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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】甲磺酸兰泽替尼片
- 【商品名/商标】
利珂/LAZCLUZE
- 【规格】80mg*90片
- 【主要成份】本品活性成份为甲磺酸兰泽替尼。化学名称：N-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3-苯基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-(吗啉-4-基)苯基]丙烯酰胺甲磺酸盐水合物（1:1:1）。辅料：交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、疏水性胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。薄膜包衣预混剂中含有辛癸酸甘油酯I型、黄氧化铁、聚乙二醇（PEG）聚乙烯醇接枝共聚物、部分水解的聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。
- 【性状】本品为黄色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字样，另一面凹刻有“80”字样，除去包衣后显白色至类白色。
- 【功能主治/适应症】
利珂甲磺酸兰泽替尼片联合埃万妥单抗适用于携带表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。
- 【用法用量】患者选择：考虑接受本品与埃万妥单抗联合用药作为NSCLC一线治疗的患者，应采用经批准的检测方法确认其肿瘤或血浆样本中存在EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变（见【临床试验】）。如果在血浆样本中未检测到上述突变，则检测肿瘤组织。推荐的用法用量：本品的推荐剂量为240mg，每日一次，口服，与埃万妥单抗联用，可与或不与食物同服。需整片吞服本品。请勿弄碎、掰开或咀嚼。持续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果在同一天进行给药，可在给予埃万妥单抗前的任何时间给予本品。有关埃万妥单抗的推荐剂量信息，请参阅埃万妥单抗处方信息。药物漏用：如果患者在12小时内漏用一剂本品，指导患者服用漏用的药物。如果距离应服药时间已超过12小时，指导患者在计划时间服用下一剂药物。呕吐：如果在服用本品后的任何时间发生呕吐，指导患者在下一常规计划时间服用下一剂药物。合并用药：在开始本品与埃万妥单抗联合用药治疗时，应在治疗开始后的前4个月给予预防性抗凝治疗以预防静脉血栓栓塞事件（VTE）（见【注意事项】）。如果在治疗开始后的前4个月内没有VTE的体征或症状，则医务人员可酌情终止预防性抗凝治疗。在开始本品与埃万妥单抗联合用药治疗时，应给予不含酒精（例如，不含异丙醇、不含乙醇）的润肤霜，并鼓励患者在治疗期间和治疗后2个月内控制日照暴露，穿着防晒衣，使用广谱UVA/UVB防晒霜，以降低皮肤不良反应的风险（见【注意事项】）。考虑采取预防措施（例如，口服抗生素），以降低皮肤不良反应的风险。出现不良反应时的剂量调整详见纸质说明书。儿童用药：尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。老年用药：在MARIPOSA中接受本品与埃万妥单抗联合用药治疗的421例局部晚期或转移性NSCLC患者中，45%的患者年龄≥65岁，12%的患者年龄≥75岁。在≥65岁患者和较年轻患者之间未观察到安全性或有效性存在总体性差异。肾损害：对于轻度或中度肾损害（eGFR30-89mL/min）患者，不建议调整剂量（见【临床药理】）。尚未在重度肾损害或终末期肾病（eGFR＜30mL/min）患者中对本品进行研究。肝损害：对于轻度（总胆红素≤ULN且AST＞ULN或总胆红素≤1.5×ULN且AST为任意值）或中度（总胆红素≤1.5-3×ULN且AST为任意值）肝损害患者，不建议调整剂量（见【临床药理】）。尚未在重度肝损害（总胆红素＞3×ULN且AST为任意值）患者中对本品进行研究。
