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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】伊那利塞片
- 【商品名/商标】
伊赫莱/ITOVEBI
- 【规格】9mg*7片*4板
- 【主要成份】本品活性成份为伊那利塞。辅料：微晶纤维素，乳糖，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。薄膜包衣预混剂中含有聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁红，9mg规格产品的包衣预混剂中还含有氧化铁黄。
- 【性状】伊赫莱伊那利塞片为棕粉色至灰粉色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“INA9”字样，去除包衣后显白色至淡黄色。
- 【功能主治/适应症】
本品联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。
- 【用法用量】患者选择：在使用本品之前，应根据是否存在至少一个PIK3CA突变位点来选择适合接受伊那利塞治疗的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者（见【临床试验】）。针对PIK3CA突变，需采用经国家药品监督管理局批准或经充分验证的检测方法确定PIK3CA突变状态。推荐剂量：伊那利塞推荐剂量为9mg，口服，每日一次，与或不与食物同服均可。建议患者每天在大致相同的时间服药。伊那利塞片应整片吞服，不得咀嚼、压碎或掰开后服用。伊那利塞应与哌柏西利和氟维司群联合使用。哌柏西利的推荐剂量为125mg，口服，每日一次，连续服用21天，随后停药7天，一个周期为28天。有关哌柏西利和氟维司群的使用，具体请参见已批准说明书中的剂量方案。绝经前/围绝经期女性用药时，根据当地临床实践，应同时使用促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。男性患者用药时，根据当地临床实践，考虑同时使用LHRH激动剂。治疗持续时间：建议患者持续接受伊那利塞治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。延迟或遗漏用药：应鼓励患者每天在大致相同的时间服药。如果漏服一剂，可在伊那利塞常规服药时间后9小时内补服。如超过9小时后，应跳过当天的剂量，并在第二天的常规服药时间用药。如果患者在服用伊那利塞后出现呕吐，患者无须在当天额外服用，而应在第二天常规服药时间正常服用即可。剂量调整：在管理不良反应时，可能需要对伊那利塞进行暂停给药、降低剂量或终止治疗。如果患者不能耐受每日3mg的剂量，则应永久终止伊那利塞治疗（参见表1）。其余详见纸质说明书。特殊用药说明：儿童用药：尚未确定伊那利塞在18岁以下青少年和儿童中的安全性和有效性。老年用药：年龄≥65岁的患者无需调整伊那利塞剂量。有关老年人用药数据的详细信息，请参见【老年用药】。肾功能损害：不建议对轻度肾功能损害（基于CKD-EPI，eGFR60至＜90mL/min）患者进行调整剂量。建议中度肾功能损害（eGFR30至＜60mL/min）患者的起始剂量为6mg口服一天一次，参见【临床药理】特殊人群中的药代动力学。尚未在重度肾功能损害（eGFR＜30mL/min）患者中评价伊那利塞。肝功能损害：轻度肝功能损害（ULN＜总胆红素≤1.5×ULN或AST＞ULN且总胆红素≤ULN）患者无需调整剂量。尚未研究伊那利塞在中度至重度肝功能损害患者中的安全性和有效性。有关肝功能损害数据的详细信息，请参见【临床药理】特殊人群中的药代动力学。
- 【不良反应】以下不良反应的讨论内容参见【注意事项】：高血糖症、口腔黏膜炎、腹泻。临床试验经验：由于临床试验的条件不尽相同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。安全性特征总结：伊那利塞的总体安全性特征是基于在III期随机研究INAVO120中接受伊那利塞9mg与哌柏西利和氟维司群联合治疗的162例局部晚期或转移性乳腺癌患者的数据。在分析时，伊那利塞的中位治疗持续时间为9.2个月（范围：0至38.8个月）。在I期剂量递增研究GO39374中的190例PIK3CA突变、局部晚期或转移性实体瘤患者中，也评价了伊那利塞的安全性特征，与在INAVO120研究中观察到的安全性特征基本一致。