利妥昔单抗注射液(皮下注射)价格对比

【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【产品名称】利妥昔单抗注射液(皮下注射)
【规格】1400mg(11.7ml)
【主要成份】本品主要活性成份为利妥昔单抗。利妥昔单抗是一种重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达，经细胞培养表达、分离、病毒灭活/去除和高度纯化制得。辅料包括玻璃酸酶(透明质酸酶或rHuPH20)，L-组氨酸，L-组氨酸盐酸盐一水合物，α,α-海藻糖二水合物，L-甲硫氨酸，聚山梨酯80，注射用水。
【性状】无色至淡黄色、澄清至乳光溶液。
【功能主治/适应症】
利妥昔单抗注射液(皮下注射)适用于：非霍奇金淋巴瘤：先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用。初治滤泡性淋巴瘤患者经本品联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)8个周期联合治疗。
【用法用量】一般情况：静脉制剂和皮下制剂：用其他任何生物制品替代之前均需获得处方医师同意。给药前需核对药物标签，以确保按照处方给予患者适宜的制剂(静脉制剂或皮下制剂)和规格。利妥昔单抗产品(包含静脉制剂和皮下制剂)应在配备全面复苏设施的环境下给药，且由经验丰富的医疗专业人员严密监督。尚未确定利妥昔单抗产品与具有生物相似性但不具可互换性药物之间替代或换用的安全性和疗效。因此，需要仔细考虑药物替代或换用的获益-风险。预处理药物和预防性药物：每次给予利妥昔单抗产品前应预先使用解热镇痛药(例如扑热息痛/对乙酰氨基酚)和抗组胺药(例如苯海拉明)。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，以降低输注相关反应的发生频率及严重程度。治疗期间剂量调整：不建议降低利妥昔单抗产品剂量。当利妥昔单抗产品与化疗药物联用时，可考虑降低化疗药物标准剂量。皮下制剂：在利妥昔单抗皮下制剂治疗开始前，所有患者必须首先至少接受一剂完整剂量的利妥昔单抗静脉制剂输注且未发生重度不良反应。如果患者无法接受完整剂量的静脉输注，则应在后续疗程继续接受利妥昔单抗产品静脉输注，直至成功接受完整剂量的利妥昔单抗静脉制剂输注，在此之前患者不得换用利妥昔单抗皮下制剂，详见“标准剂量”。利妥昔单抗静脉制剂的更多信息请参见其药品说明书。利妥昔单抗皮下制剂禁止经静脉途径给药。利妥昔单抗皮下制剂1400mg仅适用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)。应在腹壁皮下注射利妥昔单抗皮下制剂，严禁在皮肤发红、红肿、疼痛或发硬部位、有痣或有疤部位注射。在其他身体部位注射无可用数据，因此注射部位应仅限于腹壁。在利妥昔单抗皮下制剂疗程内，其他皮下注射药物首选在不同部位给药。利妥昔单抗皮下制剂1400mg注射时间大约为5分钟。如果注射中断，可在原位恢复注射，或酌情使用另一注射部位。使用、处理和处置的特殊说明：利妥昔单抗皮下制剂溶液(一旦从西林瓶中转移到注射器中)可在2℃-8℃条件下保存48小时、随后在30℃充足日照下保存8小时仍可保持物理和化学性质稳定。利妥昔单抗皮下制剂装在不含防腐剂、无热原的一次性无菌西林瓶中。使用无菌针头和注射器制备利妥昔单抗皮下制剂。不相容性：未观察到利妥昔单抗皮下制剂与聚丙烯或聚碳酸酯注射器材料或不锈钢转移容器和注射针之间存在不相容性。标准剂量：成人滤泡性非霍奇金淋巴瘤：所有患者必须先接受利妥昔单抗静脉制剂静脉给药。在首个疗程期间，患者出现输注/给药相关反应的风险最高。开始治疗时先采用利妥昔单抗静脉制剂输注治疗，可允许通过减缓或停止静脉输注的方式管理输注/给药相关反应。仅在第二个疗程或后续疗程中推荐使用皮下制剂(见下文“首次给药：静脉制剂”和“后续给药：皮下制剂”小节)。首次给药：静脉制剂：利妥昔单抗产品首次给药必须通过静脉输注途径进行，给药剂量为375mg/m2BSA(体表面积)。后续给药：皮下制剂：未能完成首次静脉输注完整剂量给药的患者，应在后续疗程中继续接受利妥昔单抗静脉制剂给药，直至成功给予完整静脉给药剂量。能接受完整利妥昔单抗静脉制剂输注给药的患者，可在第二次或后续利妥昔单抗产品给药时，使用利妥昔单抗皮下制剂进行皮下注射。初始治疗：·皮下制剂单药治疗：利妥昔单抗皮下制剂单药治疗成人患者的推荐剂量为皮下注射固定剂量1400mg，无需考虑患者的体表面积。