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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】己二酸他雷替尼胶囊
- 【商品名/商标】
达伯乐
- 【规格】0.2g*33粒
- 【主要成份】本品活性成份为已二酸他雷替尼。
- 【性状】达伯乐己二酸他雷替尼胶囊为白色硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。本适应症基于单臂临床试验结果获得附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。
- 【用法用量】患者选择：采用经验证的检测方法，证实存在R0S1阳性局部晚期或转移性NSCLC的患者方可使用本品治疗。应在开始本品治疗前确定ROS1阳性状态。推荐剂量及服用方法：成人的推荐剂量为0.6g，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。本品应在空腹状态下服用(建议用药前后2小时不要进食)(参见【临床药理】)用水整粒吞服本品，服用前请勿掰开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。请勿服用任何破损、破裂或损坏的本品。建议每天大致在同一时段服用:如果漏服本品，若距离下次服药时间的间隔超过12小时，可补服本品:若距离下次服药时间的间隔不足12小时，则不要进行补服。如果患者服用本品后发生呕吐，不要服用追加剂量，应在下一次服药时间继续服用推荐剂量。剂量调整：临床实践中管理不良事件时，可能需要暂时中断给药、降低剂量或停止本品的治疗，具体依据处方医师对患者安全性和耐受性的评估而定。表1提供了成人患者的推荐剂量减量建议。如果患者不能耐受0.2g每日一次的剂量，应永久停止本品的治疗。起始剂量，0.6g每日一次；首次减量，0.4g每日一次；第二次减量，0.2g每日一次。推荐剂量调整原则等其余内容详见说明书。
- 【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由本品引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行描述:·肝脏毒性(参见【注意事项】和本部分“特定药物不良反应描述”章节)·心电图QT间期延长(参见【注意事项】和本部分“特定药物不良反应描述”章节)·胃肠道反应(参见本部分“特定药物不良反应描述”章节)安全性特征总结：共355例实体瘤患者(包括308例ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者)接受本品治疗，其中＜0.6g每日一次24例，0.6g每日一次296例，＞0.6g每日一次35例，中位药物暴露时间为7.6个月。在355例患者中，发生的最常见不良反应(≥20%)为转氨酶升高(AST升高或ALT升高)、腹泻、呕吐、恶心和贫血。最常见的严重不良反应为肺部感染(4.5%)。其余内容详见说明书。
- 【禁忌】已知对本品或任何辅料过敏的患者，禁用本品。
- 【注意事项】肝脏毒性：如患者在服用本品期间发生不明原因的腹痛、疲劳、小便黄赤、黄疸以及腹水，请及时就医，并进行肝功能检查。在开始使用本品之前，应进行肝功能测试(包括ALT、AST和胆红素水平)。开始使用本品治疗后的前两个月需每两周检测一次肝功能，此后在治疗第一年内每月检测一次，并根据患者的具体临床情况调整后续监测频率。如果患者出现转氨酶升高，应进行更频繁的检测。必要时可根据表2的指引调整治疗方案，包括暂停给药、减量或停药见【用法用量】)。电图QT间期延长：接受本品治疗的患者，可能会出现心电图QT间期延长。QT间期延长可导致严重心律失常和猝死的风险增加。目前在本品已完成和正在进行的临床试验中，未发现QT间期延长导致的严重心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速。心电图QT间期延长的临床表现主要为心动过缓、头晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加QT间期延长的风险。患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。对于患有心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和心动过缓性心律失常、电解质异常或使用己知能够延长QT间期药物的患者，应在服用本品期间定期监测其心电图、电解质和肾功能。建议在患者第一次给药前，以及本品的整个治疗期间，根据临床指征定期监测其心电图和电解质，特别是当患者在治疗期间出现呕吐、腹泻、脱水以及肾功能不足等症状时，建议密切监测其心电图、电解质和肾功能。