不完全是）表现为发热、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。通常出现嗜酸粒细胞增多症。此疾病的症状表现不尽相同，可能还涉及此处未提及的其他器官系统。值得注意的是，即使皮疹不明显，也可能存在超敏反应的早期表现（例如发热、淋巴结病）。如果出现此类体征或症状，应立即对患者进行评估。除非确定了体征或症状的替代病因，否则停用本品，并立即启动加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。在这种情况下，患者不得再次使用特立氟胺（见【禁忌】）。8.周围神经病变：安慰剂对照研究中，服用特立氟胺片的患者比服用安慰剂的患者周围神经病变的发病更多，包括多神经和单一神经病变（例如腕管综合征）。经神经传导检查确认的周围神经病变的发生率在7mg和14mg特立氟胺片组分别为1.4%（13例患者）和1.9%（17例患者），而安慰剂组为0.4%（4例患者）。0.7%（8例患者）的确认患有周围神经病变的患者终止治疗（3例患者接受7mg特立氟胺片，5例患者接受14mg特立氟胺片）。其中5例患者在治疗终止后恢复。不是所有的周围神经病变病例在继续用药下仍能缓解。在接受来氟米特治疗的患者中也曾发生周围神经病变。年龄超过60岁、伴随使用神经毒性药物以及罹患糖尿病都会增加周围神经病变的风险。如果服用特立氟胺片的患者出现周围神经病变症状，例如双侧麻木或手、脚麻木或刺痛感，应考虑停用特立氟胺片并采用加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。9.血压升高：安慰剂对照研究中，服用7mg和14mg特立氟胺片的患者其收缩压自基线至研究结束的平均变化分别为+2.3mmHg和+2.7mmHg，安慰剂组为-0.6mmHg。服用7mg和14mg特立氟胺片的患者其舒张压自基线的变化分别+1.4mmHg和+1.9mmHg，安慰剂组为-0.3mmHg。服用7mg和14mg特立氟胺片的患者中分别有3.1%和4.3%的患者发生了高血压这一不良事件，安慰剂组为1.8%。在开始接受特立氟胺片治疗前检查血压，此后定期检查。接受特立氟胺片治疗期间应妥善处理血压升高情况。10.对呼吸系统的影响：曾有在上市后服用特立氟胺片发生间质性肺病（包括急性间质性肺炎）的报告。接受来氟米特治疗期间，曾有间质性肺病和间质性肺病恶化的报告。间质性肺病可能会致死，治疗过程中可能在任何时间出现急性间质性肺病，并且临床表现不尽相同。新发肺部症状或恶化症状，例如咳嗽、呼吸困难，伴有或不伴有相关发热，都可能作为终止药物治疗的考量之一，并需酌情做进一步检查。如果必须停药，应考虑开始加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。11.与免疫抑制或免疫调节疗法的伴随用药：尚未对与抗肿瘤药或免疫抑制疗法联用治疗多发性硬化症进行评估。在安全性研究中，特立氟胺片与其他免疫调节疗法伴随使用长达1年（干扰素β，醋酸格拉替雷），并未发现任何特殊安全性考量。采用联合疗法治疗多发性硬化症的长期安全性尚未明确。在任何情况下，当决定放弃特立氟胺片而改用其他已知具有血液抑制潜在性的药物时，必须谨慎监测其血液学毒性，因为两种化合物的系统暴露可能出现重叠。采用加速消除程序可以降低此类风险，但如患者已经对特立氟胺片治疗产生疗效的话，可能会导致疾病激活（见【注意事项】加速消除程序）。12.儿童人群：胰腺炎：在儿科临床试验中，接受特立氟胺治疗的患者中观察到急性胰腺炎病例(见[不良反应])。临床症状包括腹痛、恶心和/或呕吐。这些患者的血清淀粉酶和脂肪酶升高。至事件发生时间从数月至3年不等。应告知患者胰腺炎的特征性症状。如果怀疑胰腺炎，应测定胰酶和相关实验室参数。如果确诊为胰腺炎，应停用特立氟胺并启动加速消除程序(见【临床药理】)。
- 【药物相互作用】特立氟胺片对CYP2C8底物的影响：特立氟胺是体内CYP2C8的抑制剂。在服用特立氟胺片的患者中，经CYP2C8代谢的药物（例如紫杉醇、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮）的暴露可能增加。对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP2C8代谢的伴随药物的剂量（见【临床药理】）。特立氟胺片对华法林的影响：特立氟胺片与华法林联用时，由于特立氟胺片可能使峰值国际标准化比（INR）降低约25%，因此进行密切监测INR。特立氟胺片对口服避孕药的影响：特立氟胺片可能使炔雌醇和左炔诺孕酮的全身暴露增加。对于与特立氟胺片联用的避孕药的类型或剂量，应进行考虑（见【临床药理】）。特立氟胺片对CYP1A2底物的影响：特立氟胺可能是体内CYP1A2的弱诱导物。在服用特立氟胺的患者中，经CYP1A2代谢的药物（例如阿洛司琼、度洛西汀、茶碱，替扎尼定）的暴露可能降低。