在研究INAVO120接受伊那利塞治疗的162例患者中，最常见（发生率≥20%）的不良事件（包括实验室检查结果异常）为中性粒细胞减少、血红蛋白减少、空腹血糖升高、血小板减少、淋巴细胞减少、口腔黏膜炎、腹泻、钙减少、疲劳、钾减少、肌酐增加、ALT升高、恶心、钠减少、镁减少、皮疹、食欲减退、COVID-19感染和头痛。在接受伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合治疗的患者中，24%的患者发生严重不良事件。发生率≥1%的严重不良事件包括贫血（1.9%）、腹泻（1.2%）和尿路感染（1.2%）。因不良事件导致伊那利塞永久终止治疗的发生率仅为6%。这些不良事件仅为个例，包括高血糖症（2例，1.2%）以及口腔黏膜炎、胃溃疡、肠穿孔、肛门脓肿、ALT升高、体重下降、骨痛、骨骼肌肉疼痛、移行细胞癌和急性肾损伤（各1例，0.6%）。INAVO120研究中的不良反应和实验室检查结果异常分别总结参见表3和表4。其余详见纸质说明书。
- 【禁忌】对伊那利塞或其任何辅料过敏者禁用。
- 【注意事项】高血糖症：接受伊那利塞治疗的患者可能发生重度高血糖症。在接受伊那利塞治疗的患者中，85%的患者发生空腹血糖升高，包括22%的患者发生2级（FPG＞160至250mg/dL）事件，12%的患者发生3级（FPG＞250至500mg/dL）事件，0.6%的患者发生4级（FPG＞500mg/dL）事件。在INAVO120研究中，接受伊那利塞治疗的患者中，分别有46%（74/162）和7%（11/162）的患者接受口服降糖药物和胰岛素管理空腹血糖升高。在空腹血糖升高至＞160mg/dL的患者中，96%（52/54）的患者的空腹血糖至少改善一级的从首发事件至改善的中位时间为8天（范围：2-43天）。在发生高血糖症的患者中，至首次发生高血糖症事件的中位时间为7天（范围：2-955天）。高血糖症导致28%的患者暂停治疗，2.5%的患者降低剂量，1.2%的患者终止伊那利塞治疗。尚未研究伊那利塞在1型糖尿病或需要持续接受降糖治疗的2型糖尿病患者中的安全性。在开始伊那利塞治疗前，应检测空腹血糖水平（FPG或FBG）、HbA1C水平，并优化空腹血糖水平。当患者开始伊那利塞治疗后，或开始伊那利塞治疗后出现高血糖症时，应按照下列频次进行监测或自行监测空腹血糖水平：在第一周内（第1天至第7天）每3天监测一次，在随后的3周内（第8天至第28天）每周监测一次，在随后的8周内每2周监测一次，此后每4周监测一次，以及可根据临床指征进行监测。每3个月监测一次HbA1C，以及可根据临床指征进行监测。根据临床指征使用降糖药物管理高血糖症。在降糖药物治疗期间，应持续监测空腹血糖水平。有控制良好的2型糖尿病史的患者可能需要强化降糖治疗，并密切监测空腹血糖水平。对于存在高血糖症风险因素或存在高血糖症的患者，应考虑咨询有高血糖症治疗经验的医务人员，并开始在家中监测空腹血糖水平。告知患者高血糖症的体征和症状，并建议患者改变生活方式。基于高血糖症的严重程度，可能需要暂停伊那利塞给药、降低剂量或终止治疗，参见【用法用量】剂量调整。口腔黏膜炎：接受伊那利塞治疗的患者可能发生重度口腔黏膜炎。在接受伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合治疗的患者中，51%的患者发生口腔黏膜炎，其中6%的患者发生3级事件。至首次发生口腔黏膜炎事件的中位时间为13天（范围：1-610天）。口腔黏膜炎导致10%的患者暂停伊那利塞治疗，3.7%的患者降低伊那利塞剂量，0.6%的患者终止伊那利塞治疗。在接受伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合治疗的患者中，38%的患者使用含皮质类固醇的漱口水管理或预防口腔黏膜炎。应监测患者的口腔黏膜炎体征和症状。根据严重程度，暂停伊那利塞治疗、降低剂量或永久终止治疗，参见【用法用量】剂量调整。腹泻：接受伊那利塞治疗的患者可能发生重度腹泻，包括导致脱水和急性肾损伤。在接受伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合治疗的患者中，48%的患者发生腹泻，其中3.7%的患者发生3级事件。至首次发生腹泻事件的中位时间为15天（范围：2-602天）。在接受伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合治疗的患者中，28%（46/162）的患者使用止泻药管理相应症状。7%的患者需要暂停给药，1.2%的患者需要降低剂量。应监测患者的腹泻体征和症状。告知患者在服用伊那利塞期间首次出现腹泻体征时，应口服补液并开始止泻治疗。根据严重程度，暂停伊那利塞治疗、降低剂量或永久终止治疗，参见【用法用量】剂量调整。