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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用，运动员慎用！
- 【产品名称】布地格福吸入气雾剂
- 【商品名/商标】
倍择瑞/令畅/AstraZeneca
- 【规格】120揿
- 【主要成份】本品为复方制剂，每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg。辅料：本品辅料包括疏松颗粒和抛射剂HFA134a。疏松颗粒由12二硬脂酰磷酯酰胆碱(DSPC)和氯化钙组成。每瓶120揿，每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg。
- 【性状】倍择瑞布地格福吸入气雾剂除去抛射剂后，在耐压容器中的内容物为白色粉末。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。
- 【用法用量】本品推荐剂量和最大剂量为每次2吸，每日2次，仅可通过经口吸入途径服药。漏服剂量：如果遗漏了一次用药剂量，应尽快补用，并应按照常规时间使用下一次的剂量。不可以使用双倍剂量来弥补漏服剂量。肾损害患者的剂量：轻中度肾损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可接受本品治疗。（见【注意事项】、【药代动力学】）肝损害患者的剂量：轻中度肝损害患者无需调整剂量。重度肝损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可接受本品治疗。（见【注意事项】、【药代动力学】）老年患者无需调整剂量。老年人用药：用药方法：用于经口吸入给药。应告知患者如何正确使用本品，并指导患者仔细阅读使用说明。若患者难以很好地掌握本品的吸入使用方法，即“吸入同时撤压”动作，则可以配合使用带有储雾罐的辅助吸入装置来确保本品的定量用药。
- 【不良反应】由于本品含有布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗，因此这三种药物的相关不良反应在使用本品时都可能出现，应充分估计各个成分不良反应的类型和严重程度。其余详见纸质说明书。
- 【禁忌】对本品活性成份或者其他任何辅料成份有过敏反应者禁用。
- 【注意事项】运动员慎用。慢性阻塞性肺疾病的恶化可能在数小时内急性发生，或者在数天甚至更长时间中缓慢发生。建议患者持续地接受治疗以控制症状和帮助预防急性加重。停药有可能导致症状复发，因此在没有医生的指导下患者不应停止使用本品。病情恶化：如果服用了本品的最高推荐剂量，患者仍发现治疗无效，请务必寻求医疗帮助。COPD控制的突发性和进行性加重都可能危及生命，应该对患者进行紧急的医学评估。在这种情况下，应考虑给予增加治疗如一个疗程的口服糖皮质激素，若合并感染，可给予抗生素治疗。从口服药物治疗转换为本品治疗：从口服激素转换为本品治疗的患者需要给予特别的关注，因为他们可能在相当时间内依然存在肾上腺功能受损的风险。那些曾需要高剂量糖皮质激素治疗的患者或长期以最高推荐剂量吸入糖皮质激素治疗的患者也存在同样的风险。这些患者在暴露于重度应激状态时可能会出现肾上腺功能不全的症状和体征。在应激或择期手术期间应考虑给予额外的全身性糖皮质激素治疗。矛盾性支气管痉挛：与其他吸入性药物类似，使用本品可能会发生矛盾性支气管痉挛。如果发生这种情况，应停止使用本品治疗，并考虑使用其他治疗。不适用于急性期治疗：本品不适用于治疗急性期的支气管痉挛或治疗COPD急性加重（即用于急救治疗）。心血管作用：对于甲状腺毒症患者和严重心血管疾病（如缺血性心脏病、心动过速或重度心力衰竭）的患者，在接受所有β2-受体激动剂治疗时，应谨慎用药并密切随访。在治疗QTc间期延长的患者时也应谨慎用药并密切随访。全身性作用：任何吸入性糖皮质激素治疗均可能产生全身性副作用，尤其是长期高剂量用药。与口服糖皮质激素相比，接受吸入性糖皮质激素治疗的患者发生全身性副作用的可能性更小。可能产生的全身性副作用包括库欣综合征、类库欣综合征表现、肾上腺抑制、骨矿物质密度减低、白内障和青光眼。长期高剂量应用糖皮质激素且合并存在骨质疏松症危险因素的患者应密切观察本品治疗对患者骨密度的潜在影响。在成人患者中进行的每日剂量为800微克（设定剂量）吸入性布地奈德的长期研究并未显示其对骨矿物质密度产生任何显著影响。低钾血症和高血糖症：在评价本品用于COPD受试者的一项为期24周的临床研究（并包括对该项研究的为期28周的安全性延展研究）以及另一项52周临床研究中，结果显示本品未对血钾产生影响。使用高剂量β2-肾上腺素受体激动剂可能导致高血糖症和低钾血症等代谢改变。血钾降低通常呈一过性，不需要补钾治疗。抗胆碱能活性：由于本品具有抗胆碱能活性，因此在合并有症状性的前列腺增生、尿潴留或闭角型青光眼的患者中应谨慎使用本品。肾损害：尚未在肾损害患者中进行使用本品治疗的正式药代动力学研究。由于格隆溴铵主要经肾脏代谢，因此重度肾功能损害（肌酐清除率＜30mL/min）患者仅可在预期获益大于潜在风险的情况下接受本品治疗。（见【药代动力学】）肝损害：由于布地奈德和福莫特罗主要经肝脏代谢清除，因此重度肝损害者预期暴露量增加。在重度肝损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可接受本品治疗。（见【药代动力学】）肺炎：医生应警惕慢阻肺患者可能出现肺炎，肺炎和慢阻肺加重的临床特点会部分相同。