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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】萨特利珠单抗注射液
- 【商品名/商标】
安适平/Enspryng
- 【规格】预充式注射器(PFS) 120mg(1ml)
- 【主要成份】活性成份：萨特利珠单抗。辅料：组氨酸、门冬氨酸、精氨酸、泊洛沙姆188和注射用水。
- 【性状】本品为无色至浅黄色液体。
- 【功能主治/适应症】
萨特利珠单抗注射液用于≥12岁青少年(参见[儿童用药])及成人患者水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)的治疗。
- 【用法用量】萨特利珠单抗首次给药之前的评估：乙型肝炎病毒筛查：在开始使用本品之前，应进行乙肝病毒(HBV)筛查。本品禁用于通过表面抗原[HBsAg]和抗HBV检测结果阳性而确诊的活动性HBV患者。对于HBsAg阴性、乙肝核心抗体阳性[HBcAb+]或HBV携带者[HBsAg+]，在开始本品治疗前和治疗期间请咨询肝病专家(参见[禁忌]和[注意事项])。结核病筛查：在开始使用本品治疗之前，应评估活动性结核病并检测潜伏性感染。对于无适当治疗史的活动性结核病或结核病筛查阳性患者，在开始使用本品治疗之前，应咨询传染病专家(参见[禁忌]和[注意事项])。肝转氨酶筛查：在开始使用本品治疗之前，应评估肝转氨酶和血清胆红素(参见[注意事项])。天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平高于1.5倍正常值上限(ULN)的患者，应慎用本品。疫苗接种：由于在本品治疗期间不建议接种减毒活疫苗或活疫苗，因此应在开始使用本品之前至少4周根据免疫指南完成所有活疫苗或减毒活疫苗接种，并尽可能在开始使用本品之前至少2周完成所有灭活疫苗接种(参见[注意事项])。推荐剂量：仅供皮下注射给药。在每次使用本品之前，如果怀疑患有活动性感染(包括局部感染)，建议患者咨询专业医护人员(HCP)。如果存在活动性感染，患者需延迟本品的用药，直至感染得到控制(参见[注意事项])。本品的推荐负荷剂量为在第0、2和4周进行前三次皮下注射给药，每次120mg，之后每4周给予一剂120mg维持剂量。延迟或遗漏给药：如果因肝酶升高以外的任何原因遗漏一针，应按照表1所述补用（详见纸质说明书）。重要给药说明：使用本品时，应在HCP的指导下由患者自行皮下注射给药。经过适当的皮下注射技术培训后，如果HCP认为合适，患者可自行注射或由患者的看护人进行萨特利珠单抗给药。如果患者出现严重过敏反应症状，应立刻就医，在经HCP评估前不得再次给药(参见[禁忌]和[注意事项])。使用前，从冰箱内取出预充式注射器，放在包装盒外，室温放置30分钟。请勿用任何其他方式对本品进行加热。给药前肉眼检查溶液是否有不溶性微粒和变色。萨特利珠单抗注射液应为澄清的无色至浅黄色液体。如果本品溶液浑浊、变色或有微粒，或预充式注射器的任何部分看上去有破损，请勿使用。指导患者注入注射器内的全部剂量(1mL)，该注射器内含120mg萨特利珠单抗。在腹部或大腿处皮下注射本品。每次给药时轮换注射部位。不要选择有痣、瘢痕或皮肤有压痛、擦伤、发红、发硬或破损的部位进行注射。治疗期间的安全性监测：肝酶异常：应在本品治疗的前3个月内每4周监测一次ALT和AST水平，随后一年每3个月监测一次，之后根据临床指征进行监测(参见[注意事项])。如果ALT或AST升高超过ULN的5倍，请按以下方式停用本品：●如果伴有胆红素升高，应停用本品，并且不建议重新启用本品。●如果不伴有胆红素升高至ULN以上，则当ALT或AST水平恢复至正常范围且对患者进行获益-风险评估后，可以根据表2中的方案重新开始本品的治疗（详见纸质说明书）。如重新开始治疗，必须密切监测肝脏参数，而且后续观测到ALT/AST和/或胆红素高于ULN时，应停用本品，并且不建议再次重新开始治疗。中性粒细胞计数：开始治疗后监测中性粒细胞4-8周，随后按临床确定的常规间隔进行监测。如果中性粒细胞计数低于1.0×10^9/L并经重复检测确认，则应中断本品治疗直到中性粒细胞计数＞1.0×10^9/L(参见[注意事项])。