先在第1周进行利妥昔单抗静脉制剂输注给药，之后每周给药一次，给药3周(第1周为利妥昔单抗静脉制剂给药，之后3周为利妥昔单抗皮下制剂给药；共给药4周)。·皮下制剂联合治疗：如果适用，应在每个化疗疗程第0天或第1天先给予化疗药物中的糖皮质激素，然后给予利妥昔单抗皮下制剂。利妥昔单抗产品与任何化疗药物联用时，推荐剂量均为在第1个疗程静脉输注利妥昔单抗静脉制剂375mg/m2BSA，之后给予固定剂量1400mg利妥昔单抗皮下制剂皮下注射，无需考虑患者的体表面积，在每个化疗周期的第1天给药，共7个周期。复发后再治疗：初始对利妥昔单抗静脉制剂或皮下制剂产生应答患者可再次接受利妥昔单抗皮下制剂固定剂量1400mg治疗，在通过静脉输注途径首次给予利妥昔单抗静脉制剂375mg/m2BSA后，每周皮下注射一次(第1周为利妥昔单抗静脉制剂，之后3周为利妥昔单抗皮下制剂；共给药4周)。维持治疗：初治患者对诱导治疗产生应答后，可接受利妥昔单抗皮下制剂维持治疗，固定剂量为1400mg，每2个月治疗一次，直至疾病进展或达到最长治疗时间2年(总共给药12次)。复发/难治患者对诱导治疗产生应答后，可接受利妥昔单抗皮下制剂维持治疗，剂量为1400mg固定剂量，每3个月治疗一次，直至疾病进展或达到最长治疗时间2年(总共给药8次)。成人弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤：所有患者必须先接受利妥昔单抗静脉制剂给药。在首个疗程期间，患者出现输注/给药相关反应的风险最高。开始治疗时采用利妥昔单抗静脉制剂输注治疗，可允许通过减缓或停止静脉输注的方式管理输注/给药相关反应。仅可在第二个疗程或后续疗程中使用皮下制剂(见下文“首次给药：静脉制剂”和“后续给药：皮下制剂”小节)。在弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，应将利妥昔单抗皮下制剂1400mg与CHOP(环磷酰胺、多柔比星、泼尼松和长春新碱)化疗联用。首次给药：静脉制剂：必须总是先通过静脉输注途径进行利妥昔单抗产品首次给药，给药剂量为375mg/m2BSA。后续给药：皮下制剂：未能接受利妥昔单抗静脉制剂输注完整剂量给药的患者，应在后续疗程中继续接受利妥昔单抗静脉制剂给药，直至成功给予完整静脉给药剂量。能接受完整利妥昔单抗静脉制剂输注给药的患者，可在第二次或后续利妥昔单抗产品给药时，使用利妥昔单抗皮下制剂进行皮下注射。利妥昔单抗皮下制剂的推荐剂量为1400mg固定剂量，无需考虑患者的体表面积，在每次化疗第1天给药，在CHOP化疗方案中糖皮质激素成分后给予，共治疗8个疗程(第1个疗程为利妥昔单抗静脉制剂与CHOP联用+后续7个疗程利妥昔单抗皮下制剂与CHOP联用；总共8个疗程)。
【不良反应】药品说明书的其他章节描述了下列有临床意义的不良反应：·皮肤粘膜反应(见[注意事项])；·乙型肝炎再激活，包括暴发性肝炎(见[注意事项])；·进行性多灶性白质脑病(见[注意事项])；·超敏反应和其他给药反应(见[注意事项])；·肿瘤溶解综合征(见[注意事项])；·感染(见[注意事项])；·心律失常类疾病(见[注意事项])；·肠梗阻和肠穿孔(见[注意事项])。临床试验经验：在开发项目期间，除局部皮肤反应外，利妥昔单抗皮下制剂的安全性特征与静脉制剂相当。由于临床试验是在多种不同条件下进行的，因此药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能未能反映临床实践中观察到的发生率。下文描述的数据反映了3项对照试验中751名患者的利妥昔单抗皮下制剂暴露时间，暴露时间范围为单次注射至治疗达27个月。患者人群包括382名滤泡性淋巴瘤(FL)患者、369名弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。中位年龄为60岁(范围：18-85岁)；49%为男性，87%为白人。在SABRINA研究中，FL患者在接受完整剂量的利妥昔单抗静脉制剂输注后，接受利妥昔单抗皮下制剂联合化疗给药7个周期(共计8个周期联合化疗给药)或作为单药治疗给药12个周期(维持治疗)。在MabEase研究中，DLBCL患者在接受完整剂量的利妥昔单抗静脉制剂输注后，接受利妥昔单抗皮下制剂联合化疗给药7个周期(共计给药8个周期)。在SABRINA研究的FL患者中，利妥昔单抗皮下制剂最常见的不良反应(发生率≥20%)包括：感染、中性粒细胞减少症、恶心、便秘、咳嗽和疲乏。