在至少2次独立的心电图上，QTc大于500ms的患者应暂停使用本品，直到恢复至QTc小于或等于480ms或基线水平，然后继续按表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。出现尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者，应永久停止本品治疗，且必须立即咨询专科医生的建议。间质性肺疾病/非感染性肺炎：在355例接受本品治疗的患者中，ILD/非感染性肺炎发生率为0.8%，3级或4级发生率为0.6%。中位发生时间4.2个月，中位持续时间1.7个月。因ILD/非感染性肺炎永久停药的患者为0.8%。1名(0.3%)(近期使用过PD-L1抑制剂)患者报告了结局为死亡的ILD事件。对于使用本品的患者，应密切注意提示ILD/肺部炎症(非感染性)的症状，当出现急性或加重的呼吸困难、咳嗽或发热等症状时，立即暂停本品的使用并就医。一旦确定发生LD/非感染性肺炎，应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。对驾驶和使用机械能力的影响：接受本品治疗的少数患者曾出现头晕、疲劳或视物模糊等，可能影响驾驶和操纵器械的能力。应告知患者,在本品治疗期间出现头晕、疲劳或视物模糊时，应避免驾驶或操纵机械，直至症状消失(参见【不良反应】)。
- 【药物相互作用】本品对其他药物的影响：CYP底物：体外数据表明，本品对CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4有潜在的抑制作用:对CYP1A2、CYP3A4有潜在的诱导作用。这些抑制或诱导作用的临床意义尚不清楚，本品在与CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4的敏感底物合并用药时应谨慎。P-gp底物：体外数据表明，本品对P-gp有潜在的抑制作用，在P-gp敏感底物与本品合并用药时应谨慎。健康受试者中本品(0.6g)与地高辛(0.25mg)联用，可使地高辛的Cmax和AUClast分别增加18.3%和10.8%:认为本品对地高辛吸收速度和吸收程度(Cmax和AUClast)的影响不具有临床意义。BCRP底物：体外数据表明，本品对BCRP有潜在的抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，在BCRP敏感底物与本品合并用药时应谨慎。其他转运蛋白底物：体外数据表明，本品对OATP1B1、MATE1、MATE2-K有潜在的抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，在OATPIB1、MATE1、MATE2-K敏感底物与本品合并用药时应谨慎。其他药物对本品的影响：基于体外数据，CYP3A是代谢本品的主要酶(CYP3A4为主要，CYP3A5为次要)。CYP3A诱导剂：健康受试者中本品(0.2g)与强效CYP3A诱导剂利福平(600mg)联用，可使本品的Cmax、AUClast、AUCinf较单用分别降低42%、87%、86%。基于PBPK模型预测，合并使用中效CYP3A诱导剂依非韦伦可使本品的Cmax、AUCinf较单用分别降低45%和73%；合并使用弱效CYP3A诱导剂地塞米松可使本品的Cmax、AUCinf较单用分别降低15%和37%。临床实践中，应避免本品与CYP3A诱导剂(包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平和圣约翰草[贯叶连翘]、阿帕他胺、利托那韦、依非韦伦、地塞米松)合并用药(参见【用法用量】)。CYP3A抑制剂：健康受试者中本品(0.2g)与强效CYP3A抑制剂伊曲康唑(200mg)联用，可使本品的Cmax、AUClast、AUCinf较单用分别增加76%、228%、228%。基于PBPK模型预测，合并使用中效CYP3A抑制剂维拉帕米可使本品的Cmax、AUCinf较单用分别增加27%和182%；合并使用弱效CYP3A抑制剂西米替丁可使本品的Cmax、AUCinf较单用分别增加6%和14%。临床实践中，应避免强效和中效CYP3A抑制剂(包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、葡萄柚或塞维利亚柑橘)与本品合并用药。P-gp抑制剂：体外数据表明，本品是P-gp的底物，与强效或中效P-gp抑制剂合并用药时，存在本品暴露量增加的风险，因此本品与强效或中效P-gp抑制剂(例如维拉帕米、硝苯地平、非洛地平、氟伏沙明、帕罗西汀)合并用药时应谨慎。升高胃液pH值的药物：本品在生理pH范围内的溶解度具有pH依赖性。临床研究显示，在健康受试者中本品(0.4g)与奥美拉唑(质子泵抑制剂，PPI)联用，可使本品的Cmax、AUClast、AUCinf较单用分别降低65%、41%、40%。