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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】西妥昔单抗β注射液
- 【商品名/商标】
恩立妥
- 【规格】100mg(10ml)
- 【主要成份】主要成份：西妥昔单抗β。辅料：氯化钠、蔗糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、注射用水。
- 【性状】本品为静脉注射用，无色至微黄色液体。
- 【功能主治/适应症】
西妥昔单抗β注射液与FOLFIRI方案联合用于一线治疗RAS/BRAF基因野生型的转移性结直肠癌。
- 【用法用量】本品必须在有抗肿瘤药物使用经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后1小时内，需密切监测患者的各项生命体征以及面色、是否有出汗或头痛等，以便早期发现输液反应。部分输液反应可能发生于后续用药阶段，即使在首次使用本品后未出现任何输液反应，后续的用药过程仍应在医师的监护下进行，并必须配备复苏设备。用量：在首次滴注本品之前至少1小时，患者必须接受抗组胺药物和皮质类固醇类药物的预防用药。建议在后续治疗中，每次使用本品前都给予患者上述预防用药。本品每周给药一次。初始剂量按体表面积为400mg/㎡，之后每周给药剂量按体表面积为250mg/㎡。初始给药建议120分钟以上完成滴注，总输注时间不超过240分钟。如果首次给药耐受良好，后续给药的单次滴注时间为60分钟以上，总输注时间不超过240分钟。已有证据表明野生型RAS(KRAS/NRAS)和BRAF的基因状态是进行本品初始治疗的先决条件。且必须由经验丰富的实验室使用经过验证的方法来检测KRAS、NRAS和BRAF基因状态(详见[临床试验])。对于与本品联合使用的化疗药物的给药剂量和推荐的剂量调整，请参照这类药品的使用说明书。该类药品的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。建议本品的疗程持续至患者的疾病进展为止。用法：本品可使用输液泵或重力滴注进行静脉给药(使用方法详见“操作指南”)。首次给药应缓慢，以使输液相关反应的风险降至最低(详见[注意事项])，建议120分钟以上完成滴注，总输注时间不超过240分钟。如果首次给药耐受良好，后续给药的单次滴注时间为60分钟以上，总输注时间不超过240分钟。剂量调整详见纸质说明书。非血液学毒性：所有非血液学毒性分级参考美国国立癌症中心(NCI)的常见毒性反应标准(CTCAEV4.03)，分级≥4级，必须马上停止使用本品。操作指南：本品可通过输液泵或重力滴注给药，必须使用单独的输液管。滴注结束时必须使用0.9%的无菌氯化钠溶液冲洗输液管，以将剩余的药物输注完全。配制过程应严格遵守无菌操作原则。根据实际给药剂量，计算本品应抽取的ml数，并抽取。从500ml0.9%无菌氯化钠溶液中抽取同体积溶液弃去，然后缓慢将本品注入，轻轻混匀，配制后总体积500mL。由于本品不含任何防腐剂或抑菌剂，一旦开封应立即使用。如不能立即使用，最多可在室温条件下存放8小时。不能将本品和其它药物混合或使用同一静脉通路注射。如果使用本品需同时输注其他静脉用药，则应使用第2条输液通路。特殊人群：肝功能不全患者：本品开展的临床研究中仅入组了肝功能正常的患者(转氨酶≤正常值上限的5倍，胆红素≤正常值上限的1.5倍)。在使用本品过程中建议定期监测肝功能。肾功能不全患者：本品开展的临床研究中仅入组了肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍)。在使用本品过程中建议定期监测尿常规和肾功能。老年患者：老年患者无需调整剂量。75岁及以上患者的用药经验有限。儿童患者：本品在儿童和青少年(18岁以下)患者中应用的安全性和有效性尚不明确。
- 【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由本品治疗方案引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能完全反映临床实践中的实际发生率。安全性特征：本品的安全性总结数据来自于3项临床研究，包括：在晚期实体瘤患者中的单次给药和多次给药耐受性及药代动力学研究(编号：Chimericanti-EGFRMAb001)、在转移性结直肠癌患者中的Ⅱ/Ⅲ期临床研究(编号：C009mCRCⅡ/Ⅲ)和在转移性结直肠癌患者中的Ⅲ期临床研究(编号：009mCRCⅢP)。肿瘤类型包括：结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌。上述研究中共728名患者接受了本品的治疗，其中单药治疗的比例为18.3%(133/728)，联合治疗的比例为81.7%(595/728)，中位给药时间18.00周(范围：0.14-154.00)，34.9%(254/728)的患者接受本品治疗≥26周，10.2%(74/728)的患者接受本品治疗≥52周。接受本品联合治疗的595名患者中所有级别的不良反应发生率为96.5%(574/595)，最常见的不良反应(发生率≥5%)包括：皮疹、甲沟炎、痤疮样皮炎、口腔黏膜炎、口腔溃疡、掌跖红肿综合征、体重降低、轻-中度输液相关反应、乏力、发热、肝功能异常、腹泻。3级及以上不良反应发生率为59.2%(352/595)，发生率≥1%包括：皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、发热性中性粒细胞减少症、乏力。发生率≥5%的实验室检查异常包括：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、血钾降低、血镁降低、血钠降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高。发生率≥1%的3-4级实验室检查异常包括：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低、粒细胞计数降低、血钾降低、血镁降低。临床研究中的不良反应：RAS/BRAF基因野生型、转移性结直肠癌：009mCRCⅢP研究是一项比较本品联合FOLFIRI与FOLFIRI单用一线治疗RAS/BRAF基因野生型、转移性结直肠癌的开放、随机对照、多中心、前瞻性Ⅲ期临床研究。总计505名患者入组，接受初始400mg/㎡，维持250mg/㎡静脉给药。中位用药时间为31.43周(范围：0.14-142.00)。57.2%(147/257)的患者接受本品治疗时间超过26周，19.8%(51/257)的患者接受本品治疗时间超过52周。本研究中，所有级别的药物不良反应发生率为98.8%，最常见(发生率≥10%)的不良反应见表3。3级及以上的药物不良反应发生率为45.5%，最常见的(发生率≥1%)包括：中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、体重增加、皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、低钾血症、低镁血症、低钠血症、食欲减退、腹泻、口腔黏膜炎、甲沟炎、贫血、发热性中性粒细胞减少症、疲劳。因不良反应导致的死亡事件、患者因不良反应永久终止本品治疗，分别为5.8%(15/257)和13.2%(34/257)。患者因不良反应暂停本品治疗，最常见的导致治疗暂停的不良反应为中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、皮疹、发热。在接受本品治疗的受试者中发生率＜10%的其他重要不良反应还包括：血尿症、尿潜血阳性、心悸、窦性心动过速、心电图T波异常、心电图QT间期延长。表3：009mCRCⅢP研究发生率≥10%或特征性不良反应（详见纸质说明书）。特定不良反应描述：皮肤反应：本品特征性的不良反应为皮肤及皮下组织类疾病，以及由此导致的感染及侵染类疾病。主要表现(发生率)有：皮疹(57.5%)、甲沟炎(11.9%)、痤疮样皮炎(10.6%)、口腔黏膜炎(7.9%)、口腔溃疡(6.1%)、掌跖红肿综合征(5.7%)、皮肤裂(4.0%)、皮肤干燥(2.9%)、斑丘疹(2.5%)、瘙痒(2.2%)和皮肤毒性(1.3%)。发生率最高的皮肤反应为皮疹，超过一半患者出现，其中大部分(60.7%)发生在治疗的前3周内，也有很少部分(8.5%)发生在治疗3个月之后；提示整个用药期间都应充分关注皮肤反应和感染的发生。大多数皮肤反应为轻度或中度，≥3级皮肤反应中，皮疹(6.4%)、甲沟炎(1.8%)和口腔黏膜炎(1.3%)常见，痤疮样皮炎(0.5%)和斑丘疹(0.5%)偶见，大部分≥3级皮肤反应经过中断治疗或剂量调整、以及对症治疗后痊愈。电解质紊乱：电解质紊乱主要表现为低钾血症、低镁血症、低钠血症和低钙血症，在本品随机对照临床研究中发生率分别为11.8%、9.6%、5.2%和3.7%。大部分低钾血症和低镁血症未导致研究治疗的改变，在给予对症治疗后可痊愈。大部分低钙血症和低钠血症无需特殊处理，可自行痊愈。≥3级低钾血症、低镁血症、低钠血症和低钙血症发生率分别为2.0%、1.2%、0.8%和0.5%。输液反应：本品输液相关反应发生率为12.8%，重度发生率为0.3%。具体表现有：发热、高血压/血压升高、超敏反应、寒战、窦性心动过速/心率升高/心动过速、心肌缺血、血压降低、心悸、呼吸困难和多汗。