在MabEase研究的DLBCL患者中，利妥昔单抗皮下制剂最常见的不良反应(发生率≥20%)包括：感染、中性粒细胞减少症、脱发、恶心和贫血。给药相关反应(ARR)：利妥昔单抗皮下制剂的给药相关反应(ARR)定义为注射后24小时内发生的所有与利妥昔单抗皮下制剂给药相关的不良反应。在FL/DLBCL患者中，利妥昔单抗皮下制剂联合化疗的ARR发生率为34%，最常见的ARR包括：注射部位红斑(5%)、寒战(3%)、呼吸困难、红斑、潮红、注射部位疼痛、恶心、瘙痒、发热、皮疹和咽喉刺激(各2%)。在FL维持治疗中，ARR的发生率为20%。最常见的ARR包括：注射部位红斑(7%)、红斑(4%)、注射部位疼痛/水肿、肌痛和皮疹(各2%)。除局部皮肤反应外，利妥昔单抗皮下制剂报告的其他不良反应的发生率和特征均与利妥昔单抗静脉制剂相当。在FL/DLBCL患者中，利妥昔单抗静脉制剂联合化疗相比利妥昔单抗皮下制剂联合化疗的不良反应总体发生率为93%vs95%(BSA≤1.73㎡)、89%vs93%(1.73㎡＜BSA≤1.92㎡)以及94%vs94%(BSA＞1.92㎡)。滤泡性淋巴瘤(FL)患者的临床试验经验总结：表1中的数据来自SABRINA研究，该研究是一项在初治FL患者中进行的两阶段、随机、对照研究。该研究对接受利妥昔单抗皮下制剂联合CHOP或CVP继以利妥昔单抗皮下制剂维持治疗的患者(n=197)与接受利妥昔单抗静脉输注联合CHOP或CVP继以利妥昔单抗静脉输注维持治疗的患者(n=210)进行了比较。大多数患者完成了所有8个周期的化疗联合治疗(利妥昔单抗皮下制剂治疗组中91%的患者vs利妥昔单抗静脉制剂治疗组中90%的患者)。此外，每个治疗组中69%的患者完成了所有20个周期的联合治疗+维持治疗。利妥昔单抗皮下制剂与利妥昔单抗静脉制剂治疗组中患者的中位暴露持续时间相似(每个治疗组均为27.1个月)。在两个治疗阶段内，治疗组间的总体人口统计学和基线特征分布均衡。但研究中接受随机分组的女性患者(53%)多于男性患者(47%)，利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的女性患者比例(女性患者占59%)高于利妥昔单抗静脉制剂治疗组(48%)。在第1阶段和第2阶段汇总人群中，治疗组间基线人口统计学的其他方面也分布均衡，体现在患者中位年龄为57岁(利妥昔单抗皮下制剂治疗组为56.0岁[范围：28-85岁]，利妥昔单抗治疗组为57岁[范围：28-86岁])，中位BSA为1.83㎡(利妥昔单抗皮下制剂和利妥昔单抗静脉制剂治疗组分别为1.80和1.84㎡)。利妥昔单抗皮下制剂和静脉制剂治疗组中所有不良反应的发生率分别为96%和95%(表1)。利妥昔单抗皮下制剂和静脉制剂治疗组中分别有55%和53%的患者报告了3-4级不良反应。利妥昔单抗皮下制剂和静脉制剂治疗组中分别有37%和34%的患者报告了严重不良反应。最常见的不良反应(任何治疗组中≥20%的患者发生)包括：感染、中性粒细胞减少症、恶心、便秘、咳嗽和疲乏。共36名患者死亡，包括利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的14/197名(7%)患者和利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的22/210名(10%)患者。在这36名患者中，19名患者(利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的7名患者[4%]vs利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的12名患者[6%])因不良反应而死亡，13名患者(利妥昔单抗皮下制剂治疗组中的6名患者[3%]vs利妥昔单抗静脉制剂治疗组中的7名患者[3%])因疾病进展而死亡。对利妥昔单抗皮下制剂联合化疗及维持治疗期间皮下给药途径并发的给药相关反应(ARR)发生率进行了评估。30名患者(15%)在利妥昔单抗皮下制剂首次给药(第2个疗程)期间发生了ARR。后续疗程中ARR的发生率普遍降低，第3个疗程时有18名患者(9%)报告，第4个疗程时有13名患者(7%)报告，第5个疗程和第6个疗程时有11名患者(6%)报告，第7个疗程时有12名患者(7%)报告，第8个疗程时有8名患者(4%)报告。在利妥昔单抗皮下制剂单药维持治疗期间，每个疗程的ARR发生率均≤7%，共有24名患者(14%)报告ARR。1-2级ARR占ARR总数的96%。2名患者在第2个疗程利妥昔单抗皮下制剂首次给药期间报告了3级ARR。在报告的ARR中，利妥昔单抗皮下制剂治疗组的32名患者报告了局部皮肤反应。这些事件在事件发生后2天(中位值[范围：1-37天])内痊愈。上述局部皮肤反应大多为1级和2级，有31名患者(16%)报告。其余内容详见纸质说明书。