慢阻肺患者的肺炎风险因素包括目前吸烟、高龄、低体重指数（BMI）和重度慢阻肺。对驾驶和操作机器能力的影响：尚无使用本品对驾驶和操作机器能力影响的相关研究。根据药理学特征，考虑本品对驾驶和操作机器能力无或仅有可忽略不计的影响。合并结核性疾病或感染性疾病患者：糖皮质激素有导致症状加重的可能性（不包括尚无有效抗生素治疗的感染性疾病和深部真菌感染）。其它：为了减少口咽部念珠菌感染的风险，应告知患者在每次维持治疗用药后用水漱口。如果已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。全身和局部给予糖皮质激素时可能出现视觉障碍的报告。如果患者出现视物模糊或其他视觉障碍，应考虑将患者转诊至眼科，由眼科医师评估可能的原因，是否由于全身和局部使用糖皮质激素而导致白内障、青光眼或罕见病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。
- 【药物相互作用】尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。COPD相关药物相互作用：尚未对本品进行与其他抗胆碱能药物和/或含有长效β2-肾上腺素受体激动剂药物联合用药的相关临床研究，故不推荐合并用药。药代动力学的相互作用：布地奈德主要通过CYP3A4代谢。布地奈德与强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶抑制剂和含可比司他制剂）联合用药有可能会增加全身性副作用的风险。这些研究信息对于短期（1-2周）治疗的临床重要性参考有限，但在使用强效CYP3A4抑制剂长期治疗期间应谨慎考虑是否联合用药。由于格隆溴铵主要通过肾脏途径排泄，因此与影响肾脏排泄机制的药品一起使用时，可能发生潜在的药物相互作用。体外研究显示，格隆溴铵是肾脏转运蛋白OCT2和MATE1/2K的底物。西咪替丁（一种OCT2和MATE1的探针抑制剂）对吸入格隆溴铵的分布的影响表明，与西咪替丁合并用药后，格隆溴铵总体全身暴露量（AUC0-t）有限地增加22%，并且肾脏清除率略降低23%。在治疗相关浓度下，福莫特罗对CYP450酶无抑制作用。在治疗相关浓度下，布地奈德和格隆溴铵对CYP450酶无抑制或诱导作用。药物相互作用导致的低钾血症：对于可能或已经存在低钾血症的患者，使用本品与某些药物（如非保钾利尿剂、黄嘌呤类药物、全身性激素类药物等）合并用药后可能会加重其低钾血症。与β-肾上腺素受体阻滞剂的相互作用：β-肾上腺素受体阻滞剂（包括滴眼剂）可减弱或抑制福莫特罗的疗效。其它药效动力学相互作用：对于接受已知可延长QTc间期药物治疗的患者，应谨慎合用本品。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：目前尚无关于孕期妇女使用本品的足够研究数据。在超过2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中获得的数据表明，布地奈德未增加致畸风险。在人体单剂量研究中发现，极少剂量的格隆溴铵可通过胎盘屏障。目前尚无关于孕期女性使用福莫特罗或格隆溴铵的足够研究数据。尚未进行关于本品的动物生殖毒理学研究。已有证据证实布地奈德在大鼠和家兔中可引起对胚胎-胎仔的毒性，这是糖皮质激素的类效应。在极高剂量/全身暴露水平下，福莫特罗可导致着床失败以及出生体重和产后早期存活率下降，而格隆溴铵对于生殖情况无显著影响。在妊娠期间，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才可使用本品治疗。哺乳：一项临床药理学研究显示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳婴儿血液样本中未检出布地奈德。根据药代动力学参数估计，哺乳婴儿体内布地奈德的血浆浓度少于其母亲血浆浓度的0.17%。因此可以预期，对于正在接受本品治疗剂量的哺乳期妇女，布地奈德将不会对其哺乳婴儿产生影响。目前尚不清楚格隆溴铵或福莫特罗是否可分泌到人类乳汁中。已有证据显示格隆溴铵和福莫特罗可分泌至大鼠乳汁中。仅在对母亲的预期获益远超对婴儿的任何潜在风险的情况下，才可考虑在哺乳期妇女中使用本品。生育能力：大鼠的实验研究中显示，福莫特罗仅在高于最大人体暴露剂量水平下，观察到生育能力轻度下降。布地奈德和格隆溴铵均未对大鼠的生育能力产生任何不良影响。故以推荐剂量使用本品不太可能对人类生育能力造成影响。
- 【老年患者用药】老年患者不需要剂量调整。
- 【儿童用药】在COPD适应症下，尚无儿童和青少年（18岁以下）患者使用本品治疗的相关用药信息。
- 【药理毒理】药理作用：本品是由糖皮质激素布地奈德、长效β2受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆碱能受体拮抗剂格隆溴铵组成的固定剂量三复方制剂，三种不同作用机制的药物联合使用可增加疗效，每种药物作用机制如下：布地奈德是一种糖皮质激素，经气道吸入后具有剂量依赖性抗炎作用，可减轻COPD症状，并减少COPD急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。格隆溴铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA），对人体乙酰胆碱能M1~M5亚型受体具有相似的亲和力，可抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。