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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】富马酸吉瑞替尼片
- 【商品名/商标】
适加坦/XOSPATA
- 【规格】40mg*21片*2板
- 【主要成份】富马酸吉瑞替尼。
- 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。
- 【功能主治/适应症】
本品用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。FLT3突变的检测要求参照【用法用量】。本品为临床急需品种，基于境外数据以及中国受试者药代动力学数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
- 【用法用量】1、患者选择：在使用富马酸吉瑞替尼片之前，复发性或难治性AML患者必须确定其外周血或骨髓具有FLT3突变(内部串联重复[ITD]或酪氨酸激酶域[TKD])。应采用验证过的检测方法确定患者的FLT3突变状态。经医院或实验室的FLT3基因突变检测结果判断为携带FLT3突变的患者能接受本品治疗;应在安斯泰来制药(中国)有限公司指定的医院使用研究性伴随诊断检测方法对患者的FLT3突变状态进行再次检测，检测结果证实患者携带FLT3突变可继续用药。2、用法：由具备抗肿瘤治疗经验的医生开始本品的治疗并进行监督。本品口服使用。伴餐或不伴餐均可。应整片用水送服，不得掰开或碾碎。本品应在每天大约同一时间服用。如漏服或未在原计划时间服药，可以在当日尽快服用，但应在下一次按计划服药的12小时前补服。次日应恢复按原计划时间服药。如果在服药后发生呕吐，患者不应重复用药，但应在次日继续在原计划时间服药。两次服药间隔时间不得短于12小时。患者可在造血干细胞移植（HSCT）后重新开始使用本品（见表1)）。3、剂量：富马酸吉瑞替尼片的推荐起始剂量为120mg(3×40mg片剂），每日一次，每28天为一个治疗周期。本品的治疗应持续进行，直至患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。由于临床缓解可能会延迟，因此，应考虑以处方剂量持续治疗长达至6个治疗周期，确保有充分时间达到临床缓解。如果治疗4周后未实现以下几种情形之一，则应在患者耐受或临床有保证的情况下，将剂量增至200mg(5×40mg片剂）每日一次：1、完全缓解（CR，定义见【临床试验】表3脚注)；2、除血小板恢复不完全[血小板<100x10∧9/L]，其他标准达到完全缓解(CRp)；3、除仍有中性粒细胞减少症[中性粒细胞<1×10∧9/L]，伴或不伴血小板完全恢复，其他标准达到完全缓解(CRi)。应在治疗开始前，第1个治疗周期的每周，第2个治疗周期的每2周，和之后的每个治疗周期进行血细胞计数和血液生化评估（包括肌酸磷酸激酶）。应在给予本品治疗开始前，第1个周期的第8天和第15天，以及后续2个周期治疗开始前进行心电图（ECG）检查（见【注意事项】和【不良反应】)。QTcF>500msec的患者应中断治疗并降低本品的剂量。详见说明书。肝功能损害：轻度(Child-PughA级）或中度(Child-PughB级）肝功能损害患者无需调整剂量。不建议在重度(Child-PughC级〉肝功能损害患者中使用本品，因为尚未在该人群中进行安全性和有效性评价（见【药代动力学】)。肾功能损害：轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者的临床经验（见【药代动力学】）。儿童患者：尚无数据支持吉瑞替尼在儿童患者中使用的安全性和有效性。因此，不建议在儿童患者中使用本品。老年患者：≥65岁的患者无需调整剂量（见【药代动力学】)。
- 【不良反应】由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以不能将某个药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一个药物临床试验中的发生率直接进行比较，且临床试验中的发生率也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结：在319例接受至少一剂120mg吉瑞替尼治疗的复发性或难治性AML患者中评价了本品的安全性。截至最终分析时，吉瑞替尼治疗的中位暴露持续时间为3.6个月（范围:0.1-43.4个月）。吉瑞替尼最常见（发生率≥10%)的所有等级不良反应为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高（25.4%)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST）升高（24.5%）、贫血(20.1%）、血小板减少症（13.5%)、中性粒细胞减少性发热（12.5%)、血小板计数减少(12.2%）、腹泻(12.2%)、恶心(11.3%)、血碱性磷酸酶升高(11%)、疲乏(10.3%)、白细胞计数减少（10%)、血肌酸磷酸激酶升高(10%）。接受吉瑞替尼治疗的患者中发生了一例导致死亡的不良反应分化综合征。最常见（发生率≥3%）的严重不良反应为中性粒细胞减少性发热（7.5%)、ALT升高(3.4%)和AST升高（3.1%）。其他具有临床意义的严重不良反应包括心电图QT间期延长（0.9%）和可逆性后部脑病综合征（0.3%)。30.4%的患者由于不良反应导致给药暂停;导致给药暂停的最常见（≥2%)的不良反应包括AST升高(4.7%)、ALT升高(4.4%）和中性粒细胞减少性发热(2.8%)。11%的患者因不良反应导致剂量下调。10%的患者因不良反应导致永久停药;导致停药的最常见(>1%）不良反应是AST升高(1.3%)。详见说明书。