【禁忌】对利妥昔单抗及其辅料或鼠类蛋白过敏患者应禁用利妥昔单抗产品。
【注意事项】一般原则：为了提高生物医药产品的可追溯性，应在患者病历中清楚记录(或列出)所用药品的商品名和批号。严重的皮肤粘膜反应：在接受利妥昔单抗产品治疗的患者中可能会发生皮肤粘膜反应，一些病例会出现致死性结局。这些反应包括：副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、苔藓样皮炎、水疱大疱样皮炎和中毒性表皮坏死松解症。若出现疑似与利妥昔单抗产品有关的此类事件发生，治疗应永久停止。出现严重的皮肤反应的患者重新使用利妥昔单抗产品的安全性尚不明确。乙型肝炎病毒再激活：在接受CD20靶向细胞溶解抗体(包括利妥昔单抗产品)治疗的患者中可能会发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，部分病例会导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。尽管大部分受试者同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。应在开始利妥昔单抗产品治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查，至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标，也可通过其他适当的标记物加以补充检测。不应对处于活动性乙肝的患者使用利妥昔单抗产品进行治疗。对于乙肝病毒血清学检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理，以预防乙肝病毒再激活的发生。曾有利妥昔单抗产品治疗完成后24个月HBV再激活的报告。对于利妥昔单抗皮下制剂治疗期间发生HBV再激活的患者，应立即停止治疗、停用联合化疗，并采取适当的治疗。关于对发生HBV再激活的患者恢复利妥昔单抗皮下制剂治疗的安全性数据尚不充足。对于HBV再激活痊愈的患者，应与具有HBV治疗经验的医生讨论恢复利妥昔单抗皮下制剂治疗的事宜。进行性多灶性白质脑病(PML)：在接受利妥昔单抗产品治疗的患者中观察到导致PML和死亡的JC病毒感染。多数患者在接受利妥昔单抗产品治疗的同时，还接受化疗或造血干细胞移植。任何患者出现新发神经系统症状，应考虑PML的诊断。对PML的评估包括但不限于咨询神经科医生、脑MRI和腰椎穿刺。对于发生PML的患者，应停用利妥昔单抗皮下制剂，并考虑停止或减少联合化疗或免疫抑制治疗(见[不良反应])。超敏反应和其他给药反应：全身性反应：由于首次输注期间发生超敏反应和其他急性反应的风险较高，因此患者在接受利妥昔单抗皮下制剂前必须至少接受一剂完整剂量的利妥昔单抗静脉制剂的输注(见[用法用量])。通过静脉输注开始利妥昔单抗产品治疗可通过减慢或停止静脉输注来管理超敏反应和其他给药反应。利妥昔单抗产品会导致超敏反应和其他给药反应，这可能与细胞因子和/或其他化学介质的释放有关。从临床上看，细胞因子释放综合征与急性超敏反应两者难以区分。这类反应包括细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征以及速发严重过敏反应和超敏反应，如下文所述。这些反应与利妥昔单抗产品的给药途径无关。使用利妥昔单抗静脉制剂时报告了出现致死性的重度输注相关反应，这类反应发生在首次静脉输注开始后30分钟至2小时内。除发热、发寒、寒战、低血压、荨麻疹、血管性水肿和其他症状外，这类反应还有肺部事件的特征。还可能会发生速发严重过敏反应和其他超敏反应。与细胞因子释放综合征不同，真正的超敏反应通常发生在开始输注后几分钟内。除发热、发寒、寒战、荨麻疹和血管性水肿外，重度细胞因子释放综合征还表现为重度呼吸困难，通常会并发支气管痉挛和缺氧。该综合征可能会导致急性呼吸衰竭和死亡。输注开始后1-2小时内可能会发生细胞因子释放综合征。肺功能不全或肺部肿瘤浸润病史的患者，预后较差的风险更高。应立即中断利妥昔单抗产品，并采取积极的对症治疗。