替换大分子双靶实现化疗降阶，HER2阳性乳腺癌靶向药吡咯替尼迎来关键循证突破

近期，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于芝加哥如期召开。作为全球肿瘤领域极具权威性的顶级学术盛会，本届年会公布了多项重磅前沿研究的最新突破性进展。其中，国产原创乳腺癌临床研究HELEN HER-013脱颖而出，成功入选大会快速口头报告(摘要号：509)。该研究针对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的临床难点，创新采用“化疗降阶联合小分子TKI优化治疗”的研究策略，首次提出白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+吡咯替尼(nab-PHPy)的新型联合治疗方案。

研究结果显示，该方案的病理完全缓解(pCR)率非劣效于标准TCHP方案(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)，且安全性可控，不仅证实了其在HER2阳性乳腺癌新辅助降阶梯治疗中的重要价值，更为个体化精准治疗提供了重要依据。值此盛会，医脉通特邀本研究的主要研究者(PI)、河南省肿瘤医院刘真真教授接受专访，结合HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的诊疗现状，本篇内容将全面解读HELEN HER-013试验的核心数据及临床意义，共同展望HER2阳性乳腺癌精准治疗的未来新格局。

医脉通：本次ASCO大会上，您报告了HELEN HER-013随机临床试验的核心结果，该研究采用“白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+吡咯替尼(nab-PHPy)”的新辅助方案，对比传统TCHP方案，能否结合当前HER2阳性早期乳腺癌的诊疗现状，谈谈这项研究的背景及设计初衷，以及选择化疗降阶联合小分子TKI替代标准方案的核心考量?

刘真真教授：当前，HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗已正式迈入“降阶梯、精准化”的全新发展阶段。长期以来，TCHP方案凭借稳定的高病理完全缓解(pCR)率，成为国内外指南一致推荐的新辅助治疗标准方案。但在临床实践中，该联合方案的局限性也日益凸显。TCHP方案中的卡铂会带来明显的血液学毒性及胃肠道反应，对部分患者的治疗耐受性构成了一定的挑战。因此，在不牺牲核心疗效的前提下，探索去卡铂、低毒、便捷、可及性更高的降阶方案，是当前临床亟待解决的关键问题。

基于这一核心临床痛点，我们团队结合多项前沿研究证据与国产靶向药物的独特优势，设计开展了HELEN HER-013研究，其方案设计主要基于三大核心依据：第一，WSG-ADAPT[2]等国际研究证实，在强效双重HER2通路阻断的前提下，临床可安全省略卡铂，且不会对抗肿瘤疗效产生不利影响;第二，GeparSepto研究[3]结果提示，白蛋白紫杉醇相较于传统溶剂型紫杉醇，抗肿瘤活性更强，能为患者带来更高的pCR获益，是更优质的化疗骨架选择;第三，吡咯替尼作为我国自主研发的不可逆泛HER小分子TKI，在既往Panphila、PHEDRA等多项研究[4-5]中，均已证实其在乳腺癌新辅助、晚期治疗中具备优异的抗肿瘤活性与可控的安全性。

基于以上证据，我们团队创新性地设计了nab-PHPy三药联合方案，实现双重优化：一是化疗降阶、去卡铂，规避铂类药物带来的血液学及胃肠道毒性;二是抗HER2靶向治疗的升级优化，以口服小分子TKI吡咯替尼替代静脉输注的大分子帕妥珠单抗。同时采用严谨的非劣效研究设计，将pCR非劣效界值设定为-6.5%，核心目标是在保障疗效的基础上，为临床提供一种给药便捷、适用人群广泛、毒性谱不同的全新替代选择。

医脉通：作为我国HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的重要探索，HELEN HER-013研究的结果备受期待。请您为我们详细介绍一下nab-PHPy对比TCHP的核心疗效表现与安全性特征如何?也请谈谈您后续是否有长期生存随访计划?

刘真真教授：作为一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，HELEN HER-013研究通过严谨的试验设计，充分验证了nab-PHPy方案的有效性与安全性。

在疗效方面，意向治疗(ITT)人群分析结果显示，nab-PHPy组pCR率达61.0%，TCHP组pCR率为57.0%，绝对差值为3.9%(95% CI：-3.9%～11.7%)，非劣效检验P=0.004，明确达到预设的非劣效终点。同时，符合方案(PP)人群敏感性分析结果也与ITT人群一致，证实了研究结果的稳定性。此外，针对激素受体状态、HER2 IHC 3+等所有关键临床分层的亚组分析均提示，各亚组人群均可从nab-PHPy方案中实现获益，进一步证实了该方案的普适性。