- 【禁忌】对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。已在临床试验中观察到严重过敏反应（见【不良反应】)。
- 【注意事项】分化综合征：本品治疗可导致出现分化综合征（见【不良反应】）。分化综合征与骨髓细胞快速增殖和分化相关，如果不接受治疗，可能危及生命或致死。接受本品治疗的患者出现的分化综合征症状和临床结果包括发热、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、肺水肿、低血压、体重迅速增加、外周水肿、皮疹和肾功能不全。部分病例伴随急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病。分化综合征最早出现在治疗开始后1天至82天，并观察到伴有或不伴有白细胞增多症。如果怀疑出现分化综合征，应给予地塞米松10mg，每12小时一次，静脉(IV）给药（或等剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇）治疗并监测血流动力学，直至症状缓解。如果在给予皮质类固醇治疗后仍存在严重的体征和/或症状且持续超过48小时，则应暂停本品治疗，直至体征和症状不再严重为止（见【用法用量】和【不良反应】）。可在症状缓解后逐渐减少皮质类固醇的剂量，皮质类固醇的给药持续时间应至少持续3天，如提前停用皮质类固醇治疗，分化综合征症状可能会复发。可逆性后部脑病综合征：有报告显示使用本品治疗的患者可发生可逆性后部脑病综合征（PRES)(见【不良反应】)，PRES是一种罕见的可逆神经系统疾病，表现为起病快速，症状包括惊厥发作和精神状态改变。如果怀疑出现PRES，应通过脑部成像检查确诊，首选磁共振成像（MRI)。建议发生PRES的患者停用本品（见【用法用量】和【不良反应】）。QT间期延长：本品治疗与心室复极化（QT间期）延长相关（见【不良反应】和【药代动力学】）。应在给予本品治疗开始前，第1个周期的第8天和第15天，以及后续⒉个周期治疗开始前进行心电图（ECG）检查。有相关心脏病史的患者慎用。低钾血症或低镁血症可能会增加QT间期延长的风险。在本品治疗前和治疗期间，应纠正低钾血症或低镁血症。QTeF>500msec的患者应暂停本品治疗（见【用法用量】)。QT间期延长事件发生后，是否恢复本品的治疗应根据获益和风险进行仔细评估。如果以本品降低后的剂量重新开始给药，应在给药后15天以及后续3个周期治疗开始前进行ECG检查。在临床研究中，曾有12例患者的QTcF>500msec。3例患者暂停后重新开始治疗，未复发QT间期延长事件。胰腺炎：曾有胰腺炎的报告。然而，尚未证实与本品的治疗相关。应对出现提示胰腺炎体征和症状的患者进行评价和监测。如出现胰腺炎症状，应中断本品给药，并在胰腺炎的体征和症状消失后，以降低后的剂量重新开始给药（见【用法用量】）。相互作用：与CYP3A/P-gp诱导剂合用可能导致本品的暴露量减少，进而出现缺乏疗效的风险。因此，应避免本品与强效CYP3A4/P-gp诱导剂合用（见【药物相互作用】)。本品与CYP3A和/或P-gp强抑制剂药物（包含但不限于伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和克拉霉素）同时给药时，需谨慎，因为此类药物可增加吉瑞替尼的暴露量。应考虑使用不会强效抑制CYP3A和/或P-gp活性的替代药物。如果无符合要求的替代治疗方案，应在本品给药期间密切监测患者的毒性反应(见【药物相互作用】）。本品可能降低靶向5HT2B受体或α非特异性受体药物的效应（例如艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林）。因此，除非确认患者获益大于风险，否则应避免本品与此类药物联合使用（见【药物相互作用】）。胚胎-胎儿毒性和避孕：应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险（见【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药理毒理】）。建议有生育能力的女性在本品治疗开始前7天内进行妊娠试验，并在本品治疗期间以及停止治疗后至少6个月内采取有效避孕措施。若女性伴侣有生育能力，建议男性患者在治疗期间以及本品末次给药后至少4个月内采取有效避孕措施。对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶及机器操作能力的影响很小。曾有服用本品的患者报告了头晕症状，在评估患者的驾驶或操作机器能力时应注意（见【不良反应】)。