利妥昔单抗皮下制剂给药期间，如果观察到重度反应体征，应立即中断注射，并应采取积极的对症治疗。应对以下患者进行密切监测：原有心脏或肺部疾病的患者、既往发生过心肺不良反应的患者以及循环恶性细胞数较高(≥25,000/mm³)的患者。利妥昔单抗皮下制剂每次给药前，应使用抗组胺药和对乙酰氨基酚对患者进行预先用药(见[用法用量])。还应考虑给予糖皮质激素进行预处理。利妥昔单抗皮下制剂给药后应对患者至少观察15分钟。在超敏反应风险升高的患者中，可能需进行更长时间的观察。局部皮肤反应：接受利妥昔单抗皮下制剂治疗的患者报告了局部反应，包括注射部位各种反应。症状包括疼痛、肿胀、硬结、出血、红斑、瘙痒和皮疹(见[不良反应])。某些局部皮肤反应见于利妥昔单抗皮下制剂给药后24小时以后。利妥昔单抗皮下制剂给药后局部皮肤反应的发生率为16%。这类反应的严重程度大多为轻度或中度，未经任何特定治疗便可自行痊愈。在利妥昔单抗皮下制剂的首个疗程内局部皮肤反应(任何等级)的发生率最高(第2个疗程；5%)，后续注射时这一反应的发生率降低。肿瘤溶解综合征(TLS)：在接受利妥昔单抗产品给药后12-24小时内可能会发生TLS。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征(TLS)相一致的体征和症状(例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高)。存在大量的循环恶性细胞(≥25,000/mm³)或较高的肿瘤负荷会增加TLS的风险，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。感染：利妥昔单抗产品不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。在利妥昔单抗产品治疗期间和治疗后可能会发生严重(包括致死性)细菌和真菌感染以及新发病毒感染或病毒再激活。FL/DLBCL患者中利妥昔单抗皮下和静脉制剂联合化疗的感染发生率分别为46%和41%。已在一些长期患有低丙种球蛋白血症(定义为利妥昔单抗暴露后持续存在低丙种球蛋白血症达＞11个月)的患者中报告了感染。新发病毒感染或病毒再激活包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒B19、水痘带状疱疹病毒、西尼罗河病毒、乙型肝炎和丙型肝炎。发生严重感染的患者应停用利妥昔单抗皮下制剂，并采取适当的抗感染治疗(见[不良反应])。心血管不良反应：因为在利妥昔单抗治疗过程中可能会发生低血压，所以在利妥昔单抗给药之前12小时和给药期间，应该考虑停用抗高血压药物。接受利妥昔单抗产品治疗的患者可能会发生心脏不良反应，包括室颤、心肌梗死和心源性休克等。如果患者发生严重或危及生命的心律失常类疾病，应停用利妥昔单抗皮下制剂。对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测(见[不良反应])。血细胞计数监测：虽然利妥昔单抗产品在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将其用于中性粒细胞计数＜1.5×109/L和/或血小板计数＜75×109/L的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。利妥昔单抗产品已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。在采用利妥昔单抗产品作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将利妥昔单抗产品与CHOP或CVP化疗联用时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。肠梗阻和肠穿孔：接受利妥昔单抗产品联合化疗的患者可能会发生腹痛、肠梗阻和肠穿孔，在一些病例中会导致死亡。在上市后报告中，至记录到胃肠穿孔的平均时间为6(范围：1-77)天。如果患者出现梗阻症状，例如腹痛或反复呕吐，应进行评估。免疫接种：还没有对使用利妥昔单抗产品治疗以后免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过相关研究，因此，不建议在治疗之前或治疗期间接种活病毒疫苗。