对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP1A2代谢的伴随药物的剂量（见【临床药理】）。特立氟胺片对有机阴离子转运蛋白3（OAT3）底物的影响：特立氟胺在体内抑制OAT3的活性。在服用特立氟胺的患者中，为OAT3底物的药物（例如头孢克洛、西咪替丁、环丙沙星、青霉素G，酮洛芬、呋塞米、甲氨蝶呤、齐多夫定）的暴露可能增加。对这些患者进行监测，并根据需要调整为OAT3底物的伴随药物的剂量（见【临床药理】）。特立氟胺片对BCRP和有机阴离子转运多肽B1和B3（OATP1B1/1B3）底物的影响特立氟胺体内抑制BCRP和OATP1B1/1B3的活性。对于服用特立氟胺的患者，瑞舒伐他汀的剂量不应超过10mg每天一次。对于其他BCRP底物（如米托蒽醌）和OATP家族中的药物（例如，甲氨蝶呤、利福平），尤其是HMG-Co还原酶抑制剂（如阿托伐他汀、那格列奈、普伐他汀、瑞格列奈和辛伐他汀），应考虑降低这些药物的剂量，并且当患者服用特立氟胺时，密切监测药物暴露量增加的体征和症状（见【临床药理】）。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.孕妇：妊娠暴露登记：妊娠暴露登记可以监测孕期暴露于特立氟胺的女性的妊娠结果。风险摘要：动物研究数据提示存在特立氟胺对胎儿的潜在危害，孕妇及未采取有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺。在大鼠和兔子的动物生殖研究中，在器官形成期间，低于最大人用推荐剂量（MHRD）14mg/日的血浆暴露（AUC）时，特立氟胺口服给药可引起致畸和胚胎死亡（见【药理毒理】）。妊娠登记、临床试验、药物警戒病例和发表的文献中可用的人体数据非常有限，无法得出任何结论，但这些数据并未清楚地表明妊娠期中前三个月的早期无意暴露于特立氟胺随后接受加速消除程序会增加出生缺陷或流产事件（见【孕妇及哺乳期妇女用药】临床考虑和人体数据）。尚无妊娠期中前三个月的后期及之后人体暴露的数据。在美国普通人群中，临床上认可的妊娠中的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2%-4%和15%-20%。尚不明确适应症人群中的重大出生缺陷和流产的背景风险。临床考虑：胎儿/新生儿不良反应降低特立氟胺的血浆浓度可能降低特立氟胺片对胎儿造成的风险，如果发现怀孕，应尽快进行药物加速消除程序。加速消除程序应确认特立氟胺的血浆浓度低于0.02mg/L（见【注意事项】加速消除程序和【临床药理】）。人体数据：可用的人体数据有限。包含特立氟胺治疗的孕妇＞150例妊娠和来氟米特治疗的孕妇＞300例妊娠的前瞻性报道的数据（来自临床试验和上市后报告）未显示孕娠早期暴露于特立氟胺后接受加速消除程序导致先天畸形或流产的发生率增加。尚未观察到人体重大先天畸形的特定模式。这些数据的局限性包括：报告的妊娠事件数有限无法从中得出结论、报告的妊娠事件中药物暴露时间短导致无法对胎儿风险进行全面评估、报告不完整以及无法控制混杂因素（例如母体基础疾病和合并药物的使用）。使用人用推荐剂量时，特立氟胺和来氟米特产生的特立氟胺血药浓度类似。2.哺乳：风险摘要：没有关于人乳中是否存在特立氟胺及其对乳儿或产奶量影响的数据。单次口服给予大鼠特立氟胺后，在大鼠乳汁中检测到特立氟胺。由于乳儿可能对本品产生不良反应，因此，女性患者在接受本品治疗期间应禁止哺乳。3.具备生育能力的女性和男性：妊娠检测：育龄女性开始使用特立氟胺治疗之前应排除怀孕可能。如在治疗期间发生怀孕或怀疑怀孕，建议女性患者立即通知医务人员（见【注意事项】胚胎毒性、加速消除程序及【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇）。避孕：女性：育龄女性在服用特立氟胺片时应使用有效的避孕措施。如停止使用特立氟胺片，应继续使用避孕措施，直至证实特立氟胺血浆浓度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）。准备怀孕的育龄女性应进行加速消除程序。应使用有效的避孕措施，直至证实特立氟胺的血浆浓度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）（见【注意事项】加速消除程序）。男性：在人类精液中检测到特立氟胺。尚未专门对雄性介导的胎儿毒性风险评估进行动物研究。为了尽可能减少任何可能的风险，尚不准备生育的男性及其女性伴侣应采取有效的避孕措施。准备生育的男性应停止使用特立氟胺，或者进行加速消除程序，或者等到证实特立氟胺的血浆浓度小于0.02mg/L（0.02mcg/mL）（见【注意事项】加速消除程序）。不孕不育：特立氟胺给药对雄性大鼠的生育能力没有负面影响。但观察到附睾精子计数减少（见【药理毒理】）。特立氟胺片对人类生殖能力的影响尚无评估。