- 【不良反应】下列不良反应的讨论见说明书中的其他章节：•静脉血栓栓塞事件（见【注意事项】）•间质性肺疾病/间质性肺炎（见【注意事项】）•皮肤不良反应（见【注意事项】）•眼毒性（见【注意事项】）。临床试验经验：由于临床试验是在多种不同条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验的不良反应发生率进行比较，同时也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。“【注意事项】”和下文描述的数据反映了MARIPOSA中421例既往未接受治疗的携带EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中接受本品与埃万妥单抗联合用药的暴露情况（见【临床试验】）。患者每日一次口服本品240mg，联用埃万妥单抗1,050mg（体重＜80kg的患者）或1,400mg（体重≥80kg的患者）静脉输注，每周一次，持续4周，之后从第5周开始，每2周一次。在接受本品与埃万妥单抗联合用药的421例患者中，84%的患者暴露于本品≥6个月，73%的患者暴露于本品＞1年。接受本品与埃万妥单抗联合用药的患者的中位年龄为64岁（25-88岁）；64%为女性；59%为亚洲人，38%为白种人，1.7%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，0.7%为黑种人或非裔美国人，1%为未知人种或其他人种；13%为西班牙裔或拉丁裔；67%的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为1，33%的ECOGPS评分为0；60%携带EGFR19号外显子缺失，40%携带EGFR21号外显子L858R置换突变。接受本品与埃万妥单抗联合用药的患者中有49%发生了严重不良反应。发生率≥2%的严重不良反应包括VTE（11%）、感染性肺炎（4%）、皮疹和ILD/间质性肺炎（各2.9%）、COVID-19（2.4%）以及胸腔积液和输液相关反应（埃万妥单抗）（各2.1%）。在接受本品与埃万妥单抗联合用药的患者中，7%的患者发生了致死性不良反应，包括死亡（未特指）（1.2%）；脓毒症和呼吸衰竭（各1%）；感染性肺炎、心肌梗死和猝死（各0.7%）；脑梗死、肺栓塞（PE）和COVID-19感染（各0.5%）；以及ILD/间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和心肺骤停（各0.2%）。21%的患者因不良反应永久停用本品。导致≥1%的患者永久停用本品的不良反应包括ILD/间质性肺炎、感染性肺炎、VTE、皮疹、呼吸衰竭和猝死。72%的患者因不良反应暂停本品给药。导致≥5%的患者暂停给药的不良反应包括皮疹、指甲毒性、COVID-19、VTE、ALT升高和AST升高。42%的患者因不良反应降低本品剂量。发生率≥5%的需要降低本品剂量的不良反应包括皮疹和指甲毒性。最常见（≥20%）的不良反应为皮疹、指甲毒性、输液相关反应（埃万妥单抗）、骨骼肌肉疼痛、水肿、口腔黏膜炎、VTE、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、COVID-19、出血、皮肤干燥、食欲减退、瘙痒、恶心和眼毒性。最常见（≥2%）的3级或4级实验室检查异常为白蛋白减少、血钠降低、ALT升高、血钾降低、血红蛋白减少、AST升高、GGT升高和血镁升高。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】无。
