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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】贝组替凡片
- 【商品名/商标】
维利瑞/WELIREG
- 【规格】40mg*90片
- 【主要成份】本品活性成份为贝组替凡。辅料：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂(胃溶型)(包含靛蓝铝色淀、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛)。
- 【性状】本品为蓝色椭圆形薄膜衣片，除去包衣显白色或类白色。片剂一面凹刻“177”字样，另一面无刻字。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于治疗不需要立即手术治疗的von Hippel-Lindau(VHL)病相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)成人患者。
- 【用法用量】推荐剂量：本品推荐剂量为120mg，口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。贝组替凡片应于每天同一时间服用，可与或不与食物同服。建议患者整片吞服。吞咽前请勿咀嚼、压碎或掰开贝组替凡片。如果漏服一剂贝组替凡片，可于同一天尽快补服。第二天恢复贝组替凡片的常规每日给药方案。请勿服用额外的片剂来弥补漏服的剂量。如果在服用贝组替凡片后的任何时间发生呕吐，请勿重新服药。第二天服用下一剂量即可。不良反应的剂量调整详见纸质说明书。特殊人群：老年人群(≥65岁)：老年患者无需调整推荐剂量。在65岁及以上患者中使用贝组替凡片的数据有限(参见[老年用药])。肾功能不全：轻度或中度肾功能不全(eGFR≥30mL/min/1.73m2)患者无需调整贝组替凡片的推荐剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行贝组替凡片的研究(参见[临床药理学])。肝功能不全：轻度肝功能不全患者无需调整贝组替凡片的推荐剂量。尚未在中度或重度肾功能不全患者中进行贝组替凡片的研究(参见[临床药理学])。儿童人群：尚未确定贝组替凡片在18岁以下儿童人群中的安全性和有效性。无相关数据。
- 【不良反应】以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行讨论：·贫血(参见[注意事项])·缺氧(参见[注意事项])。临床试验经验：由于临床试验的条件广泛变化，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，可能无法反映实践中观察到的发生率。vonHippel-Lindau(VHL)病：在61例至少有一个可测量的肾脏实体瘤的VHL病患者中开展了一项开放性临床试验(LITESPARK-004)(参见[临床试验])，评价了贝组替凡片的安全性。患者接受贝组替凡片120mg口服给药，每日一次。贝组替凡片的中位暴露持续时间为37.3个月(范围：1.9至46.1个月)。贝组替凡片治疗期间最常见的不良反应为贫血(90%)、疲劳(74%)、头晕(46%)和恶心(39%)。接受贝组替凡片的患者发生的严重不良反应包括贫血、缺氧和呼吸困难(各1例患者)。导致贝组替凡片给药中断的最常见不良反应为疲劳(11%)、恶心(9.8%)、头晕(4.9%)和贫血(3.3%)。导致贝组替凡片剂量降低的最常见不良反应为疲劳(8.2%)、贫血(3.3%)和缺氧(1.6%)。1例患者(1.6%)因不良反应停用贝组替凡片(1级头晕)。不良反应列表详见纸质说明书。其他临床试验经验：在58例非VHL病相关晚期实体瘤患者中开展的一项Ⅰ期临床研究(LITESPARK-001)也评价了贝组替凡片的安全性，这些患者接受贝组替凡片120mg每日一次给药。LITESPARK-001患者与VHL病相关RCC患者(LITESPARK-004)不同。UTESPARK-001的患者年龄更大，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分更差，有转移性疾病，既往接受过治疗，合并症更多，治疗开始时基线血红蛋白水平更低。LITESPARK-001中，贝组替凡片的中位暴露持续时间为25.4周(范围：1.1-145.9周)。LITESPARK-001中接受贝组替凡片治疗的不良反应为贫血(76%)、疲劳(71%)、呼吸困难(47%)、恶心(35%)、缺氧(29%)、头晕(22%)和体重增加(10%)。导致贝组替凡片给药中断的不良反应为缺氧(10.3%)、贫血(8.6%)、呼吸困难(5.2%)、疲劳(1.7%)和恶心(1.7%)。导致贝组替凡片剂量减少的不良反应为缺氧(3.4%)、恶心(1.7%)和疲劳(1.7%)。导致终止治疗的不良反应为缺氧(3.4%)和疲劳(1.7%)。中国患者临床试验经验：在一项开放性临床试验LITESPARK-015(队列B1)中评价了贝组替凡片的安全性，共23例中国局限性VHL病患者入组，患者均至少有一个可测量的实体瘤病灶(参见[临床试验])。中国患者的安全性特征与LITESPARK-004中的全球患者基本一致，且报告的不良反应发生率与全球患者相似。LITESPARK-015中贝组替凡片治疗的不良反应为贫血(100%)、呼吸困难和缺氧(均为4.3%)。在中国患者中，ALT升高和AST升高的发生率分别为61%和43%。大多数ALT升高和AST升高为低级别，无需调整剂量即可消退。3例患者(13%)报告了3级ALT升高和/或AST升高，在贝组替凡片剂量降低后消退。1例患者(4.3%)因肿瘤出血停用贝组替凡片。