福莫特罗是选择性β2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1～3分钟内起效，单剂量至少可维持12小时。由于在肺中央和外周气道中M受体和β2-肾上腺素受体密度不同，使得M受体拮抗剂在中央气道平滑肌松弛方面较有效，而β2-肾上腺素受体激动剂则在外周气道平滑肌松弛方面更有效；因此对中央和外周气道平滑肌松弛的联合治疗作用可有助于进一步改善肺功能。毒理研究：布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗三复方制剂：犬连续90天吸入布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗气雾剂3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0μg/kg/天，主要毒性发现为肾上腺、肝脏及淋巴组织（胸腺、脾脏、淋巴结和骨髓）的组织病理学改变及其它终点指标（如器官重量、临床病理学）的相应改变，这些异常改变与皮质类固醇的已知作用一致，推测与布地奈德有关。布地奈德：遗传毒性：布地奈德Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠皮下给予布地奈德80μg/kg，对大鼠生育力无影响。家兔和大鼠分别皮下给予布地奈德≥25或≥100μg/kg/天可见死胎、幼仔体重下降、腭裂、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100~250μg/kg/天，未见致畸和死胎。大鼠皮下给予布地奈德≥20μg/kg/天，可见母体增重、产前存活率、产时和哺乳期幼仔存活率下降，在5μg/kg剂量下未见类似作用。致癌性：小鼠连续91周经口给予布地奈德200μg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。在SD大鼠104周致癌性试验中，雄性大鼠经口给予50μg/kg/天可见神经胶质瘤发生率明显增加，雄性大鼠在剂量为10、25μg/kg/天、雌性大鼠剂量为50μg/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。以Fisher大鼠和SD大鼠进行的另外两项2年致癌性试验中，经口给予布地奈德剂量为50μg/kg/天，未见神经胶质瘤发生率增加，而雄性SD大鼠可见肝细胞肿瘤发生率显著增加。上述两项试验中同时给予的对照皮质激素泼尼松龙和曲安奈德，可见类似结果。格隆溴铵：遗传毒性：格隆铵Ames试验、哺乳动物体外微核试验（人成淋巴TK6细胞）、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆溴铵10mg/kg/d，雌雄大鼠的生育力未见明显影响。在胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴铵，剂量高于1mg/kg/d时可见胎仔生长轻微迟滞，10mg/kg/d未见对胎仔存活或发育产生影响。妊娠大鼠自胚胎着床至哺乳期持续皮下注射格隆溴铵0.1、1、10mg/kg，剂量高于1mg/kg/d时可见母体及子代体重降低，对子代发育未见明显影响。本试验NOAEL值为0.1mg/kg/d。哺乳期大鼠幼仔中可检测到格隆溴铵。致癌性：在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中，格隆铵未见明显致癌性。福莫特罗：遗传毒性：福莫特罗Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的7600倍），可见生育力和/或生殖行为下降。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg，可见睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗15mg/kg时，未见对生育力的影响。雌性大鼠在器官形成期经口给予福莫特罗≥3mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的1500倍），可见胎仔数量减少、胎仔体重下降和胎仔畸形（脐疝及短颌）。在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，吸入给予福莫特罗1.2mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的600倍），未见对胚胎-胎仔发育的影响。妊娠兔在器官形成期经口给予福莫特罗60mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的61000倍），胎仔囊下肝囊肿发生率和骨骼变异发生率增加，3.5mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的3600倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在大鼠围产期毒性试验中，0.21mg/kg/d以上剂量的福莫特罗可降低胎仔/子代的存活率，在最高剂量（3.4mg/kg/天）下，子代发育、发育力未见明显影响。大鼠试验测得乳汁中含有少量的福莫特罗。