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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】注射用维贝柯妥塔单抗
- 【商品名/商标】
美佑恒
- 【规格】50mg
- 【主要成份】活性成份：维贝柯妥塔单抗。辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、海藻糖、氯化钠、聚山梨酯80（Ⅱ）。
- 【性状】美佑恒注射用维贝柯妥塔单抗为白色至类白色块状疏松体。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌的成人患者。*以上适应症是基于随机对照临床试验的替代终点结果给予的附条件批准。上述适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实本品在上述人群的临床获益。
- 【用法用量】本品应由有抗肿瘤药物治疗经验的医生处方使用。推荐剂量：既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌：本品推荐剂量为2.3mg/kg，采用静脉输注给药，每3周一次（21天为一个周期），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。使用、处理和处置：本品采用静脉输注给药，不得静脉推注或快速静脉注射。输注时间不少于60分钟，建议输注时间控制在60~90分钟。本品须由专业医护人员采用无菌操作进行复溶和稀释，在准备和处理时配备相应的安全防护措施。复溶和稀释：1)根据病人体重计算给药量。2)本品每瓶用12.5mL灭菌注射用水复溶，复溶后浓度为4mg/mL。复溶时，沿瓶壁缓慢注入灭菌注射用水，轻轻旋转药瓶使完全溶解，切勿振摇，如有较多泡沫，可室温静置5分钟。目测观察，复溶药液应为无色至微黄色，澄清至微乳光溶液，无可见颗粒。3)根据计算出的所需药液体积（根据体重计算药量），从100mL的0.9%氯化钠注射液的输液袋或瓶内抽取并弃去同等剂量体积的0.9%氯化钠注射液，再抽取所需体积的复溶药液注入输液袋或瓶内，并上下轻轻颠倒数次，使药液充分混合均匀，混合过程中避免产生过多的泡沫。经稀释的药物浓度为0.2mg/mL~3.0mg/mL。配制后的溶液应无可见颗粒，混合均匀的药液经静脉输注到患者体内。配制后的溶液应立即使用，如果未立即使用，药物从复溶结束到开始给药最多可在室温下或2~8℃放置4小时。如用药过程中出现输液相关反应，则再次开始输注时间距复溶结束时间不应超过4小时。因本品中不含防腐剂，仅供一次性使用，需销毁所有未用完的部分。剂量调整：根据表1和表2中的指导进行剂量调整（详见纸质说明书）。对不良事件的处理可能需要暂停给药、降低剂量或终止本品治疗。降低剂量后，不应再增加本品剂量。特殊人群剂量说明：儿童用药：尚无本品用于18岁以下儿童和青少年的临床研究资料。老年用药：65岁及以上老年患者无需剂量调整，请见【老年用药】。肾功能不全患者用药：轻度肾功能不全患者无需剂量调整。目前尚未获得中、重度肾功能不全患者的研究数据（参见【临床药理】特殊人群）。肝功能不全患者用药：轻度肝功能不全患者无需剂量调整。目前尚未获得中、重度肝损害患者的研究数据（参见【临床药理】特殊人群）。
- 【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与注射用维贝柯妥塔单抗相关的不良事件的近似发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结：注射用维贝柯妥塔单抗的安全性数据来自7项共465例恶性肿瘤患者接受本品单药治疗（2.0-2.5mg/kg）的临床研究，肿瘤类型包括：鼻咽癌（N=197）、头颈鳞癌（N=139）、非小细胞肺癌（N=89）、结直肠癌（N=18）、胆道腺癌（N=15）、胃癌（N=6）、食管癌（N=1）。在以上患者人群中，最常见的不良反应（在患者中的发生率≥20%）为贫血（36.6%），转氨酶升高（35.1%），皮疹（34.6%），脱发（29.7%），瘙痒（29.2%），白细胞减少症（28.6%），感觉减退（27.3%），食欲减退（25.4%），肌痛（24.5%），体重降低（24.3%），虚弱（22.8%），便秘（20.9%）。