- 【不良反应】临床试验：AQP4抗体阳性的NMOSD成年患者：由于临床研究是在各种不同的条件下开展的，因此无法对某种药物的临床研究中所观察到的不良反应发生率和另一种药物的临床研究中所观察到的不良反应发生率进行直接比较，而且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。在两项随机、安慰剂对照临床试验(研究1对未同时使用免疫抑制疗法(IST)的萨特利珠单抗进行了评估，研究2对同时使用IST的萨特利珠单抗进行了评估)中对萨特利珠单抗的安全性进行了评价。研究1中纳入了41例接受萨特利珠单抗治疗的AQP4抗体阳性的患者，研究2中纳入了26例接受萨特利珠单抗治疗的AQP4抗体阳性的患者(参见[临床试验])。在双盲、对照治疗期内，研究1和研究2中萨特利珠单抗治疗的中位暴露时间分别约为2年和3年。研究1和研究2中安慰剂治疗的中位暴露时间约为1年。在研究1和研究2中不良反应发生于＞5%的萨特利珠单抗治疗患者、且发生率高于接受安慰剂患者的不良反应分别见表3和表4（详见纸质说明书）。最常见的不良反应(在任一项研究的萨特利珠单抗治疗组中的发生率≥15%)为鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、胃炎、皮疹、关节痛、四肢疼痛、疲乏和恶心。注射相关反应：在研究1和研究2中，接受萨特利珠单抗治疗的患者中有9%报告了注射相关反应，而接受安慰剂的患者为8%。在萨特利珠单抗治疗患者中，这些反应的严重程度主要为轻度至中度，且大多数在注射后24小时内发生。最常报告的全身症状为腹泻。报告的局部注射部位反应为瘙痒、注射部位反应和皮肤肿块。感染：在研究1中，萨特利珠单抗治疗患者中的感染率为51例患者/100患者年(95%CI：32,78)，而接受安慰剂的患者中为108例患者/100患者年(95%CI：52,199)。萨特利珠单抗治疗患者中的严重感染发生率为5例患者/100患者年(95%CI：1,14)，而接受安慰剂的患者中为4例患者/100患者年(95%CI：0,21)。在研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中的感染率为168例患者/100患者年(95%CI：100,265)，而安慰剂治疗患者中为143例患者/100患者年(95%CI：83,229)。萨特利珠单抗治疗患者中的严重感染发生率为4例患者/100患者年(95%CI：1,15)，而接受安慰剂的患者中为10例患者/100患者年(95%CI：2,28)。实验室检查异常：中性粒细胞计数减少：在研究1中，萨特利珠单抗治疗患者中有10%的患者出现了中性粒细胞计数＜1×109/L，而安慰剂治疗患者中则有9%的患者发生。在研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中有15%出现了中性粒细胞计数＜1×109/L，而安慰剂治疗患者中则有4%的患者发生。在研究1中，有1例接受萨特利珠单抗治疗的患者出现了中性粒细胞计数＜0.5×109/L，在研究2中，有1例患者因中性粒细胞减少而停用萨特利珠单抗。血小板计数减少：在研究1中，萨特利珠单抗治疗患者中有26%的患者血小板计数从基线的正常水平变为低于正常值下限(LLN)，而接受安慰剂的患者中则有5%的患者发生。在研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中有35%的患者血小板计数从基线的正常水平变为低于LLN，而接受安慰剂的患者中则有17%的患者发生。未见血小板计数降至＜50×109/L的患者。肝酶升高：在研究1中，萨特利珠单抗治疗患者中分别有43%和25%的患者出现ALT或AST从基线正常水平变为高于ULN，而接受安慰剂的患者中则分别为13%和9%。在研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中分别有8%和8%的患者出现ALT或AST从基线正常水平变为高于ULN，而接受安慰剂的患者中则分别为12%和19%。