应避免本品与升高胃液pH值的药物合并用药。如无法避免，应选择短效抗酸药物，而非质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，且本品与短效抗酸药物的给药时间需间隔2小时以上。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕：女性：有生育能力的女性患者在开始本品治疗前，应进行妊娠检测。应告知育龄期女性患者在接受本品治疗期间避免妊娠，在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少90天内，使用有效的避孕措施。男性：有具备生育能力的女性伴侣的男性患者，在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少90天内，使用避孕套(参见【药理毒理】)。妊娠：尚无妊娠女性使用本品的临床数据。根据本品动物研究结果及作用机制，孕妇服用本品可能会导致胎儿损害。应告知有生育能力的妇女和孕妇本品对胎儿的潜在风险。哺乳：尚不清楚本品或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在本品用药期间停止哺乳。生育力：尚无关于本品对生育力影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。
- 【老年患者用药】在AB-106-C203研究173例患者中，未观察到年龄≥65岁的患者和较年轻的患者(分别占21.4%和78.6%)存在安全性或有效性的差异。年龄≥65岁的患者无需调整剂量(参见【用法用量】“特殊人群剂量说明”章节)。
- 【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：他雷替尼为原疡基因(ROS1)和神经营养性酪氨酸受体激酶融合基因(NTRK1/2/3)的酪氨酸激酶抑制剂，IC50值为0.207~2.276nM。细胞水平研究显示，他雷替尼对携带ROS1和NTRK融合基因的多种细胞以及突变型细胞(包括克唑替尼耐药的L1951R、L2026M、G2032R和D2033N突变型)的增殖具有抑制作用。裸鼠皮下移植瘤模型中，他雷替尼可抑制表达ROS1和NTRK融合基因的肿瘤生长，在ROS1阳性的颅内移植瘤模型中，他雷替尼可延长荷瘤小鼠的生存期。毒理研究：遗传毒性：他雷替尼一项Ames试验结果为阳性，另外重复的三项Ames试验结果均为阴性。他雷替尼CHL细胞染色体畸变试验结果为阳性。大鼠体内骨髓微核试验和大鼠肝脏微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予他雷替尼4、25、60mg/kg/天(雄性)和4、25、100mg/kg/天(雌性)[以AUC计，高剂量分别约为人最大推荐剂量(MRHD)600mg/天的0.7倍和1倍]，雄性大鼠60mg/kg/天剂導量下可见体重下降，雌性大鼠100mg/kg/天剂量下未见对生育力和早期胚胎发育的不良影响。大鼠胚疒薇e熬杓-胎灒藿图簾鹭鏹谐育毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至第17天(器官发生期)经口给予他雷替尼7.35、22.1、73.5mg/kg/天，73.5mg/kg/天(以AUC计，约为MRHD的0.9倍)剂量下可见胎仔盆腔骨化异常，对母体的未见不良反应剂量(NOAEL)为73.5mg/kg/天，胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为22.1mg/kg/天。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第6天至第19天(器官发生期)经口给予他雷替尼15、30、90mg/kg天，≥15mg/kg/天(以AUC计，约为MRHD的0.03倍)剂量下可见妊娠动物流产以及流产后濒死，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。致癌性：他雷替尼尚未进行致癌性研究。
- 【药物过量】本品临床试验尚无用药过量经验，应避免用药过量。如发生用药过量，应密切监测并给予支持性治疗。尚无已知的本品解毒剂。
- 【贮藏】密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】凯莱英生命科学技术(天津)有限公司
- 【药品上市许可持有人】葆元生物医药科技(杭州)有限公司
- 【批准文号】国药准字H20240044
- 【生产地址】天津开发区第七大街71号
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