- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】夫那奇珠单抗注射液
- 【商品名/商标】
安达静
- 【规格】预充式自动注射笔装 240mg(2ml)
- 【主要成份】活性成份：夫那奇珠单抗(重组抗IL-17A人源化单克隆抗体)。辅料：组氨酸，聚山梨酯80，稀盐酸，蔗糖，注射用水。
- 【性状】淡黄色澄明液体。
- 【功能主治/适应症】
银屑病：用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者。强直性脊柱炎：用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎的成人患者。
- 【用法用量】本品应在诊断和治疗方面有经验的医生指导和监督下使用。用量：银屑病：推荐剂量为240mg(120mg注射两次)，第0、2、4周进行皮下注射，随后每4周给药一次。强直性脊柱炎：用法：推荐剂量为120mg，第0、2、4周进行皮下注射，随后每4周给药一次。本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑病皮损部位进行注射。接受正规的皮下注射技术培训后，如医生认为合适，患者可自行注射本品。医生应确保进行适当的随访，并指导患者按照药品说明书中的使用说明进行注射。使用说明详见【夫那奇珠单抗注射液预充式自动注射笔的使用操作和废弃处理说明】以及【夫那奇珠单抗注射液预充式安全注射针的使用操作和废弃处理说明】。特殊人群：肝功能或肾功能不全患者：尚未在这类患者人群中进行单独的药代动力学研究。群体药代动力学(PopPK)分析未发现轻度肝功能不全和轻度、中度肾功不全对药代动力学参数有显著影响。儿童患者：参见【儿童用药】。老年患者：参见【老年用药】。
- 【不良反应】安全性特征总结：在斑块状银屑病、强直性脊柱炎患者和健康人的盲法或开放的临床研究中，共计1699人接受了本品治疗，累计暴露972.91病人年。其中，897例斑块状银屑病患者接受了本品治疗，538例强直性脊柱炎患者接受了本品治疗，总共383例患者暴露于本品至少一年。本品最常报告的药物不良反应(ADR)是上呼吸道感染和注射部位反应。不良反应列表：按照MedDRA系统器官分类列出了本品在斑块状银屑病III期临床研究中安慰剂对照阶段(表1)和强直性脊柱炎关键临床研究中安慰剂对照阶段(表2)的ADRs。在每个系统器官分类中，按照发生频率对ADR进行排序，发生频率最高的排在最前。频率相同时，按严重程度降序排列药物不良反应。此外，每种ADR对应的频率分类基于如下惯例：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1000至＜1/100)；罕见(≥1/10000至＜1/1000)；十分罕见(1/10000)。详见纸质说明书。特定不良反应描述：感染：在斑块状银屑病患者中进行的III期临床研究的12周安慰剂对照阶段，夫那奇珠单抗组和安慰剂组分别有17.8%和18.3%的患者报告了感染，大多数为轻度或中度，大多数不需要停止治疗。夫那奇珠单抗组有1例(0.2%)患者发生了严重感染，安慰剂组无患者发生严重感染(见【注意事项】)。在整个52周治疗期间，接受本品治疗的斑块状银屑病患者中有38.6%的患者报告了感染，2例(0.3%)患者发生严重感染。在强直性脊柱炎患者中进行的关键临床研究中的安慰剂对照阶段，夫那奇珠单抗120mg组和安慰剂组分别有37.1%和47.3%的患者报告了感染，大多数为轻度或中度，大多数不需要停止治疗。甲皮癣菌病、花斑癣、皮肤念珠菌、真菌感染在120mg组分别发生1例，均为轻度，不需要停止治疗。夫那奇珠单抗组和安慰剂组均无患者发生严重感染(见【注意事项】)。在整个治疗期间，接受夫那奇珠单抗120mg治疗的强直性脊柱炎患者中有46.6%的患者报告了感染，无严重感染发生。注射部位反应：在斑块状银屑病患者中进行的III期临床研究的12周安慰剂对照阶段，夫那奇珠单抗组和安慰剂组分别有6.3%和2.2%的患者发生了注射部位反应ADR。在整个52周治疗期间，接受本品治疗的患者中有9.5%的患者报告了注射部位反应。在目前斑块状银屑病患者和强直性脊柱炎患者的临床研究中，最常见注射部位反应为发红和瘙痒，主要为轻度。中性粒细胞减少：在斑块状银屑病III期临床研究的12周安慰剂对照阶段，夫那奇珠单抗组有0.4%的患者发生了中性粒细胞减少症ADR，发生频率略高于安慰剂组。在整个52周治疗期间，接受本品治疗的患者中有0.7%的患者报告了中性粒细胞减少症，但大多为轻度、一过性且可逆。在强直性脊柱炎的关键临床研究中，夫那奇珠单抗120mg组中性粒细胞减少的发生频率略高于安慰剂组，但大多为轻度、一过性且可逆。在538例接受本品治疗的患者中，2例患者(0.4%)报告了中性粒细胞减少至0.5~1.0×10°/L，无剂量依赖性，没有更严重的中性粒细胞减少的报告。免疫原性：斑块状银屑病III期临床研究表明，接受夫那奇珠单抗治疗长达52周的斑块状银屑病患者中，5.0%的患者产生了抗药抗体，其中2.4%为中和抗体。强直性脊柱炎的关键临床研究表明，接受夫那奇珠单抗治疗长达32周的强直性脊柱炎患者中，13.3%的患者产生了抗药抗体，其中2.4%为中和抗体；48周时23.8%的患者产生了抗药抗体，其中2.4%为中和抗体。