- 【禁忌】对本说明书[成份]项下的活性成份或辅料过敏者禁用。
- 【注意事项】贫血：在贝组替凡片治疗VHL病相关RCC患者的临床试验(LITESPARK-004)中，55例患者(90.2%)报告了贫血。7例患者(11%)发生3级贫血(参见[不良反应])。至发生所有级别贫血事件的中位时间为30天(范围：1-255天)。在接受红细胞生成素刺激剂(ESA)或输血治疗的15例患者中，5例同时接受ESA和输血治疗，1例仅接受输血治疗，9例仅接受ESA治疗。给予患者的中位ESA剂量数为5次(范围1-35次)。患者根据血红蛋白水平和医生的判断接受ESA(参见[临床试验])。在另一项使用相同剂量贝组替凡片治疗非VHL病相关晚期实体瘤的临床试验(LITESPARK-001)中，44例患者(75.9%)报告了贫血。16例患者(27.6%)发生3级贫血。在开始贝组替凡片治疗前和整个治疗期间定期监测贫血。对于发生3级贫血的患者，暂停贝组替凡片给药，并根据标准医疗实践进行治疗，包括ESA给药和/或输血，直至消退至≤2级；然后以相同剂量或降低的剂量重新开始治疗。对于复发性3级贫血，考虑停用贝组替凡片。对于发生4级贫血的患者，暂停贝组替凡片给药；然后降低剂量后重新开始治疗或如果为复发性4级贫血，则永久停药(参见[用法用量])。尚未确定ESA治疗贫血在接受贝组替凡片治疗的VHL病患者中的安全性。在同时接受骨髓抑制化疗和ESA的癌症患者中进行的随机对照试验表明，ESA增加了死亡和严重心血管反应的风险，并降低了无进展生存期和/或总生存期。更多信息请参见ESA的说明书信息。缺氧：在贝组替凡片治疗VHL病相关RCC患者的临床试验(LITESPARK-004)中，1例患者(1.6%)发生3级缺氧(参见[不良反应])。在另一项使用相同剂量贝组替凡片治疗非VHL病相关晚期实体瘤的临床试验(LITESPARK-001)中，17例患者(29.3%)发生缺氧，9例患者(15.5%)发生3级缺氧。贝组替凡片可引起重度缺氧，可能需要停药、辅助供氧或住院治疗。开始贝组替凡片治疗前和整个治疗期间，应使用脉搏血氧计监测患者的血氧饱和度，开始治疗的最初6个月内应增加监测频率。鉴于缺氧风险，建议戒烟。对于2级缺氧，应考虑提供辅助供氧并继续或暂停治疗。如果暂停治疗，应以降低后的剂量重新开始贝组替凡片治疗。对于发生3级缺氧的患者，应暂停贝组替凡片，治疗缺氧，并考虑降低剂量。如果3级缺氧继续复发，应停止治疗。对于4级缺氧，应永久停止治疗贝组替凡片(参见[用法用量])。关于缺氧的剂量调整，请参见剂量调整表格(参见[用法用量])。胚胎-胎儿毒性：基于动物研究结果，贝组替凡片可能导致人类胎儿损害，包括胎儿丧失。在大鼠研究中，当在器官形成期间以低于每日120mg推荐剂量下人体暴露量的母体暴露量给药时，贝组替凡片引起胚胎-胎仔毒性。由于对胎儿的潜在风险，建议有生育能力的女性在贝组替凡片治疗期间和末次给药后1周内使用高效避孕方法。建议伴侣为有生育能力女性的男性在贝组替凡片治疗期间和末次给药后1周内使用高效避孕措施(参见[药物相互作用]、[孕妇及哺乳期妇女用药])。UGT2B17和CYP2C19双重慢代谢者：UGT2B17和CYP2C19双重慢代谢型患者的贝组替凡暴露量较高，继而可能会增加贝组替凡片不良反应的发生率和严重程度。密切监测UGT2B17和CYP2C19双重慢代谢者的不良反应(参见[临床药理学])。对驾驶和操作机器能力的影响：贝组替凡给药后可能发生头晕和疲劳。在合理确定贝组替凡治疗不会对其产生不良影响之前，应建议患者不要驾驶和操作机器。
- 【药物相互作用】其他药物对贝组替凡片的影响：UGT2B17或CYP2C19抑制剂：预期与UGT2B17或CYP2C19抑制剂同时给药可增加贝组替凡的血浆暴露，可能会增加贝组替凡不良反应的发生率和严重程度。监测贫血和缺氧，并按照建议降低贝组替凡的剂量。预期诱导CYP2C19的药物可降低贝组替凡片的血浆暴露量。(参见[用法用量]、[注意事项]、[不良反应])。贝组替凡片对其它药物的影响：CYP3A4敏感底物：贝组替凡片与CYP3A4底物联合给药可降低CYP3A底物的浓度(参见[临床药理学])，继而可能会降低这些底物的疗效。UGT2B17和CYP2C19双重慢代谢者中的降幅可能更为明显(参见[临床药理学])。避免贝组替凡片与CYP3A4敏感底物同时给药，因为底物浓度的轻微降低可能导致底物治疗失败。如果无法避免联合给药，则根据其处方信息增加敏感CYP3A4底物剂量。激素类避孕药：贝组替凡片与激素避孕药联合给药可能导致避孕失败或突破性出血增加(参见[临床药理学])。