常见的≥3级的不良反应（≥2%）包括：中性粒细胞减少症（5.8%），白细胞减少症（4.5%），低钠血症（4.7%），低钾血症（3.4%），贫血（3.2%），淋巴细胞减少症（2.6%），皮疹（2.4%），肠梗阻（2.4%），虚弱（2.2%），周围神经病（2.2%）。18.7%的患者在接受临床推荐剂量及更高剂量的本品治疗后报告了严重不良反应，常见的严重不良反应（≥1%）包括肠梗阻（2.8%），周围神经病（1.7%），感染性肺炎（1.7%），食欲减退（1.5%），发热性中性粒细胞减少症（1.5%），虚弱（1.3%），转氨酶升高（1.1%），低钠血症（1.1%），皮疹（1.1%）。导致停药的常见不良反应（≥1%）为周围神经病（1.1%）；24.9%的患者发生导致给药暂停/延迟给药的不良反应，导致给药暂停/延迟给药的常见不良反应（≥1%）为周围神经病（5.8%），感觉减退（3.4%），白细胞减少症（2.6%），虚弱（2.6%），贫血（2.2%），中性粒细胞减少症（1.9%），疲劳（1.7%），感染性肺炎（1.5%），低钠血症（1.3%），食欲减退（1.3%），肠梗阻（1.1%）；15.9%患者发生导致剂量减低的不良反应，导致剂量减低的常见不良反应（≥1%）包括感觉减退（3.9%），周围神经病（2.6%），肠梗阻（2.2%），肌痛（1.9%），皮疹（1.7%），疲劳（1.3%），口腔溃疡（1.1%），中性粒细胞减少症（1.1%）。不良反应列表：表3列出了本品在临床研究中以临床推荐剂量及更高剂量单药治疗中观察到的不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥10%），常见（1-10%），偶见（0.1-1%），罕见（0.01%-0.1%，含0.01%），十分罕见（＜0.01%）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】对本说明书【成分】项下的活性成分或辅料过敏者禁用。
- 【注意事项】血液学异常：接受美佑恒注射用维贝柯妥塔单抗治疗的患者有血液学异常的病例报道，主要为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症，可导致3级或4级血液学异常不良反应（详见【不良反应】）。接受本品治疗过程中少数患者可能会因中性粒细胞或白细胞计数降低继发感染。在每次接受本品治疗之前，或有临床指征时，应当监测患者血常规。如果发生3级或4级血液学毒性，可考虑暂停给药、降低剂量或终止本品治疗，并给予对症治疗。具体剂量调整方法参考【用法用量】章节。在治疗期间应监测感染体征和症状，若发生严重的感染，应及时中断本品治疗并对症治疗。周围神经毒性：接受本品治疗的患者有周围神经毒性的病例报道，可表现为感觉减退（麻木，部位多见于手、足），周围神经病，外周感觉神经病，神经毒性，异常感觉等。应用本品治疗患者中有3级周围神经毒性的报道（详见【不良反应】）。治疗期间应当监测患者是否有新发或加重的周围神经毒性症状和体征。若发生2级或者3级新发或加重的周围神经毒性，考虑暂停给药、降低剂量或终止本品治疗，并给予对症治疗。具体剂量调整方法参考【用法用量】章节。必要时应当请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。胃肠道反应：接受本品治疗的患者有胃肠道不良反应的报道，主要表现为便秘、恶心、呕吐，应用本品治疗患者中有3级不良反应事件的报道（详见【不良反应】）。治疗期间如患者出现便秘、腹胀、排气和/或排便减少等情况，建议应用乳果糖、麻仁润肠丸等促进排气排便的药物；对于症状严重的患者建议禁食并前往医院就诊，监测血电解质及血常规变化，行腹部超声、X线平片、CT等影像学检查，明确是否患有肠梗阻。如确诊肠梗阻（非肿瘤梗阻等引起），可给予胃肠减压、禁食、补液、开塞露通便等治疗。根据药物说明书进行暂停给药、调整剂量或终止治疗。必要时请消化科、普外科医生协助会诊处理。转氨酶升高：接受本品治疗的患者可能会发生转氨酶升高，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高，并有3级转氨酶升高的病例报道（详见【不良反应】）。在每个周期用药前，或有临床指征时，应当监测患者的肝功能指标，出现转氨酶升高时，应当根据其严重程度进行剂量调整，并给予对症治疗。