致癌性：CD-1小鼠2年致癌性研究中，经口给予福莫特罗0.1mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的25倍）及以上时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。SD大鼠2年致癌性研究中，在吸入剂量为130μg/kg（按μg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的65倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为22μg/kg（按μg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的10倍）时，未见肿瘤。其它β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。
- 【药物过量】有关本品用药过量的研究证据有限。本品用药过量可能会导致过度的抗胆碱能和/或β2-肾上腺素能的症状和体征；其中最常见的症状和体征包括视物模糊、口干、恶心、肌痉挛、震颤、头痛、心悸和收缩期高血压。布地奈德急性过量用药时，即使用药剂量极大，预期不会发生严重的临床问题。而当长期过量用药时，可能会出现糖皮质激素的全身反应。本品持续过量使用时，有诱发心律失常、根据情况有时甚至有出现心脏骤停的可能，因此应当注意不要超过标准剂量用药。此外，也应该让患者了解本品超剂量应用时会有危险性，提醒患者请勿超剂量用药。如果发生药物过量，患者应接受对症和/或支持治疗，必要时给予适当的监护。
- 【药代动力学】吸收：布地奈德：COPD受试者吸入本品后，20～40分钟内达到布地奈德Cmax。在重复给予本品后约1天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.3倍。格隆溴铵：COPD受试者吸入本品后，6分钟时达到格隆溴铵Cmax。在重复给予本品后约3天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.8倍。福莫特罗：COPD受试者吸入本品后，40～60分钟内达到福莫特罗Cmax。在重复给予本品后约2天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.4倍。在健康志愿者中本品与储雾罐一起使用可增加布地奈德和格隆溴铵的全身总暴露量（通过AUC0-t测定），分别增加33％和55％，而福莫特罗的暴露量不变。但是，观察到使用储雾罐时暴露量增加最多的发生在不使用储雾罐时显示低暴露的受试者（很可能的原因是吸入技术差）。分布：布地奈德：通过群体药代动力学分析，预计稳态下布地奈德表观分布容积为1200L。布地奈德的血浆蛋白结合率大约是90%。格隆溴铵：通过群体药代动力学分析，预计稳态下格隆溴铵表观分布容积为5500L。浓度范围为2～500nmol/L时，格隆溴铵的血浆蛋白结合率范围为43%～54%。福莫特罗：通过群体药代动力学分析，预计稳态下福莫特罗表观分布容积为2400L。浓度范围为10～500nmol/L时，福莫特罗的血浆蛋白结合率范围为46%～58%。代谢：布地奈德：布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约90%生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物6β-羟基-布地奈德和16α-羟基-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1%。格隆溴铵：基于文献中的人肝细胞体外研究，代谢在格隆溴铵整体消除中的作用较小。CYP2D6是参与格隆溴铵代谢的主要酶。福莫特罗：福莫特罗主要直接通过葡萄苷酸化和O-去甲基化代谢，之后与非活性代谢产物共轭结合。次要代谢途径包括去甲酰化和硫酸盐共轭结合。经证实，O-去甲基化主要由CYP2D6和CYP2C介导。排泄：布地奈德：布地奈德主要通过CYP3A4酶的催化代谢后清除。布地奈德的代谢产物以原型或结合物形式经尿液排泄。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。通过群体药代动力学分析导出的有效的布地奈德终端消除半衰期为5小时。格隆溴铵：静脉注射（IV）给予0.2mg放射性标记的格隆溴铵后，给药后48小时在尿液中回收到85%给药剂量，在胆汁中也回收到部分放射性标记物。通过群体药代动力学分析导出的有效的格隆铵终端消除半衰期为15小时。福莫特罗：6名健康受试者经口服和静脉注射同时给予放射性标记福莫特罗后，研究福莫特罗的排泄。该研究中，62%药物相关的放射性标记物经尿排泄，而24%经粪便排泄。通过群体药代动力学分析导出的有效的福莫特罗终端消除半衰期为10小时。
- 【贮藏】密闭，不超过25°C保存。
- 【有效期】24个月。从铝箔袋中取出后：3个月(120揿包装规格)。
- 【生产厂家】法国ASTRAZENECA DUNKERQUE PRODUCTION
- 【药品上市许可持有人】阿斯利康制药有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20190063
- 【生产地址】法国224 avenue de la Dordogne, Dunkerque 59640, France
- 【条形码】5000456053495
- 【药品本位码】86979096002215
粤公网安备 44190002000244号