合并研究1和研究2后，萨特利珠单抗治疗患者中有3%的患者出现ALT或AST升高至＞3×ULN，而安慰剂治疗患者中没有患者出现这一情况。这些肝酶升高与总胆红素升高无关。在研究2中，1例接受萨特利珠单抗的患者在开始治疗4周后观察到了ALT升高至＞5×ULN，在萨特利珠单抗停用78天后恢复至正常水平。血脂异常：在研究1和研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中分别有12%和15%的患者出现了总胆固醇升高至＞7.75mmol/L(300mg/dl)，而接受安慰剂的患者中没有患者出现这一情况。在研究1和研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中分别有27%和12%的患者出现了甘油三酯升高至＞3.42mmol/L(300mg/dl)，而接受安慰剂的患者中则分别为13%和8%。纤维蛋白原水平：在研究1中，萨特利珠单抗治疗患者中的纤维蛋白原中位下降百分比为38%，而在接受安慰剂的患者中则为5%。在研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中的纤维蛋白原中位下降百分比为33%，而在接受安慰剂的患者中则为0%。补体水平：在研究1中，萨特利珠单抗治疗患者中补体C3和C4水平的中位下降百分比分别为23%和50%，而接受安慰剂的患者中则分别为0%和1%。在研究2中，萨特利珠单抗治疗患者中补体C3和C4水平的中位下降百分比分别为20%和53%，而接受安慰剂的患者中则分别为0%和1%。体重：合并研究1和研究2后，萨特利珠单抗治疗患者中有30%的患者体重相对基线增加至少7%，而接受安慰剂的患者中这一比例为8%。萨特利珠单抗治疗患者中有6%的患者体重相对基线增加至少15%，而接受安慰剂的患者中这一比例为4%。免疫原性：与所有治疗用蛋白相同，本品可能具有免疫原性。抗体产生情况的检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异性。另外，分析中观测到的抗体(包括中和抗体)阳性率可能受到多种因素的影响，例如分析方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此，对下述研究中的抗萨特利珠单抗抗体发生率和其他研究或其他制剂的抗体发生率进行比较可能会产生误导。在研究1和研究2的双盲期，接受萨特利珠单抗的患者中分别有73%和38%的患者观察到抗药抗体(ADA)。尚不清楚这些ADA中和萨特利珠单抗结合的能力。体重更高和暴露量更低的患者更可能出现ADA(与IST治疗无关)。ADA阳性患者的暴露量较低。尽管未发现抗萨特利珠单抗抗体的产生会影响萨特利珠单抗在这些患者中的疗效，但可用数据十分有限，无法得出明确的结论。免疫原性对安全性没有临床相关影响。根据现有信息，对于产生ADA的患者，既不需要中断给药也不需要调整剂量。青少年患者：研究2在双盲期纳入了7例青少年患者。在双盲期，接受安慰剂的3例患者中，2例报告了7起不良事件。在接受萨特利珠单抗治疗的4例患者中，3例报告了21起不良事件。7例患者间报告的不良事件均不相同。所有不良事件均为轻度，未报告严重不良事件，不良事件均痊愈或好转。报告1次以上的不良事件为注射相关反应、头痛、头晕、鼻炎和血清铁蛋白降低，其中，仅注射相关反应被研究者评估为与研究药物有关。无青少年患者由于不良事件而退出研究治疗。
- 【禁忌】本品禁用于以下患者：●已知对萨特利珠单抗或任何非活性成分过敏(参见[注意事项])。●活动性乙型肝炎感染(参见[注意事项])。●活动性或未接受治疗的潜伏性结核(参见[注意事项])。