胚胎-胎儿毒性：基于动物研究结果及其作用机制，当妊娠女性服用本品时，可能会对胎儿造成伤害，参见【临床药理】作用机制和【药理毒理】生殖毒性。告知妊娠女性和有生育能力的女性伊那利塞对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性患者必须在伊那利塞治疗期间和至本品末次给药后1周内采取有效的非激素避孕措施。告知有生育能力的女性伴侣的男性患者必须在伊那利塞治疗期间和至本品末次给药后1周内采取有效的避孕措施，参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。驾驶和操纵机器的能力：伊那利塞对驾驶或操纵机械的能力无影响或其影响可忽略不计。
- 【药物相互作用】临床研究和模型指导的方法：质子泵抑制剂：合并使用质子泵抑制剂（兰索拉唑、奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑）时，未观察到稳态下伊那利塞药代动力学的临床显著差异。体外研究：CYP450酶：伊那利塞可诱导CYP3A和CYP2B6。伊那利塞是CYP3A的时间依赖性抑制剂。伊那利塞不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。转运蛋白：伊那利塞是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2K、OAT1、OAT2的底物。伊那利塞不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2K。【药物滥用与药物依赖】无证据表明伊那利塞具有药物滥用或依赖的可能性。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合使用。有关哌柏西利和氟维司群的孕妇及哺乳期妇女用药信息，请参见已批准的说明书。具有生育能力的女性和男性：妊娠检测：在开始伊那利塞治疗前，应确认有生育能力的女性的妊娠状态。应明确告知妊娠女性伊那利塞对胎儿的潜在风险。避孕：女性：告知有生育能力的女性患者在伊那利塞治疗期间和至末次给药后1周内采取有效的非激素避孕措施。男性：尚不清楚伊那利塞是否存在于精液中。告知女性伴侣有生育能力或女性伴侣处于妊娠期的男性患者应在伊那利塞治疗期间和至末次给药后1周内使用有效的避孕措施。生育力：尚未开展伊那利塞对生育力影响的临床研究。根据动物研究结果，伊那利塞可能损害有生育能力的女性和男性的生育力（参见【药理毒理】生殖毒性）。妊娠期：尚未在妊娠女性中开展伊那利塞的临床研究。在动物研究中，伊那利塞可导致胚胎-胎仔毒性（参见【药理毒理】生殖毒性）。根据动物研究结果和本品的作用机制，妊娠女性在服用本品时可能会对胎儿造成伤害。临产和分娩：尚未确定本品在临产和分娩期间使用的安全性。哺乳期：尚未获得伊那利塞或其代谢产物是否存在于人乳汁、对乳汁分泌或母乳喂养婴儿产生影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议哺乳期女性在伊那利塞治疗期间和至末次给药后1周内不要哺乳。
- 【老年患者用药】在INAVO120研究中接受伊那利塞治疗的162例患者中，14.8%的患者年龄≥65岁，3%的患者年龄≥75岁。基于目前伊那利塞在≥65岁患者中的有效性数据，未观察到与年轻患者存在差异。比较≥65岁患者与年轻患者的安全性数据，伊那利塞剂量调整/暂停给药的发生率较高（79.2%vs68.1%）。由于≥75岁患者人数较少，无法评估其有效性或安全性是否存在差异。
- 【儿童用药】尚未确定伊那利塞在18岁以下青少年和儿童患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：伊那利塞是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，主要抑制PI3Kα的活性。伊那利塞体外可诱导PI3K催化α亚基p110α（由PIK3CA基因编码）突变体的降解，抑制PI3K通路下游靶点（包括AKT）的磷酸化。伊那利塞抑制PIK3CA突变乳腺癌细胞系的细胞增殖，并诱导细胞凋亡。在雌激素受体阳性PIK3CA突变乳腺癌异种移植模型中，伊那利塞可抑制肿瘤生长。伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合用药可增加抗肿瘤作用。毒理研究：遗传毒性：伊那利塞Ames试验、大鼠体内微核和碱性彗星试验结果为阴性。在体外人淋巴细胞微核试验中，伊那利塞可致染色体断裂。生殖毒性：伊那利塞尚未开展专门的生育力和早期胚胎发育毒性试验。