大部分输液相关反应为1-2级，本品全部临床研究观察到的重度输液相关反应为1例高血压和1例超敏反应，均为3级，给予药物治疗后恢复(详见[注意事项])。血液学毒性：本品与化疗联用，会增加血液学毒性的发生率，主要表现及组间(西妥昔单抗β+化疗vs化疗)发生率如下：白细胞计数降低/白细胞减少症(60.3%vs51.3%)、中性粒细胞计数降低/中性粒细胞减少症(49.9%vs44.1%)、骨髓抑制(10.4%vs7.3%)、粒细胞计数降低/粒细胞缺乏症(2.9%vs1.5%)和血小板计数降低(11.3%vs10.2%)。≥3级血液及淋巴系统疾病类不良反应，上述表现也均为西妥昔单抗β+化疗组更高，因此，本品与化疗联用还增加了血液学毒性的严重程度。肝酶升高：本品肝胆系统不良反应的表现(发生率)有：丙氨酸氨基转移酶升高(17.8%)、血碱性磷酸酶升高(6.4%)、肝功能异常(6.1%)和肝损伤(2.9%)。大部分为1-2级，≥3级肝胆系统不良反应的发生率，西妥昔单抗β+化疗组未见明显升高。因此，联用本品加重了肝功能异常的发生率，但严重程度并未明显加重。胃肠道反应：本品胃肠系统不良反应的表现(发生率)有：腹泻(39.2%)、胃肠疾病(3.9%)、肠梗阻(2.9%)、胃食管反流病(2.5%)和腹部不适(1.2%)。大部分胃肠系统不良反应为1-2级，≥3级胃肠系统不良反应中，肠梗阻常见，胃肠疾病、腹痛和胃肠炎/胃肠感染偶见。免疫原性：C009mCRCⅡ/Ⅲ研究共310例受试者接受ADA检测，排除4个基线ADA阳性的个体，用药后ADA的阳性率为2.3%(7/310)。7个样品检测到中和抗体阳性，排除3个基线Nab阳性的个体，用药后Nab的发生率为1.3%(4/310)。009mCRCⅢP研究共241例受试者接受ADA检测，用药后ADA阳性率为5.4%(13/241)。全部36个ADA阳性样品中仅有2个样品为Nab阳性，均为基线期，给药后Nab阳性率为0%。本品ADA形成对本品PK参数、疗效及安全性无影响。免疫原性试验结果与检测方法的敏感性、特异性及药物耐受性高度相关，并且可能受血样处理、取样时间、合并用药以及合并疾病等多种因素影响。因此将不同研究中的检定结果进行比较可能会导致误解。
- 【禁忌】已知对本品有严重超敏反应(3级或4级)的患者禁用本品。在开始联合治疗前，应考虑联合化疗药物的有关禁忌。
- 【注意事项】输液相关反应，包括过敏反应：输液相关反应，包括过敏反应，可能会在10%的患者上发生，大部分为轻到中度。一旦发生重度输液反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。输液反应症状可能发生在首次用药期间及用药结束后数小时或后续用药中。建议医生告知患者这种反应延迟发生的可能性，并要求患者出现反应症状时立即联系医生。可能的症状包括发热、寒战、皮疹、恶心、呼吸困难、支气管痉挛、血压升高或降低、心悸或心肌缺血。首次给药应缓慢，120分钟以上完成，且所有生命体征都应密切监测至输注结束后至少1小时。如果在首次给药的15分钟内发生输液相关反应，那么应该停止输注。在后续输注前应进行仔细的风险获益评估。如果输液相关反应发生在首次给药晚期或后续给药中，相应的处理原则取决于反应的严重程度：1)1-2级输液反应：建议减慢输液速度至50%，并在此后滴注过程采用调整后的速度；在后续治疗过程中必须进行严密监测；必要时采取对症治疗。2)3-4级输液反应：立即并永久停用本品；给予严密监测及适当的对症治疗，如肾上腺素、皮质类固醇、静脉抗组胺剂、吸氧等。皮肤反应：本品的主要不良反应是皮肤反应，主要表现为皮疹或痤疮样皮炎，常出现在脸部、上胸部和背部，多于治疗的前3周出现。如果患者出现3级以上皮肤毒性，需按表2所列的标准进行相应的剂量调整。用药过程中还应充分关注皮肤发炎和感染情况，一旦出现严重的皮肤感染，除调整本品的剂量外，可选择采用局部或口服抗生素进行治疗，但不推荐局部使用皮质类固醇治疗。电解质紊乱：用药期间可能出现进行性的血镁下降，进而导致严重的低镁血症；可继续使用本品，除非医师认为存在安全性隐患；低镁血症在停止本品治疗后是可逆的。低钾血症可能是腹泻的继发症状，此外低钙血症和低钠血症也常见。建议在本品开始治疗前、治疗过程中周期性监测血清电解质水平。出现异常时，应给予适当的治疗。间质性肺疾病：本品全部临床研究中，共3例受试者(试验组vs对照组，2例vs1例)发生间质性肺疾病，均为3级，试验组2例判断均与本品有关，对照组1例研究者判断与FOLFIRI化疗可能有关；给予暂停药物和对症治疗后痊愈。本品间质性肺疾病发生率为0.3%(2/595)，较对照组0.2%(1/413)的发生率差别不明显。一旦确诊为间质性肺病，应终止本品用药并进行适当治疗。血栓形成：本品的全部临床研究中，试验组和对照组血栓形成发生率分别为1.0%(6/595)和0.7%(3/413)，组间差别不明显。血栓发生的部位较为分散，整个用药期间均可能出现，多数为1-2级，偶见3级；大部分血栓形成会导致用药暂停，给予对症治疗后稳定。驾车与操作机器：尚未进行本品对驾车和操作机器影响的研究。如果患者发生与治疗相关的症状而影响其注意力和反应能力时，建议在症状消退前不要驾车或操作机器。