- 【禁忌】对本品活性成分或任何辅料存在严重超敏反应者禁用。具有重要临床意义的活动性感染者禁用(例如活动性结核，参见【注意事项】)。
- 【注意事项】感染：临床研究中接受本品治疗的患者中有观察到感染的发生(参见【不良反应】)。有慢性感染或复发性感染病史的患者应谨慎使用本品治疗。应指导患者出现感染体征或症状时，咨询医生意见。如患者出现严重感染，应密切监测，并停用本品，直至感染消退。临床研究中未报告结核病易感性增加，但活动性结核病患者不应使用本品。潜伏性结核病患者应考虑在使用本品前进行抗结核病治疗。超敏反应：如发生过敏性反应或其他严重的过敏反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。炎症性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎)：斑块状银屑病III期临床研究中夫那奇珠单抗组有1例新发克罗恩病的病例报告，强直性脊柱炎关键临床研究中夫那奇珠单抗组有1例新发溃疡性结肠炎的病例报告，严重程度均为中度。活动性炎症性肠病患者应慎用本品，并进行密切监测。免疫接种：无针对活疫苗应答影响的数据，本品不应与活疫苗一起使用。处置和其他操作的特殊注意事项：使用前请仔细阅读并遵循包装说明书中的预充式自动注射笔以及预充式安全注射针的使用操作和废弃处理说明。自动注射笔仅供一次性使用。如果本品出现颗粒或者溶液混浊和/或明显棕色，则不应使用。不得使用经过冷冻的夫那奇珠单抗注射液。任何未使用的药品或废料应当按照当地要求进行处理。
- 【药物相互作用】目前尚未进行正式的体内药物-药物相互作用研究，同时对IL-17A调节CYP450酶的详细作用机制尚不明确。然而，慢性炎症期间某些CYP450酶的形成受到细胞因子水平增加的抑制。因此，抗炎治疗，例如使用IL-17A抑制剂夫那奇珠单抗，可能导致CYP450水平正常化，致使合并使用的经CYP450酶代谢的药物暴露量降低。因此，不能排除本品对治疗窗较窄、需要个体化调整剂量的CYP450酶底物(例如华法林)存在有临床意义的作用。接受本品治疗时，需关注联合使用的其它经肝药酶代谢药物的暴露情况，必要时调整剂量。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：目前尚无在孕妇中使用本品的研究数据。动物研究并未显示本品对妊娠、胚胎/胎仔发育、分娩或产后发育存在直接或间接的有害影响。由于动物生殖研究不能完全预测人体反应情况，最好避免在妊娠期间使用夫那奇珠单抗。哺乳：尚无本品是否会经人乳汁分泌的数据，由于免疫球蛋白可通过母乳分泌，哺乳期妇女应慎用本品。生育能力：目前尚不清楚本品对人类生育能力的影响。
- 【老年患者用药】群体药代动力学分析结果未发现年龄对药代动力学(PK)参数有显著影响。老年人群建议在医生指导下使用。
- 【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：夫那奇珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，能够选择性结合细胞因子-白细胞介素17A(IL-17A)并阻断其与IL-17受体的相互作用。IL-17A是一种参与正常炎症及免疫应答的天然细胞因子。夫那奇珠单抗能够抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。毒理研究：生殖毒性：雌雄小鼠分别于交配前14天、28天开始给药至交配每周1次皮下注射给予夫那奇珠单抗50、250和1000mg/kg，对小鼠生育力及早期胚胎发育均未见明显影响，NOAEL为1000mg/kg，以mg/kg计，为人最大推荐剂量(MRHD)的250倍。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠小鼠于妊娠期(GD)第6天和GD13皮下注射给予夫那奇珠单抗50、250和1000mg/kg，未见明显胚胎-胎仔发育毒性，NOAEL为1000mg/kg(以mg/kg计，为MRHD的250倍)。