- 【老年患者用药】特立氟胺片的临床研究中未纳入65岁以上老人。
- 【儿童用药】本品批准用于10岁及以上儿童的复发缓解型多发性硬化，详见【适应症】，【用法用量】，【不良反应】，【注意事项】及【临床药理】。尚未确定特立氟胺在10岁以下儿童中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂，可抑制二氢乳清酸脱氢酶，该酶是一种参与嘧啶从头合成的线粒体酶。特立氟胺治疗多发性硬化症的确切机制尚不清楚，但可能涉及到中枢神经系统中活化淋巴细胞数量的减少。毒理研究：遗传毒性：特立氟胺的Ames试验、体外HPRT试验、体内微核和染色体畸变试验结果均为阴性。特立氟胺的人淋巴细胞体外染色体畸变试验（有或无代谢活化时）结果为阳性；添加尿苷以补充嘧啶后可减轻染色体断裂程度，但是即使在添加尿苷的情况下试验结果仍为阳性。特立氟胺的微量代谢产物4-三氟甲基苯胺（4-TFMA）的Ames试验、体外HPRT试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验结果均为阳性；体内微核和染色体畸变试验结果为阴性。生殖毒性：雄性大鼠在交配前及交配期间经口给予特立氟胺1、3、10mg/kg/日，与未给药的雌性大鼠交配，未见对生育力的不良影响，但是中、高剂量组可见附睾精子计数降低。按体表面积（mg/m2）计，雄性大鼠生殖毒性的未见反应剂量（1mg/kg）低于人体最大推荐剂量（MRHD，14mg/日）。雌性大鼠于交配前、交配期间至妊娠第6天经口给予特立氟胺0.84、2.6、8.6mg/kg/日，与未给药的雄性大鼠交配，所有剂量均可引起胚胎致死性、胎仔重量降低和/或畸形。高剂量组由于出现明显的胚胎致死性，未获得可用于评价的胎仔。按体表面积（mg/m2）计，该试验的低剂量低于MRHD。妊娠大鼠于器官发生期经口给予特立氟胺1、3、10mg/kg/日，在未见母体毒性剂量水平时，可见高发生率的胎仔畸形（主要为颅面、中轴和四肢骨骼缺陷）和胚胎-胎仔死亡。在器官形成期的不同阶段给药可见对胚胎-胎仔发育的不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性的未见反应剂量（1mg/kg/日）时的母体血浆暴露量低于MRHD时的暴露量。妊娠兔于器官发生期经口给予特立氟胺1、3.5、12mg/kg/日，在最小母体毒性的剂量水平时，可见高发生率的胎仔畸形（主要为颅面、中轴和四肢骨骼缺陷）和胚胎-胎仔死亡。兔胚胎-胎仔发育毒性的未见反应剂量（1mg/kg/日）时母体血浆暴露量低于MRHD时的暴露量。大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予特立氟胺0.05、0.1、0.3、0.6、1.0mg/kg/日，在未见母体毒性剂量水平时，可见子代大鼠生长迟缓、眼睛和皮肤异常、高发生率的畸形（四肢缺陷）和出生后死亡。大鼠围产期发育毒性的未见反应剂量（0.1mg/kg/日）时母体血浆暴露量低于MRHD时的暴露量。来氟米特的动物生殖毒性试验中，妊娠大鼠和兔在接近或低于特立氟胺临床血浆暴露量（AUC）时，可见胚胎致死性和致畸性。在发表的妊娠小鼠生殖毒性试验中，来氟米特具有胚胎致死性，并且导致畸形（颅面、中轴骨骼、心脏和大血管）发生率升高。补充外源性尿苷可减轻对妊娠小鼠的致畸作用，提示治疗作用与发育毒性的作用机制相同（抑制线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶）。人体在推荐剂量下，特立氟胺和来氟米特所产生的特立氟胺血药浓度范围相似。致癌性：小鼠和大鼠的终生致癌性试验中均未见致癌性。小鼠经口给予特立氟胺95~104周，剂量最高达12mg/kg/日，在最高剂量时血浆中特立氟胺暴露量（AUC）约相当于MRHD时暴露量的3倍。大鼠经口给予特立氟胺97~104周，剂量最高达4mg/kg/日，在最高剂量时血浆中特立氟胺暴露量（AUC）低于MRHD时的暴露量。
- 【药物过量】尚无关于人类特立氟胺用药过量或中毒的经验。健康受试者每日服用特立氟胺70mg最长达14天时，耐受性良好。如果出现具有临床意义的用药过量或毒性，推荐服用考来烯胺或活性炭，以便加速消除（见【禁忌】和【注意事项】加速消除程序）。
- 【贮藏】30°C以下保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】法国Opella Healthcare International SAS
- 【药品上市许可持有人】上海荣恒医药有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20180039
- 【生产地址】法国56, Route de Choisy, 60200 Compiègne, France
- 【药品本位码】86982431000029
粤公网安备 44190002000244号