- 【药物相互作用】本品主要经CYP3A酶代谢，而这种酶可受多种合用药物的诱导或抑制。其他药物对本品的影响：CYP3A/P-gp诱导剂：应避免本品与强效CYP3A/P-gp诱导剂（例如苯妥英、利福平和贯叶连翘)联合使用，因为此类药物会降低本品的血浆浓度。在健康受试者中，20mg本品单次给药达到稳态后，联合利福平（600mg）(强效CYP3A/P-gp诱导剂)，与接受本品单药单次给药的受试者相比，平均Cmax降低27%，平均AUCmr降低70%(见【注意事项】)。CYP3A和或P-gp抑制剂：CYP3A和/或P-gp的强效抑制剂（例如伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克拉霉素、红霉素、卡托普利、卡维地洛、利托那韦、阿奇霉素）可增加本品的血浆浓度。在健康受试者中，10mg本品单次给药联合强效CYP3A和/或P-gp抑制剂伊曲康唑（200mg，每日一次，持续28天)，与本品单药单次给药的受试者相比，平均Cmax升高约20%和，平均AUCimr增加2.2倍。复发性或难治性AML患者中，与强效CYP3A和/或P-gp抑制剂联合使用时，本品的暴露量增加约1.5倍(见【注意事项】）。CYP3A中效抑制剂可增加本品的血浆浓度。在健康受试者中，10mg本品单次给药联合中效CYP3A抑制剂氟康唑（第一日400mg，之后第2-28天为200mg，每日一次），与本品单药单次给药的受试者相比，平均Cmax升高约16%，平均AUCimt增加40%。本品对其他药品的影响：吉瑞替尼作为抑制剂或诱导剂：吉瑞替尼不是CYP3A4的抑制剂或诱导剂和/或MATE1的抑制剂。在FLT3突变复发性或难治性AML患者中，本品（300mg〉每日一次连续给药15天，未显著影响咪达唑仑(敏感CYP3A4底物）的药代动力学(Cmax和AUC增加约10%）。此外，在FLT3突变复发性或难治性AML患者中，本品（200mg)每日一次连续给药15天，未显著影响头孢氨苄（敏感MATE1底物）的药代动力学(Cmax和AUC降低不到10%)。吉瑞替尼是P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和OCT1的体外抑制剂。由于没有临床数据，不能排除吉瑞替尼在治疗剂量下可能抑制这些转运体，因此吉瑞替尼与P-gp的底物(如地高辛、达比加群酯)、BCRP的底物（如米托克醒、瑞舒伐他汀）和OCT1的底物（如二甲双肌）合并给药时需谨慎。5HT2B受体或o非特异性受体：体外数据显示本品可能降低靶向5HT2B受体或α非特异性受体的药物（如艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林）的疗效。除非确认患者获益大于风险，否则应避免这些药物与本品的联合使用。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力女性/男性和女性避孕：建议有生育能力的女性在本品开始治疗前7天内进行妊娠试验。建议有生育能力的女性在治疗期间以及治疗后6个月内采取有效避孕措施（导致妊娠率低于1%的避孕方法)。建议有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后至少4个月内采取有效避孕措施（见【注意事项】）。妊娠：妊娠期妇女服用本品可对胎儿造成伤害。没有关于妊娠期妇女使用本品治疗的数据。大鼠生殖研究显示，本品可抑制胎仔生长、导致胚胎胎仔死亡和致畸（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取有效避孕措施的女性使用本品。哺乳：尚不清楚本品及其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。已有动物数据显示，本品及其代谢产物经哺乳期大鼠的乳汁排泄，并通过乳汁分布至大鼠幼息的组织中（见【药理毒理】）。无法排除本品治疗对母乳喂养婴儿的风险。在本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。生育力：尚缺乏本品治疗对人生育能力影响的数据。
- 【老年患者用药】在参加本品临床试验的319例患者中，43%为65岁或65岁以上的老年人，13%为75岁或75岁以上的老年人。在65岁或65岁以上老年患者及年轻患者中未发现有效性或安全性的总体差异。
- 【儿童用药】本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
- 【药物过量】无针对本品的特定解毒剂。由于本品半衰期长（约为113小时），如果发生药物过量，必须密切监测患者的不良反应体征或症状，并应启动适当的对症和支持性治疗。
- 【贮藏】避光，密封，25℃以下保存。
- 【有效期】48个月。
- 【生产厂家】日本Astellas Pharma Tech Co.,Ltd. Yaizu Technology Center
- 【药品上市许可持有人】日本Astellas Pharma Inc.
- 【批准文号】国药准字HJ20210009
- 【生产地址】日本180 Ozumi,Yaizu-shi,Shizuoka 425-0072,Japan
- 【药品本位码】86979363000975
粤公网安备 44190002000244号