- 【注意事项】静脉血栓栓塞事件：本品与埃万妥单抗联合用药可引起严重和致死性静脉血栓栓塞事件（VTE），包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。这些事件大多发生在治疗开始后的最初4个月内（见【不良反应】）。在MARIPOSA（见【不良反应】）中，接受本品与埃万妥单抗联合用药的患者中有36%发生了VTE，其中10%的患者发生了3级VTE，0.5%的患者发生了4级VTE。1.2%的患者（n＝5）在接受抗凝治疗时发生了研究期间的VTE。有2例致死性VTE病例（0.5%），7%的患者发生了导致本品暂停给药的VTE，0.5%的患者发生了导致本品剂量降低的VTE，1.9%的患者因VTE而永久停用本品。至VTE发生的中位时间为84天（范围：6-777天）。在治疗开始后的最初4个月给予预防性抗凝治疗（见【用法用量】）。不推荐使用维生素K拮抗剂。监测VTE的体征和症状，并在适当医学支持下进行治疗。根据严重程度暂停本品和埃万妥单抗治疗（见【用法用量】）。开始抗凝治疗后，医务人员可酌情决定以与先前相同的剂量水平重新开始本品和埃万妥单抗治疗。如果VTE在抗凝治疗中复发，则永久停用埃万妥单抗。医务人员可酌情决定以与先前相同的剂量水平继续本品治疗（见【用法用量】）。有关埃万妥单抗的推荐剂量调整，请参阅埃万妥单抗处方信息。间质性肺疾病（ILD）/间质性肺炎：本品与埃万妥单抗联合用药可引起间质性肺疾病（ILD）/间质性肺炎。在MARIPOSA（见【不良反应】）中，接受本品与埃万妥单抗联合用药的患者中有3.1%发生了ILD/间质性肺炎，其中1.0%的患者发生了3级ILD/间质性肺炎，0.2%的患者发生了4级ILD/间质性肺炎。有1例致死性ILD/间质性肺炎病例（0.2%），2.9%的患者因ILD/间质性肺炎而永久停用本品和埃万妥单抗（见【不良反应】）。监测患者是否出现提示ILD/间质性肺炎的新发或加重症状（例如，呼吸困难、咳嗽、发热）。疑似ILD/间质性肺炎的患者应立即暂停本品和埃万妥单抗治疗，如果确诊ILD/间质性肺炎，则永久停药（见【用法用量】）。皮肤不良反应：本品与埃万妥单抗联合用药可引起重度皮疹，包括痤疮样皮炎、瘙痒和皮肤干燥。在MARIPOSA（见【不良反应】）中，接受本品与埃万妥单抗联合用药的患者中有86%发生了皮疹，其中26%的患者发生了3级皮疹。至皮疹发生的中位时间为14天（范围：1-556天）。19%的患者发生了导致本品剂量降低的皮疹，30%的患者发生了导致本品暂停给药的皮疹，1.7%的患者因皮疹而永久停用本品（见【不良反应】）。在开始本品与埃万妥单抗联合用药治疗时，应给予不含酒精（例如，不含异丙醇、不含乙醇）的润肤霜，以降低皮肤不良反应的风险（见【用法用量】）。指导患者在本品与埃万妥单抗联合用药治疗期间和治疗后2个月内控制日照暴露。建议患者穿着防晒衣，并使用广谱UVA/UVB防晒霜。考虑采取预防措施（例如，口服抗生素），以降低皮肤不良反应的风险。如果出现皮肤反应，则给予外用皮质类固醇和外用和/或口服抗生素。出现3级反应时，应给予口服类固醇并考虑皮肤科会诊。出现严重皮疹、外观或分布不典型或2周内无改善的患者应立即至皮肤科医生处就诊。根据严重程度暂停、降低剂量或永久停用本品和埃万妥单抗（见【用法用量】）。眼毒性：本品与埃万妥单抗联合用药可引起眼毒性（包括角膜炎）。在MARIPOSA（见【不良反应】）中，接受本品与埃万妥单抗联合用药的患者中有16%发生了眼毒性，其中0.7%的患者发生了3级或4级眼毒性。出现新发或恶化的眼症状的患者应立即至眼科医生处就诊。根据严重程度暂停、降低剂量或永久停用埃万妥单抗并继续本品治疗（见【用法用量】）。胚胎-胎儿毒性：根据动物研究结果及其作用机制，对孕妇用药时，本品可能会造成胚胎损害。在动物生殖研究中，在器官形成期对妊娠动物经口给予兰泽替尼导致大鼠胚胎-胎仔存活率和胎仔体重下降，并导致家兔畸形，暴露量分别约为推荐剂量240mg/天（基于AUC）下人体暴露量的4倍和0.5倍。告知孕妇和有生育能力的女性本品对胎儿有潜在危险。建议有生育能力的女性在使用本品治疗期间和末次给药后3周内采取有效的避孕措施。对于其女性伴侣有生育能力的男性患者，建议其在使用本品治疗期间和末次给药后3周内采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