安全性方面，两种方案呈现出差异化的毒性谱特征，其中，nab-PHPy组≥3级不良事件发生率为38.3%，与TCHP组36.4%的发生率基本持平;腹泻是nab-PHPy组最常见的≥3级不良反应，发生率为31.5%，高于TCHP组的17.0%，临床可通过预防性干预、对症处理实现有效管控。

值得关注的是，nab-PHPy方案的严重不良事件发生率仅为2.7%，明显低于TCHP组的7.1%。而传统TCHP方案则存在明显的铂类相关毒性，贫血(10.2% vs 1.7%)、恶心(5.8% vs 0)、血小板减少发生率更高。同时，nab-PHPy组≥3级神经毒性发生率仅为0.3%，优于既往常规白蛋白紫杉醇方案的相关数据。

医脉通：您与团队此前发表的HELEN-006研究[6]已证实了去卡铂单药化疗联合双靶降阶梯策略可行性，并获CSCO指南推荐。本次HELEN HER-013研究则进一步在靶向层面将大分子替换为小分子TKI吡咯替尼。结合您在新辅助治疗领域丰富的经验，您认为本研究结果对当前临床实践有哪些指导价值和借鉴意义?哪些患者更适合选择含吡咯替尼的新辅助方案?对于达到pCR的患者，术后辅助治疗方案是否可考虑继续沿用该方案?

刘真真教授：首先，HELEN HER-013研究首次以Ⅲ期随机对照证据证实，在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中，可在去卡铂的基础上，用小分子TKI吡咯替尼替代传统大分子帕妥珠单抗，且整体疗效非劣于标准TCHP方案。这一结果打破了临床上既往降阶治疗的局限，进一步丰富了HER2阳性乳腺癌新辅助降阶梯治疗的策略体系。

其次，nab-PHPy与TCHP方案差异化的毒性谱，为临床个体化诊疗提供了重要依据。临床医生可根据患者的年龄、基础疾病、骨髓功能、耐受性特征及就医条件，匹配个体化治疗方案。

最后，该方案为非蒽环、口服+静脉联合的给药模式，相较于全静脉输注的TCHP方案给药便捷性更高，能够有效提升患者的治疗依从性。

结合研究数据与临床实践，我们总结出nab-PHPy方案的适配人群，主要可分为三类：第一，对卡铂不耐受或存在卡铂禁忌的患者，包括老年、骨髓储备功能差、既往化疗出现重度血液学毒性的人群，可通过该方案规避铂类相关不良反应;第二，对于偏好口服靶向治疗、希望减少静脉输注的次数和住院时间的患者，吡咯替尼的口服给药方式在便捷性和治疗依从性方面具有明显优势;第三，对于医疗资源相对有限、难以提供高强度支持治疗的患者，如反复输血、长期使用升血小板药物或者强效止吐方案的患者，该方案的不良反应易管控，无需高强度对症支持治疗，更适合在基层医疗机构中进行推广应用。

为进一步实现精准筛选，我们团队后续还将进一步开展转化研究，聚焦HER2表达水平、PIK3CA基因突变状态、肿瘤免疫微环境等核心生物标志物，探索疗效预测因子，推动治疗从“经验性人群筛选”迈向“生物标志物驱动的个体化精准治疗”。

关于pCR患者的术后辅助治疗问题，本研究方案明确规定：新辅助治疗后达到pCR的患者，术后继续采用曲妥珠单抗联合吡咯替尼方案，完成为期1年的全程抗HER2治疗。从临床逻辑来看，患者新辅助治疗阶段对nab-PHPy方案耐受良好且实现pCR，术后延续原方案治疗是合理的个体化选择，我们也期待后续的随访结果能够证实这一策略的长期疗效和安全性。

然而，需要明确的是，目前国内外主流指南仍以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案为pCR患者辅助治疗的标准推荐。考虑到本研究的长期随访数据尚未公布，该方案在术后辅助治疗中的远期疗效、安全性及临床地位，仍需等待后续随访结果进一步验证，希望未来能够为辅助治疗降阶优化提供新的思路。

HELEN HER-013Ⅲ 期研究究夯实了吡咯替尼用于 HER2 阳性早期乳腺癌新辅助降阶治疗的循证根基，以吡咯替尼为核心的 nab-PHPy 方案兼顾疗效、用药便捷性与独特安全特征，拓宽了临床个体化治疗的选择空间。伴随更多长期生存数据出炉，吡咯替尼支撑的新辅助治疗方案有望推动临床打破传统治疗框架，针对不同基线特征的患者实现方案精细化选择。未来期待依托转化研究精准筛选获益人群，充分释放吡咯替尼的治疗优势，持续完善 HER2 阳性乳腺癌全程规范化诊疗体系。