【药物相互作用】目前，有关利妥昔单抗产品与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。具有人抗鼠抗体(HAMA)或人抗嵌合抗体(HACA)效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。
【孕妇及哺乳期妇女用药】生殖：生殖能力：未进行临床前生殖能力研究。动物数据：在猕猴中完成的发育毒性研究显示，在子宫内未发现胚胎毒性证据。但注意到母体动物暴露于利妥昔单抗产品的新生子代在出生后有B细胞群缺乏。皮下制剂：皮下制剂含有重组人玻璃酸酶(rHuPH20)，在进行皮下给药时，该酶可增加同时所给药物的分散和吸收。皮下给药后，不太可能出现rHuPH20全身吸收。然而，动物药代动力学和毒理学研究表明在注射rHuPH20后，当母体全身暴露水平与意外静推单瓶利妥昔单抗皮下制剂后可能达到的人体全身暴露水平(基于最保守的假设)相似时，可见胎儿体重下降和再吸收数量增多。无证据表明因全身暴露rHuPH20导致的畸形(即畸形发生)避孕：育龄妇女在使用利妥昔单抗产品的过程中及治疗后的12个月，必须采取有效的避孕措施。妊娠：已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障。在临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗产品后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。尚无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗产品的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗产品，除非可能的获益高于风险。利妥昔单抗皮下制剂含重组人玻璃酸酶(rHuPH20)。哺乳：已知母体的IgG可进入乳汁，据报道利妥昔单抗以低浓度分泌进入乳汁。鉴于此发现对婴儿临床意义尚不明确，因此利妥昔单抗产品不得用于哺乳的母亲。关于利妥昔单抗分泌至乳汁的数据有限，这些数据表明乳汁中的利妥昔单抗浓度非常低(相对的婴儿剂量小于0.4%)。对少数母乳喂养婴儿进行的随访发现，这些婴儿在2年内的生长和发育均正常。但是，由于这些数据有限，并且这些母乳喂养婴儿的长期结局仍然未知，因此不建议在接受利妥昔单抗产品治疗期间进行母乳喂养，并且在利妥昔单抗产品治疗后6个月内最好也不要进行母乳喂养。
【老年患者用药】利妥昔单抗产品应用于老年人的疗效和安全性尚未确定。
【儿童用药】利妥昔单抗静脉制剂在初治的DLBCL/BL/BAL/BLL儿童患者(年龄≥6个月至＜18岁)中的安全性特征在类型、性质和严重程度上与成人NHL和CLL患者中的已知安全性特征基本一致。3岁以下B-NHL患者的可用数据有限。利妥昔单抗静脉制剂不应用于＜6个月的CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤儿童患者。
【药理毒理】药理作用：利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞表面，利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动免疫反应介导B细胞溶解。B细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。利妥昔单抗皮下制剂含有利妥昔单抗和重组人玻璃酸酶。玻璃酸是一种存在于皮下组织细胞外基质中的多糖，可被天然存在的玻璃酸酶解聚。与间质基质的稳定结构成分不同，重组人玻璃酸的半衰期约为0.5天。重组人玻璃酸酶可通过解聚玻璃酸增加皮下组织的渗透性。在给药剂量下，利妥昔单抗皮下制剂中的重组人玻璃酸酶在局部起作用。重组人玻璃酸酶作用是可逆的，皮下组织的渗透性在24-48小时内可恢复。在小型猪皮下注射给药试验中，重组人玻璃酸酶可升高利妥昔单抗进入系统循环的吸收率。毒理研究：遗传毒性：尚未进行利妥昔单抗的遗传毒性研究。尚未进行重组人玻璃酸酶遗传毒性研究。生殖毒性：尚未进行利妥昔单抗皮下制剂的生殖毒性研究。以下为利妥昔单抗制剂静脉给药和重组人玻璃酸酶皮下注射给药生殖毒性研究信息：妊娠食蟹猴器官发生期(交配后20天至50天)静脉给药，交配后第20、21、22天连续给予利妥昔单抗15、37.5或75mg/kg/天，第29、36、43、50天每周1次给予利妥昔单抗20、50或100mg/kg/周。100mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体2g剂量下暴露量的80%(以AUC计)。