妊娠兔于器官发生期(GD6~18)每6天1次皮下注射给予夫那奇珠单抗20、40和80mg/kg，未见明显母体毒性。80mg/kg剂量下可见一定胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为孕兔早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、有吸收胎孕兔百分率升高，胎仔前肢掌骨和指骨骨化数降低，总胎仔骨骼畸形率和第5.6胸骨节分离发生率升高：对胚胎-胎仔发育的NOAEL为40mg/kg(以mg/kg计，为MRHD的10倍；以AUC计，约为MRHD的5倍)。围产期毒性试验中，妊娠小鼠于妊娠第6天至离乳约每7天1次皮下注射给予夫那奇珠单抗50、250和1000mg/kg，未见明显母体或围产期毒性，NOAEL均为1000mg/kg(以mg/kg计，为MRHD的250倍；以AUC计，约为MRHD的96倍)。致癌性：尚未在动物研究中评估夫那奇珠单抗的致癌或致突变潜力。一些已发表文献显示，IL-17A在体外可直接促进癌细胞侵袭，而其他一些研究报告则认为IL-17A能够促进T细胞介导的肿瘤排斥反应。在小鼠中采用中和抗体清除IL-17A，可以抑制肿瘤生长。尚不清楚小鼠模型的试验结果与人恶性肿瘤风险的相关性。
- 【药物过量】临床研究中未报告药物过量病例。如果发生药物过量，建议监测患者任何不良反应的症状或体征，并立即进行适当的对症治疗。
- 【药代动力学】药代动力学：吸收：斑块状银屑病患者接受240mg单次皮下注射夫那奇珠单抗后，血清浓度大约在给药后7天达到峰值，夫那奇珠单抗的平均(标准差)Cmax为29.5(6.2)ug/mLo夫那奇珠单抗第0、2、4、8周进行皮下注射240mg后，第12周时的平均血清谷浓度(标准差)为32.6(14.2)µg/mL，12周后240mg每4周一次，平均稳态谷浓度(标准差)为28.7(14.2)µg/mL。在活动性强直性脊柱炎患者中，在第0、2、4周进行皮下注射，随后每4周给药一次，每次皮下注射120mg后，第16周时的平均血清谷浓度(标准差)为16.0(5.9)ug/mL，32周时的稳态平均谷浓度(标准差)为15.4(6.3)µg/mL分布：根据群体药代动力学分析，在斑块状银屑病患者中的平均表观分布容积为7.42L，在中轴型脊柱关节炎患者的平均表观分布容积为7.25L。生物转化：夫那奇珠单抗是一种单克隆抗体，预计通过与内源性免疫球蛋白相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。消除：根据群体药代动力学分析，在斑块状银屑病患者中平均血清清除率为0.233L/天，在中轴型脊柱关节炎患者平均血清表观清除率为0.218L/天，清除率不受剂量和给药时长的影响，平均消除半衰期约为24天。线性/非线性：在8mg至240mg剂量范围内皮下注射后，夫那奇珠单抗的暴露水平(Cmax和AUC)与剂量大致成比例增加。特殊人群：老年患者：群体药代动力学分析结果表明：在健康受试者、银屑病患者和中轴型脊柱关节炎患者中年龄对夫那奇珠单抗清除率无显著影响。65岁及以上受试者中夫那奇珠单抗的表观清除率与65岁以下受试者相似。肝功能或肾功能不全患者：本品是IL-17A的单克隆抗体，主要通过分解代谢被消除，预期肝肾功能损伤不会影响夫那奇珠单抗的清除率。根据群体药代动力学分析，肝功能(ALT)和肾功能(肌酐清除率CLer)不会显著影响夫那奇珠单抗的药代动力学特征。按照肌酐清除率分层，肾功能正常(CLer≥90mL/min)和轻度(60≤CLer＜90mL/min)、中度(30≤CLer＜60mL/min)肾功能损伤受试者的清除率无明显差别。按照肝功能指标ALT和AST高于参考值上限(ULN)的倍数，将人群分成正常和轻度肝功能不全受试者(无中度肝功能不全受试者)，正常、轻度肝功能不全受试者的清除率的中位值相近。体重对药代动力学影响：群体药代动力学分析显示，体重在研究人群的5%(50.3kg)分位数的受试者的表观清除率CL/F降低约29%，而相同剂量下AUC增加约41%；体重在研究人群的95%(95kg)分位数受试者的表观清除率CL/F增加约43%，而相同剂量下AUC降低约30%。遗传药理学：目前尚无本品的遗传药理学相关研究资料。
- 【贮藏】于2~8℃避光保存和运输。请勿冷冻。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】苏州盛迪亚生物医药有限公司
- 【药品上市许可持有人】苏州盛迪亚生物医药有限公司
- 【批准文号】国药准字S20269000
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