- 【注意事项】感染：在接受包括本品在内的白介素-6(IL-6)受体拮抗剂治疗的患者中曾观察到感染风险的增加，包括严重和潜在致死性感染。在一项随机临床试验(研究1)中，接受萨特利珠单抗治疗但未接受其他长期免疫抑制剂治疗的患者中最常见的且发生率高于接受安慰剂患者的感染为鼻咽炎(12%)和蜂窝织炎(10%)。在同时接受另一种免疫抑制剂治疗的患者中最常见的且发生率高于接受安慰剂患者的感染为鼻咽炎(31%)、上呼吸道感染(19%)和咽炎(12%)。有活动性感染(包括局部感染)的患者须延迟本品用药，直至感染得到控制。乙肝病毒(HBV)再激活：在使用其他免疫抑制治疗时曾观察到HBV再激活的风险。临床研究中排除了患有慢性HBV感染的患者。在开始使用本品治疗之前，须对所有患者进行HBV筛查。活动性肝炎患者不得使用本品。对于HBV[HBsAg+]慢性携带者或HBsAg阴性和HB核心抗体[HBcAb+]阳性的患者在开始使用本品之前和治疗期间，应咨询肝病专家。结核病：在接受其他IL-6受体拮抗剂治疗的患者中曾出现结核病。在开始本品治疗前，应对患者进行结核病风险因素评估和潜伏性感染检查。对于有潜伏性或活动性结核病史且无法确定是否接受过足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性反应但有结核感染风险因素的患者，应在开始本品之前考虑抗结核治疗。在开始治疗之前，应就是否需要启动适当的抗结核治疗咨询传染病专家。即使最初的结核病检测结果为阴性，也应对接受本品治疗的患者监测结核病症状和体征。疫苗接种：由于尚未确定临床安全性，因此本品给药期间不应同时接种活疫苗和减毒活疫苗。应在开始使用本品之前至少4周根据免疫指南完成所有活疫苗或减毒活疫苗接种，并尽可能在开始使用本品之前至少2周完成所有灭活疫苗接种。肝酶升高：在接受本品治疗的患者中，曾观察到肝酶轻度和中度升高，且发生率高于接受安慰剂的患者(参见[不良反应])。应在治疗的前3个月内每4周监测一次ALT和AST水平，随后一年每3个月监测一次，之后根据临床指征进行监测(参见[用法用量])。中性粒细胞计数减少：在接受本品治疗的患者中，曾观察到中性粒细胞计数减少，且发生率高于安慰剂(参见[不良反应])。开始治疗后监测中性粒细胞4-8周，随后按临床确定的常规间隔进行监测(参见[用法用量])。超敏反应：其他IL-6受体拮抗剂治疗曾发生过超敏反应，包括皮疹、荨麻疹和致死性速发过敏反应。
- 【药物相互作用】尚未对萨特利珠单抗进行正式的药物相互作用研究。根据现有数据的群体药代动力学分析，尚不确定常用小分子药物对萨特利珠单抗药代动力学的影响。在研究1和研究2中观测到的本品治疗导致的IL-6信号转导抑制(相比基线低水平)对各种经CYP450酶类代谢的合并用药的暴露量预计有轻微影响。但这些发现的临床意义尚不清楚。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期用药：风险概述：妊娠女性使用本品相关的发育风险的数据有限。在动物生殖研究中，以最高达50mg/kg/周的剂量给予萨特利珠单抗后，妊娠猴及其子代动物中未见母体或胎仔发育方面的不良作用。在适应症人群中，重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。临床注意事项：胎儿/新生儿不良反应：单克隆抗体跨胎盘转运量会随着妊娠的进程而逐渐增加，而且妊娠后期的转运量最高。在对宫内暴露于本品的婴儿接种活疫苗或减毒活疫苗前，应考虑风险和获益(参见[注意事项])。哺乳期用药：风险概述：尚无关于人乳中是否存在萨特利珠单抗、萨特利珠单抗对母乳喂养婴儿的影响或萨特利珠单抗对产奶影响的信息。人IgG可分泌至人乳中，但不清楚是否可被婴儿吸收。哺乳期用药应权衡哺乳对婴儿发育和健康的益处，母亲对本品的临床需求以及本品或母亲基础疾病对哺乳期婴儿的任何潜在不良作用。
- 【老年患者用药】本品临床研究中纳入的65岁及以上患者例数尚不足以确定其疗效与年轻患者是否存在不同。但是，NMOSD患者的群体药代动力学分析未显示年龄对萨特利珠单抗的药代动力学存在影响(参见[药代动力学])。总体而言，由于老年患者肝脏、肾脏或心脏功能降低的发生率更高，伴随疾病或其他药物治疗的比例也更高，所以萨特利珠单抗给药应谨慎。