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：风险总结：根据动物研究结果，妊娠女性服用贝组替凡片可导致胎儿损害。尚无妊娠妇女使用贝组替凡片的数据，无法提示药物相关风险。在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期间给予本品，在与每日120mg推荐剂量下人体暴露量相似或更低的暴露量下。引起胚胎-胎仔死亡、胎仔体重降低和胎仔骨骼异常(参见[药理毒理])。告知妊娠女性和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。哺乳期：风险总结：当前尚无关于人乳汁中是否存在贝组替凡或其代谢产物以及对母乳喂养儿童或对乳汁分泌影响的相关数据。由于其可能在母乳喂养儿童中引起严重不良反应，建议女性在贝组替凡片治疗期间以及末次给药后1周内不要哺乳。具有生育力的女性和男性：孕妇服用贝组替凡片可能会对胎儿造成伤害(参见妊娠期)。妊娠试验：在开始使用贝组替凡片治疗之前，检查育龄女性的妊娠状态。避孕：女性：应建议有生育能力的女性在贝组替凡片治疗期间和末次给药后至少1周内使用高效避孕措施。使用贝组替凡片可能会降低激素避孕药的疗效。应建议使用激素避孕药的患者在贝组替凡片治疗期间使用替代的非激素避孕方法或让其男性伴侣使用避孕套(参见[药物相互作用])。男性：建议伴侣为育龄女性的男性在贝组替凡片治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。不育：根据动物研究结果，贝组替凡片可能会损害育龄男性和女性的生育力(参见[药理毒理])。尚不清楚对生育力影响的可逆性。
- 【老年患者用药】LITESPARK-004中接受贝组替凡片的患者中，3.3%的受试者≥65岁(参见[临床试验])。贝组替凡片的临床试验并未包含足够数量的≥65岁患者，因此无法明确该人群的应答是否与年轻患者存在差异。
- 【儿童用药】尚未确定贝组替凡片在儿童患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：贝组替凡是一种缺氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，在氧传感中通过调节促进缺氧适应基因发挥作用。正常氧含量下，HIF-2α是VHL蛋白降解泛素-蛋白酶体的靶标。功能性VHL蛋白不足会导致HIF-2α的稳定和蓄积。稳定后的HIF-2α转移到细胞核内，与缺氧诱导因子1β(HIF-1β)相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，贝组替凡与HIF-2α结合，可阻断HIF-2α-HIF-1β相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少。体内试验中，贝组替凡在肾细胞癌小鼠异种移植瘤模型中表现出抗肿瘤活性。毒理研究：遗传毒性：贝组替凡Ames试验、人外周血淋巴细胞(HPBL)体外微核试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：贝组替凡尚未在动物中进行生育力试验。大鼠3个月重复给药毒性试验中，≥2mg/kg/天(约为临床推荐剂量每日120mg人体暴露量的0.1倍)剂量下可见给药相关的睾丸变性/萎缩以及附睾中精子减少和细胞碎片，≥6mg/kg/天(约为临床推荐剂量每日120mg人体暴露量的0.2倍)剂量下，睾丸和附睾中可见与给药相关的精子计数和活力降低以及精子形态异常，且在恢复期结束时未见恢复。3个月重复给药毒性试验中，贝组替凡对雌性生殖器官未见不良影响。一项探索性胚胎-胎仔发育试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予贝组替凡6、60、200mg/kg/天，≥60mg/kg/天(以AUC计，约为临床推荐剂量下人体暴露量的1倍)剂量下可引起胚胎-胎仔死亡(着床后丢失)，6和60mg/kg/天(以AUC计，约为或高于临床推荐剂量下人体暴露量的0.2倍)剂量下可见胎仔体重降低、肋骨畸形、骨化减少。致癌性：贝组替凡尚未进行致癌性研究。
- 【药物过量】尚无贝组替凡片药物过量的特异性治疗方法。疑似药物过量的情况下，暂停贝组替凡片并进行支持治疗。以120mg每日2次给药时发生了3级缺氧，以240mg每日1次给药时(约为推荐剂量的2倍)发生了4级血小板减少。
- 【贮藏】密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】爱尔兰MSD INTERNATIONAL GMBH
- 【药品上市许可持有人】默沙东(中国)投资有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20240135
- 【生产地址】爱尔兰BALLYDINE, KILSHEELAN, CLONMEL, COUNTY TIPPERARY, IE-E91 V091, IRELAND
- 【药品本位码】86978642001306
粤公网安备 44190002000244号