- 【药物相互作用】未在人群中进行药物相互作用研究。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：尚未获得孕妇或哺乳期妇女应用本品的足够数据，是否会造成胚胎损伤以及是否会影响生殖能力尚未可知。强烈建议对于孕妇或者任何未采取充分避孕措施的妇女仅在其可能获得的受益大于对胎儿的潜在风险时再接受本品的治疗。哺乳：尚不明确本品是否分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在使用本品治疗期间和末次使用本品后2个月内停止哺乳。避孕：建议有生育能力的女性在使用本品治疗期间和末次使用本品后2个月期间采取有效的避孕措施。
- 【老年患者用药】老年患者无需调整剂量。75岁及以上患者的用药经验有限。
- 【儿童用药】本品在儿童和青少年(18岁以下)患者中应用的安全性和有效性尚不明确。
- 【药理毒理】药理作用：表皮生长因子受体(EGFR、HER1、c-ErbB-1)是一种跨膜糖蛋白，属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体(包括EGFR、HER2、HER3和HER4)的亚型。EGFR组成性表达于皮肤和毛囊等多种正常上皮组织中。EGFR也在头颈癌和结直肠癌等多种人类癌症中表达。西妥昔单抗β与西妥昔单抗的氨基酸序列一致。西妥昔单抗在正常细胞和肿瘤细胞中与EGFR特异性结合，竞争性抑制EGF和其他配体(如TGF-α)与EGFR结合，可以阻断磷酸化和受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。西妥昔单抗β可抑制EGF介导的EGFR阳性表达的人表皮癌细胞系A431的体外增殖，可抑制EGF介导的人肾癌细胞系ACHN的体外增殖。西妥昔单抗β体外还可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)对A431细胞产生杀伤。西妥昔单抗β体外可抑制人结肠癌HT29细胞增殖。毒理研究：遗传毒性：西妥昔单抗β尚未进行遗传毒性试验。生殖毒性：西妥昔单抗β尚未进行生殖毒性试验。文献资料显示，EGFR在小鼠的生殖和发育过程中极为重要，减少或消除胚胎-胎仔和母体的EGFR信号传导可阻止胚胎着床，在妊娠的各个阶段导致胚胎-胎仔丢失(通过影响胎盘发育)，并导致存活胎仔的发育异常和早期死亡。在EGFR信号传导受阻小鼠的胚胎-胎仔中可见多个器官发育不良。恒河猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，西妥昔单抗剂量水平为推荐剂量的0.4-4倍(基于体表面积)时，妊娠恒河猴的羊水和胎仔血浆中可检测到西妥昔单抗，在剂量水平约为推荐剂量的1.1-4倍(基于体表面积)时可见胚胎死亡和流产的发生率增加。恒河猴39周重复给药试验中，西妥昔单抗在剂量为推荐剂量的0.4-4倍(基于体表面积)时，对雌性恒河猴月经周期具有影响，从给药开始到6周恢复期结束，雌性给药组月经不调和绝经的发生率高于对照组。致癌性：西妥昔单抗β尚未进行致癌性试验。其他毒性：西妥昔单抗β的食蟹猴13周静脉滴注重复给药毒性试验中，主要毒性反应为皮肤等鳞状上皮的病理学变化及局部病变导致的菌血症。西妥昔单抗的恒河猴39周重复给药毒性试验中，剂量约为人用药周暴露量的0.4-4倍(基于体表面积)时，可见注射部位炎症和表皮脱落等皮肤毒性；大约从给药13周后开始，观察到最高剂量组有50%(5/10)的动物死于皮肤损伤导致的脓毒症。到目前为止，尚无抗EGFR抗体对伤口愈合的非临床数据。但是，非临床伤口愈合模型显示EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。
- 【药物过量】目前对于单次剂量超过400mg/㎡的经验有限。临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。
- 【贮藏】本品于2～8℃保存。开启后应立即使用，禁止冰冻。
- 【有效期】18个月。
- 【生产厂家】泰州迈博太科药业有限公司
- 【药品上市许可持有人】泰州迈博太科药业有限公司
- 【批准文号】国药准字S20240025
- 【生产地址】泰州市中国医药城口泰路西侧、陆家路东侧G79幢
- 【药品本位码】86981463000045
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