- 【儿童用药】本品在≥12岁青少年患者中已知的临床经验有限。临床研究仅在7例≥12岁青少年患者中研究了本品的安全性和有效性。4例≥12岁的青少年患者使用本品，3例≥12岁的青少年患者使用安慰剂(参见[临床试验])。尚未在年龄＜12岁的儿科人群中研究本品的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：萨特利珠单抗治疗NMOSD的确切作用机制尚不清楚，但推测可能是与通过结合可溶性和膜结合性IL-6受体(IL-6R)而抑制IL-6介导的信号传导有关。毒理研究：遗传毒性：未开展萨特利珠单抗的遗传毒性试验。萨特利珠单抗为抗体，预计不会与DNA产生直接作用。生殖毒性：猴每周一次、连续26周皮下注射萨特利珠单抗2、10、50mg/kg，未见对精子、动情周期和雌雄生殖器官的影响，高剂量下的血浆暴露量(Cave)约相当于人推荐每月维持剂量120mg的100倍。猴于整个妊娠期每周一次皮下注射萨特利珠单抗2、50mg/kg(母体的血浆暴露量(Cave)分别约相当于人推荐每月维持剂量120mg的3倍、100倍)，对子代的出生后发育未见不良影响，但是在两个剂量下子代的免疫功能均受到损害。猴于整个妊娠期给予萨特利珠单抗，萨特利珠单抗会排泄至哺乳期猴的乳汁中。致癌性：未开展萨特利珠单抗的致癌性试验。
- 【药物过量】尚无NMOSD患者药物过量的经验。在一项Ⅰ期研究中，健康成年志愿者接受高达240mg剂量的萨特利珠单抗单次皮下给药时，未观察到严重或重度不良事件。如果发生药物过量，应密切监测患者，对症治疗，并根据需要采取支持性措施。
- 【药代动力学】单次给药：对日本健康成人腹部单次皮下注射萨特利珠单抗30、60、120、240mg时的药代动力学参数如表6所示。血清中萨特利珠单抗浓度经时变化情况如图3所示。Cmax以及AUC以高于剂量比的比例增加。重复给药：在以日本类风湿关节炎患者为对象的日本国内Ⅰ期研究中，在0周、2周后、4周后皮下注射萨特利珠单抗120mg，并在以后每隔4周皮下注射30、60、120mg。重复皮下注射至16周后的血清中萨特利珠单抗浓度经时变化情况如图4所示，120mg组首次给药后4-8周达到稳态，截至第32周(自给药结束开始16周后)时几乎所有受试者的血清中萨特利珠单抗浓度均低于定量下限(0.2μg/mL)。低于定量下限的样品按照定量下限的1/2统计：另外，在针对视神经脊髓炎谱系疾病患者的国际多中心Ⅲ期研究中，在0周、2周后、4周后以及以后每隔4周皮下注射萨特利珠单抗120mg时，给药8周后的Cmin为21.2±9.05μg/mL(平均值±标准差)(日本人以及外国人数据)。群体药代动力学分析：采用从健康成人以及视神经脊髓炎谱系疾病患者得到的血清中萨特利珠单抗浓度，进行群体药代动力学分析，分析结果表明，疾病类型、体重、剂型和有无抗萨特利珠单抗抗体是清除率(CL)的协变量。体重是中央室/外周室分布容积(Vc及Vp)、以及室间清除率(Q)的协变量。有无抗萨特利珠单抗抗体是生物利用度的协变量。对视神经脊髓炎谱系疾病患者，在0周、2周后、4周后以及以后每隔4周皮下注射萨特利珠单抗120mg时，模拟稳态(52周时)下的Cmax以及1个给药间隔中的AUC(AUC0-28d)如表7所示。吸收：对日本健康成人注射萨特利珠单抗60mg以及120mg时，皮下注射相对静脉注射时的生物利用度为63.6%(90%置信区间：42.5%、95.3%)以及69.4%(90%置信区间：56.4%、85.4%)。其余内容详见纸质说明书。
- 【贮藏】置于原始包装盒中，在2℃-8℃下避光冷藏。禁止冷冻。请勿振摇。本品如未开封并保存在外包装盒内，从冰箱内取出后，可在低于30℃的环境下存放，并在8天内使用。取出后未使用的样品应丢弃。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】日本Utsunomiya Plant of Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.
- 【代理商】罗氏(上海)医药贸易有限公司
- 【药品上市许可持有人】瑞士Roche Pharma (Schweiz) AG
- 【批准文号】国药准字SJ20210017
- 【生产地址】日本16-3, Kiyohara Kogyodanchi, Utsunomiya, Tochigi, 321-3231, Japan
- 【药品本位码】86982529000054
粤公网安备 44190002000244号