具体剂量调整方法参考【用法用量】章节。输液相关反应/超敏反应：输液相关反应/超敏反应可表现为以下一种或多种症状：皮疹、瘙痒、发热、潮红、恶心等。一般情况下，上述症状均为非重度症状（详见【不良反应】）。接受本品治疗的患者在给药前应询问患者相关病史、既往过敏性疾病、特异性过敏体质及合并治疗，来评估患者发生输液相关反应/超敏反应的风险。用药期间应密切监测患者，尤其是输液期间和输液后1小时，观察患者是否出现发热、瘙痒或其他输液相关反应。使用本品时，需确保已配备治疗此类反应的药物和抢救设备，保证患者能够得到及时和适当治疗。如果发生输液相关反应/超敏反应，应立即减慢/中断输液，并采取适当的治疗。如果给药过程中出现输液相关反应，对症处理转归后，原配制药物开始输注时间距复溶结束时间不应超过4小时，再次输注应降低输注速度。如果发生3级及以上输液相关反应、特别是危及生命的输液相关反应，则应永久终止本品治疗。如果发生严重速发过敏反应，则应立即并永久终止使用本品，并进行适当的治疗。对驾驶和操作机器能力的影响：本品可能出现虚弱、疲劳等不良反应（详见【不良反应】），因此建议患者在使用本品期间谨慎驾驶或操作机器，直至确定本品不会对其产生不良影响。
- 【药物相互作用】其他药品对本品药代动力学的影响：临床前研究表明，MMAE主要由CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂合并使用时，可能使游离的MMAE的暴露量增加。MMAE是外排转运体P-gp的底物，不是BCRP的底物。尚未在患者中开展本品的药物与药物之间的相互作用临床研究。本品对其他药品药代动力学的影响：临床前研究表明，MMAE在人肝微粒体中对CYP3A4具有较弱的抑制作用（IC50=28.9μM），而对其他CYP450酶没有抑制作用；MMAE在人原代肝细胞中对CYP450酶没有诱导作用。MMAE对P-gp和BCRP转运体无抑制作用。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕措施：建议有生育能力的女性患者或男性患者的配偶在本品开始治疗前进行妊娠试验（可选）。在使用本品治疗期间以及末次给药后至少180天内，有生育能力的女性或男性患者的配偶应采取有效的避孕措施；有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后至少180天内采取有效避孕措施。孕妇：尚无妊娠女性使用本品的临床数据。如果在怀孕期间使用这种药物，或者使用这种药物期间怀孕，那么医生应告知患者对胎儿的潜在危害。根据药效学作用机制，本品小分子部分为微管蛋白抑制剂MMAE，可能具有致畸性和潜在胚胎毒性。参见【药理毒理】。哺乳期：尚不确定本品是否会分泌至人乳中。由于许多药物均可分泌至人乳中，并且本品小分子部分为微管蛋白抑制剂MMAE，可能会导致哺乳婴儿出现严重不良反应，因此在开始接受治疗之前，女性患者应终止哺乳。有生育能力的女性：开始本品给药前，应确认育龄女性的妊娠状态。生育力：尚无本品对人类生育力影响的相关临床数据。基于动物毒性研究结果，本品可能损害男性生殖功能和生育力。参见【药理毒理】。尚不清楚本品或其代谢物是否存在于精液中。在治疗开始之前，应告知男性患者寻求有关精子贮备的咨询。整个治疗期间，以及本品末次给药后至少6个月内，男性患者不得冷冻或捐献精子。
- 【老年患者用药】在476例接受本品治疗的患者中，有71例（14.9%）≥65岁。这些患者的安全性与整体人群相比未见明显差异。
- 【儿童用药】尚未确定在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。尚无可用数据。
- 【药理毒理】药理作用：维贝柯妥塔单抗为靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC），由重组的人源化IgG1单克隆抗体与微管蛋白抑制剂MMAE通过可裂解的连接子偶联而成。维贝柯妥塔单抗的抗体部分可与肿瘤细胞表面的EGFR胞外结构域特异性结合，随后被内吞并转运至溶酶体，经蛋白酶切释放出MMAE。MMAE可与微管蛋白结合抑制微管生成，从而导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。维贝柯妥塔单抗具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。