依叶(依那普利叶酸片)获得Ⅰ类新药证书

　　编者按：近年来，我国新药研发能力有所提高，但与西方发达国家相比，总体上还处于较低水平。全国6000多家制药企业，98%以上都在生产仿制药。而外国制药企业仅凭借少数的“重磅炸弹”级药物，就占据了我国医药市场的半壁江山。在严峻的现实面前，越来越多的中国制药企业认识到具有自主知识产权新药的重要价值。那么，中国的制药企业如何才能在国际竞争中迎头赶上？“依叶”的诞生历程，为中国药物创新提供了宝贵启示。

　　仿佛在满目萧条的创新药物研发高地上，蓦然间破土长出一棵绿树，给悲观的人们重新点燃起绿色的希望。

　　2008年3月3日，“依叶”(依那普利叶酸片)获得国家药监局核发Ⅰ类新药证书，或将成为我国创新药研发史上的一个标志性事件。专家指出，“依叶”的诞生，不仅代表了复方药物和个体化医学的未来新药研发方向，还探索出一条适合国情的新药创新道路，更给我国医药创新体制改革提供了重要启示。

　　新药研发的首席科学家徐希平教授说：“以前是我给一个小村子的人开小处方，现在我是在给全世界的人开大处方”

　　“依叶”这个“大处方”来之不易。早从1993年起,当徐希平与安徽医科大学合作在安徽农村开展慢性病流行病学研究时，他发现多数心脑血管病患者同时伴有高HCY(同型半胱氨酸，医学界认为导致心脑血管病的一种体内代谢物)。进一步的流行病学研究显示，高HCY与缺血性心脏病、脑卒中(中风)都有关系，但与脑卒中关系更密切。高HCY与高血压同时存在，会发生协同作用，通过一种影响HCY代谢的基因，使心脑血管病发病率显著升高。徐希平据此推断，HCY、高血压与脑卒中存在因果关系而非简单关联。

　　另一个事实是，与美国相比，中国脑卒中更多，可能与中国人群高HCY比率更大有关。如果有药物能同时降低血压和HCY，就能有效预防脑卒中发生，这对作为脑卒中高发大国、患者高达700余万的中国来说，意义尤其重大。

　　于是，“依叶(依那普利＋叶酸)”的构想逐步清晰。随后，一系列创新研究成果振奋人心：确认叶酸通过降低HCY从而降低脑卒中风险的疗效，证实依叶对于高HCY、高血压等脑卒中多重危险因素控制的效果显著优于单用降压药，明确影响治疗效果，形成“依叶＋基因诊断试剂”的“个体化医学”产品组合。

　　研发工作顺利推进：2000年，开展“依叶”临床前研究。2005年，在全国6大城市开展临床试验。2006年起，核心成果论文陆续在国际权威医学期刊《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》等发表，在国际医学界引发反响。2008年，获得新药证书后开始四期临床研究，评估“依叶”比常用降压药减少心血管病的比例。

　　国际高血压联盟主席刘力生教授认为，我国2亿高血压患者，即使一半患者服用“依叶”，在治疗费用不变的情况下，每年可减少数十万脑卒中新病人。

　　建立一个新药创新体系，打造一个新药创新平台，让创新药研发摆脱偶然发现和随机性

　　将徐希平的梦想变为现实的，不仅仅是“依叶”这个“大处方”，更有意义的是，他领导的团队经过15年的研发历程，为中国创新药研发探索出适合国情的一条新路。

　　当21世纪初，徐希平决心回国从事新药研发时，他已在该领域摸爬滚打多年，深知其中困难和风险。在全球制药行业，新药研发是一个高投入、高风险、长周期的产业。一般来说，研发周期长达10—15年，研发费用超过10亿美元，成功率微乎其微。而且，国内的新药研发水平之低与发达国家相比，犹如天上地下。但徐希平胸有成竹，决意将那棵新药的绿树长在国内。

　　徐希平的信心基于对国内外新药研发现状的洞悉，以及实现国内新药研发跨越式发展的战略谋划。他希望建立一个新药创新体系，打造一个新药创新平台，让创新药研发摆脱偶然发现和随机性，又要符合中国国情。

　　目前，国际上新药研发总体大约有5种模式：全新化合物筛选、模仿性创新、新制剂开发、增加新适应症、复方创新药物(协同药物组合)。比较这五种模式，复方创新药物针对多环节、多靶点，把治疗目标一致、作用机制互补的两个或两个以上安全性高、疗效好的化合物组成新的复方药物，在疗效上达到1＋1>2的效果。由于临床用药绝大多数已被申报专利，因此研发复方创新药物的关键是能否突破专利瓶颈。

　　研发团队发现，将增加新适应症与复方创新药两种途径结合可能是一条适合中国国情、在国际竞争中迎头赶上的创新路径。

　　与其跟在别人的屁股后面追赶又很难追上，不如在把握发展趋势、自身优势的前提下，在新的起跑线上不落人后，争得先机

　　针对重大疾病的复方药物研发，正是这样一个新的起跑线。

　　复方药物研发自2000年起开始火热。当年，美国哈佛大学与麻省理工学院共同成立一家专门从事“协同药物组合”新型配方研发公司(Combinato Rx Inc)。该公司第一个研究课题是抗疟疾新药，研究人员将阿奇霉素与氯喹以适当比例组成复合剂，意外地发现疟疾病人服用后有效率竟高达96%。