- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】富马酸丙酚替诺福韦片
- 【规格】25mg(以C₂₁H₂₉N₆O₅P计) (待定)
- 【主要成份】丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)。
- 【性状】本品为黄色、圆形的薄膜衣片。除去包衣后，呈白色或类白色。
- 【功能主治/适应症】
适于治疗成人和青少年（年龄12岁及以上，体重至少为35kg）慢性乙型肝炎。
- 【用法用量】应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。成人和青少年（年龄为12岁及以上且体重至少为35kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。漏服剂量如果漏服一剂本品且已超过通常服药时间不足18小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间18小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。如果患者在服用本品后1小时内呕吐，则该患者应再服用一片。如果患者在服用本品后超过1小时呕吐，则该患者无需再服用一片。特殊人群老年人无需针对年龄为65岁及以上的患者进行本品剂量调整（参见【药理毒理】）。肾功能损害对于肌酐清除率(CrCl)估计值≥15mL/min的成人或青少年（年龄至少为12岁，并且体重至少为35kg）或CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者，无需调整本品剂量。在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸替诺福韦片（参见【药理毒理】）。对于CrCl<15mL/min且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐（参见【药理毒理】）。肝功能损害无需针对肝功能损害患者进行本品剂量调整（参见【注意事项】和参见【药理毒理】）。儿童人群尚未确定本品在12岁以下或体重<35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
- 【不良反应】海外患者的安全性特征总结不良反应评估基于2项对照3期研究中的汇总安全性数据，研究中866名HBV感染患者以双盲方式接受丙酚替诺福韦25mg每日一次治疗至第96周（盲态研究药物暴露的中位持续时间为104周）。最常报告的不良反应为头痛(12%)、恶心(6%)和疲劳(6%)。第96周后，患者继续接受其原始盲态治疗或接受开放标签本品治疗。在双盲期第96周至第120周，在接受开放标签本品治疗的受试者亚组中未发现本品的其他不良反应（参见【药理毒理】）。不良反应总结表在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替诺福韦时，已发现了以下药品不良反应（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见(≥1/10)、常见（≥1/100至<1/10）、少见（≥1/1,000至<1/100）、罕见（≥1/10,000至<1/1,000）或极罕见(<1/10,000)。表1：海外受试者使用丙酚替诺福韦时发现的不良反应系统器官分类频率不良反应胃肠道疾病常见腹泻、呕吐、恶心、腹痛、腹胀、肠胃胀气全身性疾病与用药部位状况常见疲劳神经系统疾病非常常见头痛常见头晕皮肤及皮下组织疾病常见皮疹、瘙痒症肝胆疾病常见丙氨酸氨基转移酶增加肌肉骨骼和结缔组织疾病常见关节痛中国大陆患者的安全性特征总结中国大陆患者的不良反应评估基于2项3期研究（研究中227名中国大陆HBV感染患者接受了25mg每日一次丙酚替诺福韦治疗）中至第96周分析的安全性数据。中国大陆HBV感染患者接受丙酚替诺福韦的安全性特征与在海外2项3期研究中观察到的安全性特征基本一致。中国大陆患者均未因不良事件停止丙酚替诺福韦治疗。疑似不良反应的报告药品批准后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。
- 【禁忌】对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。
- 【注意事项】1、肝炎恶化停止治疗后突发警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中HBVDNA水平升高相关）。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少6个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝病突发尤其严重，有时甚至致命。治疗期间突发慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清ALT增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。2、HBV传播必须告知患者本品不能预防通过性接触或血液污染的方式传播HBV的风险。必须继续采取适当预防措施。3、失代偿性肝病患者对于患有失代偿性肝病以及ChildPughTurcotte(CPT)评分>9（即C级）的HBV感染患者，尚无本品安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数（参见【药理毒理】）。4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停本品治疗。5、肾功能损害肌酐清除率<30mL/min的患者在CrCl≥15mL/min但<30mL/min的患者以及CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次本品的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用本品治疗CrCl<30mL/min的HBV感染患者的安全性数据。不推荐本品用于CrCl<15mL/min且未接受血液透析的患者（参见【用法用量】）。6、肾毒性无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（请参见【药理毒理】）。7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者尚无关于本品在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南（参见【药物相互作用】）。8、乙型肝炎和HIV合并感染由于存在出现HIV耐药性的风险，不建议将本品用于HIV-1感染的治疗。尚未确定本品在合并感染HIV-1和HBV的患者中的安全性和疗效。在开始本品治疗前，应为所有HBV感染患者进行HIV抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染HIV-1的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。9、与其他药品合用本品不应与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产品合用。10、乳糖不耐受本品含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。11、对驾驶及操作机械能力的影响本品对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。应该告知患者在本品治疗期间已有头晕报告。