- 【药物相互作用】其他药物对本品的影响：CYP3A4诱导剂：避免本品与强效和中效CYP3A4诱导剂的合并用药。考虑使用对CYP3A4无诱导潜力的其他合并用药。兰泽替尼是CYP3A4底物。与强效或中效CYP3A4诱导剂合并使用会降低兰泽替尼浓度（见【临床药理】），这可能会降低兰泽替尼的疗效。本品对其他药物的影响：某些CYP3A4底物：根据批准的CYP3A4底物产品说明书中的建议，监测与CYP3A4底物相关的不良反应，其中极小的浓度变化可能导致严重不良反应。兰泽替尼是一种弱效CYP3A4抑制剂。合并使用本品会增加CYP3A4底物的浓度（见【临床药理】），这可能会增加与这些底物相关的不良反应风险。某些BCRP底物：根据批准的BCRP底物产品说明书中的建议，监测与BCRP底物相关的不良反应，其中极小的浓度变化可能导致严重不良反应。兰泽替尼是一种BCRP抑制剂。合并使用本品会增加BCRP底物的浓度（见【临床药理】），这可能会增加与这些底物相关的不良反应风险。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：风险总结：根据动物研究结果及其作用机制（见【临床药理】），对孕妇用药时，本品可能会造成胚胎损害。目前尚无孕妇使用本品报告药物相关风险的数据。在器官形成期对妊娠动物经口给予兰泽替尼导致大鼠胚胎-胎仔存活率和胎仔体重下降，并导致家兔畸形，暴露量分别约为推荐剂量240mg/天（基于AUC）下人体暴露量的4倍和0.5倍（见【药理毒理】）。应向孕妇告知对胎儿造成的潜在风险。哺乳：风险总结：尚未获得有关兰泽替尼及其代谢物是否会经人乳汁分泌或这二者对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于可能导致母乳喂养的儿童出现严重不良反应，建议女性在本品治疗期间以及末次给药后3周内不要哺乳。有关埃万妥单抗治疗期间的哺乳信息，请参阅埃万妥单抗处方信息。有生育能力的女性和男性：根据动物数据及其作用机制，对孕妇用药时，本品可能会造成胚胎损害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。妊娠试验：有生育能力的女性开始本品治疗前应确认其妊娠状态。避孕：女性：建议有生育能力的女性在使用本品治疗期间和末次给药后3周内采取有效的避孕措施。有关埃万妥单抗治疗期间的推荐避孕持续时间，请参阅埃万妥单抗处方信息。男性：对于其女性伴侣有生育能力的男性患者，建议其在使用本品治疗期间和末次给药后3周内采取有效的避孕措施。不育：根据动物研究结果，本品可能损害有生育能力的女性和男性的生育力。对女性生育力的影响是可逆的。动物研究显示，对雄性睾丸的影响在2周恢复期内不可逆（见【药理毒理】）。
- 【老年患者用药】在MARIPOSA中接受本品与埃万妥单抗联合用药治疗的421例局部晚期或转移性NSCLC患者中，45%的患者年龄≥65岁，12%的患者年龄≥75岁。在≥65岁患者和较年轻患者之间未观察到安全性或有效性存在总体性差异。
- 【儿童用药】尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：兰泽替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，可抑制19号外显子缺失和21号外显子L858R置换突变EGFR，其抑制作用浓度低于对野生型EGFR的抑制作用浓度。在EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的人非小细胞肺癌细胞系和小鼠异种移植瘤模型中，兰泽替尼可见抗肿瘤活性。在EGFRL858R突变的人非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型中，与单药相比，兰泽替尼联合埃万妥单抗可提高体内抗肿瘤活性。毒性研究：遗传毒性：兰泽替尼Ames试验、染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠经口给予兰泽替尼7.5、15、30mg/kg，雄性大鼠在交配前29天、交配期间和交配后共给药10周，雌性大鼠于交配前15天、交配期间、持续给药直至妊娠第7天，未见对发情周期、交配、生育力或精子参数产生明显影响。给药剂量为30mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量240mg/天的1.2倍）时，雌性大鼠可见着床后丢失增加和活胎数量减少。大鼠13周重复给药毒性试验中，经口给予兰泽替尼（以暴露量计，雄性约相当于人推荐剂量240mg/天的1倍，雌性约相当于人推荐剂量240mg/天的2倍时），可见睾丸小管变性，附睾细胞管腔碎片、变性/坏死、精子减少；卵巢黄体减少，子宫和阴道萎缩。