维贝柯妥塔单抗体外对不同EGFR表达水平的多种肿瘤细胞具有杀伤活性。维贝柯妥塔单抗可抑制不同EGFR表达水平的细胞来源异种移植（CDX）模型以及对奥希替尼耐药的肺癌人源性肿瘤组织异种移植（PDX）模型的肿瘤生长。毒理研究：遗传毒性：维贝柯妥塔单抗的小分子部分为微管蛋白抑制剂MMAE。MMAE体外Ames试验和大鼠体内肝细胞DNA损伤试验结果均为阴性，大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。生殖毒性：维贝柯妥塔单抗尚未开展生育力和早期胚胎发育试验。大鼠4周重复给药毒性试验中，每周1次连续4次静脉输注MMAE0.0097、0.097和0.194mg/kg，中、高剂量组可见雄性动物生殖系统毒性，包括睾丸生精细胞减少和精囊腺上皮细胞变性。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6天和第13天）静脉推注MMAE0.1和0.2mg/kg/天，结果显示：0.2mg/kg剂量下，母体可见体重、摄食量降低、黄体数减少；胚胎-胎仔毒性可见致死性、胎仔外观及骨骼畸形，表现为活胎数（率）减少，死胎数、早期吸收胎数、着床后丢失率和有吸收胎的窝数增加等，个别见巨大胎盘变异；胎仔尾巴卷曲和腹部/腹腔腹裂畸形、后肢过度伸展变异；胎仔胸骨节裂隙畸形、骨化哑铃型变异发生率增加。0.1mg/kg组胎仔外观检查可见1例胎仔皮下水肿和前肢小畸形、后肢过度伸展变异。MMAE对妊娠大鼠毒性的NOAEL为0.1mg/kg，对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为＜0.1mg/kg。致癌性：维贝柯妥塔单抗或MMAE尚未进行致癌性研究。
- 【药物过量】临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。
- 【药代动力学】通过I期临床试验MRG003-001研究（包括Ia期剂量爬坡22例患者接受本品静脉输注0.1-2.5mg/kg,Q3W和Ib期剂量扩展39例患者接受本品静脉输注2.5mg/kg,Q3W），以及纳入278例患者（剂量范围0.1-2.5mg/kg,Q3W）的群体药代动力学分析，评估了本品的药代动力学特征。给药后，可在血清中检测到3种形式的分析物：MMAE结合型抗体（ADC）、总抗体（TAb）和游离细胞毒素（MMAE）。吸收：本品静脉输注给药后，血清中结合型抗体和总抗体浓度在滴注结束后迅速达到峰浓度，而游离MMAE浓度在滴注结束后约72小时达到峰浓度。分布：根据群体药代动力学分析结果，ADC的分布容积为4.0L；MMAE的分布容积为147L。其他偶联MMAE的ADC药物的体外研究表明，MMAE与人血浆蛋白结合率为68-82%。代谢：临床前体外研究数据表明，MMAE主要经CYP3A4/5代谢。消除：患者接受本品2.3mg/kg剂量组单次静脉输注给药后，ADC的清除率平均值为0.049L/小时；半衰期平均值为40小时；MMAE半衰期的平均值为64小时。在本品的多项临床研究中，每3周接受1次静脉输注给药，在第3周期，未观察到ADC、TAb或游离MMAE有明显蓄积。特殊人群：根据群体药代动力学结果，体重（37-100kg）、年龄（26-75岁）、性别、轻度肝功能损伤（AST＞ULN,总胆红素TBIL≤ULN或1.0×ULN＜TBIL≤1.5×ULN）和轻度肾功能损伤（60≤eGFR＜90mL/min）对本品或释放的MMAE的暴露量无显著临床意义的影响。中度（1.5×ULN＜TBIL≤3.0×ULN）、重度（TBIL＞3.0×ULN）肝功能损伤和中度（30≤eGFR＜60mL/min）、重度（15≤eGFR＜30mL/min）肾功能损伤对本品或MMAE的暴露量的影响尚不明确。
- 【贮藏】应于2~8℃避光保存和运输。
- 【有效期】12个月。
- 【生产厂家】东曜药业有限公司
- 【药品上市许可持有人】乐普生物科技股份有限公司
- 【批准文号】国药准字S20250057
- 【生产地址】苏州工业园区长阳街120号
- 【条形码】6974804650010
- 【药品本位码】86983614000010
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