- 【药物相互作用】仅在成人中进行了相互作用研究。本品不应与含富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或阿德福韦酯的药品合用。可能影响丙酚替诺福韦的药品丙酚替诺福韦由P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运。预计P-gp诱导剂类药品会降低丙酚替诺福韦血浆浓度，这可能导致本品失去疗效（见表2）。本品与抑制P-gp和/或BCRP的药品合用可能增加丙酚替诺福韦血浆浓度。在体外，丙酚替诺福韦是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替诺福韦的体内分布可能会受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影响。丙酚替诺福韦对其他药品的影响在体外，丙酚替诺福韦不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内，其也并非CYP3A的抑制剂或诱导剂。在体外，丙酚替诺福韦不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)1A1的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。下表2中总结了本品与可能合用的药品之间的药物相互作用信息（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“←→”表示无变化“b.i.d.”表示每日两次，“s.d.”表示单次给药，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示静脉方式）。所述药物相互作用基于采用丙酚替诺福韦开展的研究得出，或者是使用本品时可能出现的药物相互作用。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。不过，大量关于孕妇的数据（超过1000例暴露结局）表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见【药理毒理】）。如有必要，可考虑在妊娠期间使用本品。哺乳尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳汁中。但是，动物研究结果已表明，替诺福韦可分泌至乳汁中。关于替诺福韦在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分。不能排除对哺乳期儿童的风险。因此，哺乳期间不应使用富马酸丙酚替诺福韦片。生育力尚无本品影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明丙酚替诺福韦会对生育力产生有害影响。
- 【老年患者用药】无需针对年龄为65岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【药理毒理】）。
- 【儿童用药】尚未确定本品在12岁以下或体重<35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
- 【药理毒理】药理作用作用机制丙酚替诺福韦是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体（2'-脱氧腺苷一磷酸类似物）。丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA（这会导致DNA链终止），从而抑制HBV复制。替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV-1和HIV-2）有特异性活性。基于包括线粒体DNA分析在内的多项试验，二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶（包括线粒体DNA聚合酶γ）的一种弱抑制剂，且在体外无线粒体毒性迹象。抗病毒活性在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC50（50%有效浓度）值范围为34.7至134.4nM，EC50总体平均值为86.6nM。HepG2细胞中的CC50（50%细胞毒性浓度）>44400nM。耐药性在对接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者进行的汇总分析中，针对出现病毒学突破（HBVDNA<69IU/mL之后连续2次随访的HBVDNA≥69IU/mL，或相对于最低值HBVDNA增加1.0log10或以上）的患者、HBVDNA≥69IU/mL的患者（仅第96周）或在第24周或之后提前停药时HBVDNA≥69IU/mL的患者，执行了配对基线和治疗。交叉耐药性在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组含核苷（酸）逆转录酶抑制剂突变的分离株的抗病毒活性。表达与拉米夫定耐药性相关的rtV173L、rtL180M和rtM204V/I取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感（EC50变化倍数<2）。表达与恩替卡韦耐药性相关的rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。表达与阿德福韦耐药性相关的rtA181T、rtA181V或rtN236T单突变的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感；但是，表达rtA181V+rtN236T的HBV分离株显示对丙酚替诺福韦的敏感性降低（EC50变化倍数为3.7）。尚不清楚这些取代的临床相关性。非临床毒理学在大鼠和犬中进行的非临床研究显示骨骼和肾脏是主要的毒性靶器官。