蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)飞速发展的20年

ARV-110在经多次治疗的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的I期临床试验中（NCT03888612）进行了评估。这个试验是PROTAC的一个极好的测试案例，因为AR是前列腺癌和mCRPC患者的一个众所周知的驱动因素，尤其是这一难治性的亚群，由于对作为前列腺癌治疗主要手段的抗雄激素疗法不敏感或耐药，治疗选择有限。最初的试验数据表明，ARV-110在高达420mg的剂量下具有良好的耐受性。这些数据还证明了ARV-110介导的肿瘤中蛋白质靶标的降解，这是人类第一个PROTAC的分子证据，并显示出了抗肿瘤活性的迹象。这些数据支持ARV-110进行进一步的II期临床试验。

此外，另一个靶向ER的PROTAC分子ARV-471进入局部晚期或转移性乳腺癌患者的临床试验。ARV-471的中期数据显示出可控的耐受性特征，并且表现出强大的临床疗效信号，在大量预处理人群中有42%的临床受益率，并且有证据表明ER降解优于fulvestrant和其他选择性ER降解药物。目前，ARV-471作为单一药物在转移性乳腺癌中已进展到II期（NCT04072952），评估ARV-471与CDK4/CDK6抑制剂palbociclib联合使用的Ib期研究也已开始。

这两种PROTAC分子的早期数据都显示了强有力的临床表现，证明了它们理想的安全性、有效的暴露和对患者有意义的临床疗效，表明了该方法的治疗可行性。到2021年底，至少有15个靶向性PROTAC药物进入临床阶段，预计还会有更多的项目跟进。

PROTAC的开发现状

PROTAC技术的不断成熟，吸引了许多公司和资本进入这个领域。首先，PROTAC技术的先驱和领军人物纷纷创立公司，开发蛋白降解技术。国外做的比较早和比较好的公司有Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics、Vividion、Nurix、Oncopia Therapeutics等。

Arvinas公司，由Crews在2013年创立，是最早布局PROTAC的公司之一，开发的蛋白降解技术主要用于肿瘤和神经系统类疾病的治疗。目前进展最快的ARV-110和ARV-471都处在II期临床试验，分别用于前列腺癌和乳腺癌的治疗。

C4 Therapeutics，成立于2015年，创始人是James Bradner。目前布局的靶点主要是跟肿瘤相关的，比如IKZF1/3、BRD9、EGFR、BRAF-V600E和RET等。该公司拥有专注于蛋白降解剂开发的平台C4T TORPEDO，用于PROTAC的设计、合成和活性评价，旨在发现高质量的蛋白降解剂。2019年1月，与百健和罗氏分别达成4.15亿美元和9亿美元的合作协议。

Kymera Therapeutics，成立于2016年，专注于用蛋白降解技术治疗癌症和免疫性炎症，布局的靶点有IRAK4、STAT3等。进展最快的是KT-474，目前在I期临床。2020年7月，其与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。

Nurix，成立于2009年，专注于开发可供口服的降解剂，布局的靶点有BTK、CBL-B等。该公司利用他们在E3连接酶方面的深厚的专业知识和专有的DNA编码化合物库（DEL），建立了专有的药物发现平台DELigase，用以开发蛋白降解药物或者是抑制E3连接酶来增加有益蛋白的水平。该公司进展最快的蛋白降解药物是NX-2127，目前在临床I期，用于既往治疗失败的B细胞恶性肿瘤。

海外布局PROTAC赛道的公司除了初创的Biotech外，诺华、BMS、安进等制药巨头也纷纷加入其中。国内公司也有布局，并有可能赶超海外药企的领域。据不完全统计，国内已布局PROTAC技术的药企已超过20家，不仅有biotech，还有big pharma。海思科作为第一家国内开启临床试验的公司，位列PROTAC技术第一梯队。其他药企还有凌科药业、分迪科技、美志医药、江苏恒瑞、开拓药业、成都先导、海创药业、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、亚盛医药、科伦药业、石药集团、嘉兴优博、上海睿因、苏州德亘生物、分迪科技、多域生物、鲁南制药等。具有PROTAC开发平台的CRO公司有药明康德、康龙化成、美迪西等。

小结

在过去的20年中，PROTAC作为药物研发的一个前沿技术正在飞速发展之中，尤其在过去的几年，PROTAC已经成为一种关键的治疗方式。最近，通过I期和II期临床试验中的阳性结果，也让我们看到了PROTAC在肿瘤和其它疾病中巨大的治疗潜力。

PROTAC可布局的靶点广阔，市场巨大，相信随着该技术的不断进步和完善，PROTAC可以成为像小分子抑制剂、单抗和免疫治疗等一样成功的疗法，使更多的疾病患者从中受益。