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，但可见淋巴组织B细胞减少。完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括B细胞及免疫功能恢复。动物连续3天、每天1次给予利妥昔单抗0、15、75mg/kg，随后每周1次给予利妥昔单抗0、20、100mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别为从交配后第20天至产后第78天，从交配后第76天至第134天，以及从交配后第132天至产后第28天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见B细胞减少和免疫抑制。产后6个月内B细胞计数和免疫功能恢复正常。重组人玻璃酸酶尚未进行生育力研究。猴重复皮下给予220000U/kg/周玻璃酸酶(大于人体剂量的90倍)39周，对雌雄动物生殖系统大体病理学、组织病理学和器官重量，以及精液分析、激素水平、月经周期未见明显不良影响。在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠小鼠于器官发生期每天一次皮下给予重组人玻璃酸酶，在2200000U/kg(大于人体剂量的2700倍)剂量下未见致畸性，可见胎仔体重降低和吸收胎数量增加；在360000U/kg(大于人体剂量的450倍)未见不良影响。在一项围产期试验中，小鼠自开始哺乳至离乳每天一次皮下给予1100000U/kg(大于人用剂量的1300倍)玻璃酸酶，对其子代性成熟、学习和记忆及生育力未见不良影响。致癌性：尚未进行利妥昔单抗注射液致癌性研究。尚未进行重组人玻璃酸酶致癌性研究。
【药物过量】静脉制剂和皮下制剂：从人临床试验中获得的使用高于已批准静脉给药剂量的剂量进行利妥昔单抗静脉制剂给药的经验有限。迄今为止，最高试验剂量为5000mg(2250mg/㎡)，用于在患有慢性淋巴细胞性白血病的患者。未发现其它的安全性信号。一旦患者出现过量用药，必须立即停止输注，并且对其进行密切监测。利妥昔单抗皮下制剂SABRINA(BO22334)研究中的3名患者无意中通过静脉给药途径给予了皮下制剂，最大利妥昔单抗剂量高达2780mg，未见不良作用。应密切监测出现利妥昔单抗皮下制剂用药过量或用药错误的患者。应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当患者处在B细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。
【药代动力学】对滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，以125、250或375mg/m2体表面积的利妥昔单抗治疗，每周静脉滴注一次，共4次，血清抗体浓度随着剂量的增加而增加。对于接受375mg/m2剂量的患者，第一次滴注后利妥昔单抗的平均血清半衰期是68.1小时，Cmax是238.7μg/ml，而平均血浆清除率是0.0459L/小时；第四次滴注后的血清半衰期、Cmax和血浆清除率的平均值分别为189.9小时、480.7μg/ml和0.0145L/小时，但血清水平的变异性较大。其次，反应患者的利妥昔单抗血清浓度明显较高。一般来说，3～6个月时利妥昔单抗仍能在血清中被检出。在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，利妥昔单抗与CHOP合用时的清除和分布尚未进行研究。
【贮藏】当包装上所示有效期限(EXP)过后，不应使用本品。在2℃-8℃冰箱内保存西林瓶。不得冷冻。为了避光保存，应将容器置于外包装盒内。微生物学稳定性角度看，应立即使用药物。如果不立即使用，则应在受控和经过验证的无菌条件下配制药物。在使用前保存时间和保存条件应由专人负责，通常情况下，在2℃-8℃条件下不应超过48小时且随后在30℃光线充足条件下不应超过8小时。
【有效期】36个月。
【生产厂家】瑞士F. Hoffmann-La Roche A
【药品上市许可持有人】罗氏(上海)医药贸易有限公司
【批准文号】国药准字SJ20240013
【生产地址】瑞士Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
【药品本位码】86981735000186