在替诺福韦暴露量至少是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的四倍时，在大鼠和犬中观察到BMD降低这一骨骼毒性。在丙酚替诺福韦和替诺福韦暴露量分别约是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的4和17倍时，在犬眼部出现了极轻微的组织细胞浸润。在常规遗传毒性分析中丙酚替诺福韦无致突变性或致染色体断裂性。与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦给药后，大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低，所以仅使用富马酸替诺福韦酯进行了致癌性研究和大鼠围产期-产后研究。使用替诺福韦酯（富马酸盐形式）进行的致癌可能性常规研究与使用替诺福韦酯（富马酸盐形式）或丙酚替诺福韦进行的生殖和发育常规研究显示对人类无特殊危害。在大鼠和兔中进行的生殖毒性研究显示对交配、生育力、妊娠或胎仔参数无影响。但是，在母体毒性剂量下的围产期-产后毒性研究中，富马酸替诺福韦酯降低了幼仔的活力指数和体重。对小鼠进行的长期经口给药致癌性研究显示，十二指肠肿瘤发病率较低，认为这可能与在600mg/kg/天的高剂量下胃肠道药物局部浓度较高相关。尚未确定小鼠肿瘤形成的机制及对于人类的潜在相关性。
- 【药物过量】如果发生药物过量，则必须监测患者是否有毒性迹象（参见不【不良反应】）。本品药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。替诺福韦可通过血液透析有效清除，提取系数约为54%。尚不清楚腹膜透析是否能够去除替诺福韦。
- 【药代动力学】药物治疗组：全身用抗病毒药物，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂；ATC代码：J05AF13。吸收向空腹状态下的慢性乙型肝炎成年患者经口给予富马酸替诺福韦片后，约在给药后0.48小时观察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于3期海外CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=698)和替诺福韦(N=856)的平均稳态AUC0-24分别为0.22μg·hr/mL和0.32μg·hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18和0.02μg/mL。相对于空腹条件，随高脂肪餐给予单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦暴露量增加65%。基于3期中国大陆CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=180)和替诺福韦(N=225)的平均稳态AUC0-24分别为0.17μg·hr/mL和0.26μg·hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18和0.02μg/mL。分布临床试验期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的结合率约为80%。替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于0.7%，且在0.01-25μg/mL的范围内与浓度无关。生物转化代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例>80%。体外研究已表明，丙酚替诺福韦通过肝细胞内的羧酸酯酶-1以及PBMC和巨噬细胞内的组织蛋白酶A代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解形成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化后形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在体外，丙酚替诺福韦不会由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦被CYP3A4代谢。消除完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量<1%。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。替诺福韦由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内消除。线性/非线性在8至125mg剂量范围内，丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。特殊人群中的药代动力学年龄、性别和族群已确定根据年龄或族群列出的药代动力学未出现临床相关差异。未将根据性别列出的药代动力学差异视为具有临床相关性。肝功能损害在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦和替诺福韦总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。经蛋白结合率调整后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合（游离）丙酚替诺福韦血浆浓度相似。肾功能损害在丙酚替诺福韦研究中，在健康受试者与重度肾功能损害患者（CrCl估计值>15但<30mL/min）之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学的临床相关差异。儿童人群在接受丙酚替诺福韦(10mg)给药（接受艾维雷韦、考比司他和恩曲他滨固定剂量复合片剂(E/C/F/TAF;Genvoya)）的未接受过治疗的HIV-1感染青少年中，评估了丙酚替诺福韦和替诺福韦的药代动力学。在HIV-1感染青少年与成人受试者之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦的药代动力学存在临床相关差异。
- 【贮藏】30°C以下保存
- 【有效期】24个月
- 【生产厂家】瑞阳制药股份有限公司
- 【药品上市许可持有人】瑞阳制药股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20223454
- 【生产地址】山东省沂源县城瑞阳路1号
- 【药品本位码】86904152004537
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