大鼠连续4周经口给予伊那利塞，雌性大鼠在3mg/kg剂量（以AUC计，约为临床推荐剂量9mg的1.2倍）下可见子宫和阴道萎缩，卵巢滤泡减少，恢复期后可恢复；雄性大鼠在3mg/kg剂量（以AUC计，约为临床推荐剂量9mg的0.8倍）下出现前列腺和精囊腺腺体萎缩，前列腺、精囊腺、附睾和睾丸重量下降。大鼠13周重复给药毒性试验中，雌性大鼠在5mg/kg剂量（以AUC计，约为临床推荐剂量9mg的1.5倍）下出现卵巢中卵泡（尤其是窦卵泡和/或排卵前卵泡）减少和阴道粘膜萎缩，以及发情周期中断/改变。犬连续4周经口给予伊那利塞，雄性犬在1.5mg/kg剂量（以AUC计，约为临床推荐剂量9mg的2倍）下可见睾丸生精小管内容物和多核精子细胞局灶性浓缩以及附睾上皮变性/坏死。犬连续13周经口给予伊那利塞，雄性犬在1mg/kg剂量（以AUC计，约为临床推荐剂量9mg的1.2倍）可见精子计数减少，恢复期后可恢复。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予伊那利塞，剂量达6mg/kg/天。≥2mg/kg剂量（以AUC计，约为临床剂量9mg的0.9倍）下可见胎仔体重和胎盘重量下降，着床后丢失率升高，胎仔活率降低，胎仔畸形和变异，包括全身水肿、胸椎弓融合和脊柱后凸、眼球缺乏/突出、小眼球、肾盂扩张、胸骨节以及骶椎和尾椎骨化延迟、波浪形肋骨。致癌性：伊那利塞尚未进行致癌性研究。其他：动物在与临床暴露水平相似的暴露量水平下可见且可能与临床使用相关的不良反应包括大鼠和犬的眼晶状体变性，但临床试验中尚未观察到。
- 【药物过量】临床试验中伊那利塞用药过量的经验有限。临床研究中伊那利塞给药剂量最高达12mg，每日一次。INAVO120研究中1例患者的最高给药剂量为18mg。该意外用药过量事件在一天内痊愈，无需治疗或调整任何研究药物的剂量。应密切监测发生用药过量的患者，并给予支持性治疗。尚无已知的伊那利塞解毒药。
- 【药代动力学】伊那利塞的药代动力学参数以临床推荐的9mg给药剂量下的几何平均值（几何变异系数%）表示。伊那利塞预计在第5天达到稳态浓度，稳态AUC为1,010h*ng/mL（25%），Cmax为69ng/mL（27%），蓄积因子约为2倍。在6-12mg剂量范围内（获批推荐剂量的0.7-1.3倍），伊那利塞稳态AUC与剂量呈比例关系。吸收：伊那利塞的绝对口服生物利用度为76%。稳态下伊那利塞血浆浓度达峰时间（Tmax）的中位值（最小值，最大值）为3（0.5，4）小时。高脂、高热量餐后单次口服伊那利塞，其药代动力学参数较空腹服药无显著差异。分布：伊那利塞的表观（口服）分布容积为155L（26%）。伊那利塞的血浆蛋白结合率为37%，在体外试验中未表现出浓度依赖性。伊那利塞的全血-血浆浓度比值为0.8。代谢：伊那利塞主要通过水解代谢。在体外，伊那利塞几乎不通过CYP3A代谢酶代谢。清除：伊那利塞的消除半衰期为15小时（24%），总清除率为8.8L/h（29%）。单次口服放射性标记药物后，经尿液回收的放射性占给药剂量的49%（40%为原型），经粪便回收的放射性占给药剂量的48%（11%为原型）。特殊人群中的药代动力学：群体药代动力学研究显示，不同年龄（27-85岁）、性别、人种（亚裔或白人）、体重（39-159kg）或轻度肝损害（ULN＜总胆红素≤1.5×ULN或AST＞ULN且总胆红素≤ULN）的受试者中，未观察到伊那利塞药代动力学的临床显著差异。肾功能损害：中度肾功能损害患者伊那利塞的AUC比肾功能正常（eGFR≥90mL/min）患者高73%。与肾功能正常患者相比，在轻度肾功能损害患者中未观察到伊那利塞具有临床意义的药代动力学差异。尚不清楚重度肾功能损害（eGFR＜30mL/min）对伊那利塞药代动力学的影响。肝功能损害：群体药代动力学分析表明，在轻度肝功能损害患者（ULN＜总胆红素≤1.5×ULN或AST＞ULN且总胆红素≤ULN）中伊那利塞的药代动力学与其在肝功能正常患者中的结果未见显著差异。尚未研究中度至重度肝功能损害对伊那利塞的药代动力学的影响。遗传药理学：尚未获得伊那利塞的遗传药理学数据。
- 【贮藏】密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】30个月。
- 【生产厂家】瑞士F. Hoffmann-La Roche AG
- 【药品上市许可持有人】瑞士Roche Pharma (Schweiz) AG
- 【批准文号】国药准字HJ20250027
- 【生产地址】瑞士Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
- 【药品本位码】86981735000216
粤公网安备 44190002000244号