雌性生殖器官的变化是可逆的。给药暴露量约相当于人推荐剂量下暴露量的4倍时，大鼠睾丸小管变性在恢复期2周内未见恢复。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6-17天）每天1次经口给予甲磺酸兰泽替尼7.5、30、60mg/kg/天，给药剂量为60mg/kg/天（以暴露量计，约为人推荐剂量240mg/天的4倍）时，可见与母体毒性相关的胎仔体重降低。在一项胚胎-胎仔发育剂量探索试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予更高剂量的兰泽替尼（75mg/kg/天），可见着床后丢失增加。妊娠兔于器官发生期（妊娠第7-19天）经口给予兰泽替尼5、25、45mg/kg，给药剂量为45mg/kg/天（以暴露量计，约相当于人推荐剂量240mg/天的0.5倍）时，可见母体毒性（体重和摄食量降低导致的濒死状态和提前处死），以及椎骨和颅骨（上颌突/颧弓融合）骨骼畸形的发生率增加。致癌性：兰泽替尼尚未开展致癌性试验。其他毒性：大鼠和犬13周重复给药毒性试验中，给药暴露量约相当于或大于人推荐剂量240mg时，可诱导多器官组织增生。大鼠4周重复给药毒性试验中，可见不可逆的下颌淋巴结增生。大鼠中，兰泽替尼可诱导肾毒性。其特征为给药剂量≥25mg/kg（以暴露量计，约相当于人推荐剂量240mg/天的0.9倍）时，可见组织学增生和肾脏炎症；当暴露量约相当于人推荐剂量240mg/天的4.4倍时，可见尿素氮增加、组织学乳头状坏死、肾小管变性/再生和肾小管扩张，其中尿素氮增加，乳头状坏死和小管扩张可见恢复趋势。犬13周重复给药毒性试验中，高剂量8mg/kg/天（以暴露量计，约相当于人推荐剂量240mg/天的2倍）组1只动物可见单侧小管细胞肾癌，其他动物可见肾小管变性/再生和梗死，可见恢复趋势。犬4周重复给药毒性试验中，20mg/kg（以暴露量计，约相当于人推荐剂量240mg/天的4.8倍）剂量组2只动物可见心脏毒性，组织学可见心肌和血管变性/坏死、纤维化、出血、血栓、细胞/血管混合炎症；其中1只动物还可见心肌肌钙蛋白I和室性早搏复合波的增加。恢复期2周后未见上述心脏症状。
- 【药物过量】症状和体征：尚未确定本品的最大耐受剂量。在临床试验中，曾给予的日剂量高达320mg，每日一次。治疗：对于本品用药过量，无已知的特定解毒剂。如果发生用药过量，则应停用本品并采取一般支持性措施。应密切监测患者的不良反应相关体征或症状。
- 【药代动力学】兰泽替尼的药代动力学以描述性参数的平均值（CV%）表示，除非另有说明。单次给药和每日一次给药后，兰泽替尼最大血浆浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）的增加呈剂量线性，从20mg增至320mg（从获批的推荐剂量的0.08倍至1.3倍）。在第15天，兰泽替尼达到了稳态血浆暴露量，AUC蓄积约为2倍。吸收：达到Cmax的中位时间为2至4小时。食物影响：与空腹状态相比，高脂餐（800-1000kcal，约50%脂肪）对兰泽替尼的药代动力学不存在具有临床意义的影响。分布：平均表观分布容积为2680L（51%）。兰泽替尼与人血浆蛋白的结合率约为99.2%。消除：平均末端半衰期为3.7天（56%）。平均表观清除率为36.4L/h（47%）。代谢：兰泽替尼主要通过谷胱甘肽结合代谢，这种结合可以是通过谷胱甘肽S转移酶（GST）的酶促反应，也可以是非酶促反应。此外，兰泽替尼还通过CYP3A4代谢。排泄：单次口服放射性标记的兰泽替尼后，约86%的剂量在粪便回收（＜5%为原型），4%在尿液中回收（＜0.2%为原型）。
- 【贮藏】密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】意大利Janssen-Cilag S.p.A.
- 【药品上市许可持有人】比利时Janssen-Cilag International NV
- 【批准文号】国药准字HJ20250092
- 【生产地址】意大利Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italy
- 【药品本位码】86978537000827
粤公网安备 44190002000244号