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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】瑞格列汀二甲双胍片(Ⅰ)
- 【商品名/商标】
瑞霖唐/恒瑞
- 【规格】50mg/850mg*30片
- 【主要成份】本品为复方制剂，活性成份为磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍。每片含磷酸瑞格列汀50mg（按C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计）与盐酸二甲双胍850mg。辅料：羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。规格(Ⅰ)所用薄膜包衣预混剂(胃溶型)由二氧化钛、滑石粉、聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、辛酸癸酸单双甘油酯组成。
- 【性状】本品为薄膜衣片，片表面一侧无刻字，一侧有“HR”凹印字，除去包衣后，盐酸二甲双胍层(HR刻字层)显白色，磷酸瑞格列汀层显类白色。
- 【功能主治/适应症】
本品配合饮食控制和运动，适用于适合接受磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。
- 【用法用量】推荐剂量：本品通常每日服药两次，早晚各一片，餐后服用。应根据患者现在使用的治疗方案个体化决定本品的起始剂量，但不能超过磷酸瑞格列汀100mg和盐酸二甲双胍2000mg的每日最大推荐剂量。[患者类型--用法用量]单纯饮食运动血糖仍控制不佳者：推荐起始使用瑞格列汀二甲双胍片(Ⅰ)*，每日两次。盐酸二甲双胍更换为本品者：起始使用与原治疗方案二甲双胍每日总剂量近似的本品规格，每日两次。磷酸瑞格列汀与二甲双胍的联合用药更换为本品者：使用磷酸瑞格列汀和二甲双胍每日总剂量与原治疗方案近似剂量，每日两次。*瑞格列汀二甲双胍片(Ⅰ)：每片含磷酸瑞格列汀50mg和盐酸二甲双胍850mg。肾功能不全：在开始本品治疗前应评估肾功能，并在开始治疗后进行定期评估。本品禁用于肾小球滤过率(eGFR)＜45ml/min/1.73m2的患者(参见[禁忌]以及[注意事项])。肝功能不全：开始使用本品前建议评估肝功能，之后应定期评估。本品一般应避免用于存在临床或实验室肝病证据的患者(参见[注意事项])。因碘化造影剂成像检查而停药：向血管内注射碘化造影剂可能导致造影剂肾病，因本品含有二甲双胍，这可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。因此，计划做这类检查的患者，在检查前或检查时必须停止服用本品，在检查完成至少48小时后且仅在再次检查肾功能稳定的情况下才可以恢复用药(参见[注意事项])。
- 【不良反应】本复方制剂尚未在2型糖尿病患者中开展有效性和安全性研究，以下数据来自磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验和磷酸瑞格列汀Ⅲ期临床试验。磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍：在磷酸瑞格列汀与二甲双胍联合治疗2型糖尿病受试者的Ⅲ期临床试验(包括24周核心期+28周延伸期)中考察联合用药的安全性，该试验共随机入组371例经二甲双胍(剂量稳定在≥1500mg/日超过6周)单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者，在24周核心期分别接受磷酸瑞格列汀50mg或安慰剂每日两次联合二甲双胍口服治疗，完成核心期后进行延伸期，原磷酸瑞格列汀50mg组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者改服磷酸瑞格列汀50mg每日两次治疗。第24周核心期结束时，有123例受试者接受了安慰剂联合盐酸二甲双胍治疗，248例受试者接受了磷酸瑞格列汀50mg每日两次联合盐酸二甲双胍治疗，以上两组受试者中因不良事件导致终止治疗的比例分别为0%和0.8%。在延伸期时，核心期接受安慰剂联合二甲双胍治疗的受试者中，有100例在延伸期接受了磷酸瑞格列汀50mg每日两次联合盐酸二甲双胍治疗。核心期接受磷酸瑞格列汀联合二甲双胍治疗的受试者中，205例在延伸期接受了磷酸瑞格列汀联合二甲双胍治疗。延伸期时，以上两组受试者中因不良事件导致终止治疗的比例分别为2.0%和0.5%。盐酸二甲双胍：开始二甲双胍治疗后最常见(＞5%)的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。其他可能出现的不良反应包括：胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛、大便异常、便秘、腹胀、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可降低血清维生素B12水平。磷酸瑞格列汀：磷酸瑞格列汀的安全性数据来源于3项安慰剂对照Ⅲ期临床试验的汇总分析。3项Ⅲ期临床试验汇总分析中，磷酸瑞格列汀的总暴露量为567病人年，其中有284例糖尿病受试者达到至少连续1年(≥52周)的暴露。接受磷酸瑞格列汀治疗16周或24周的受试者报告的发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应见表1，接受磷酸瑞格列汀治疗52周的受试者报告的发生率≥1%的不良反应见表2。表1，3项Ⅲ期临床试验汇总分析：接受磷酸瑞格列汀治疗16周或24周的受试者，发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应，详见纸质说明书，*：对3项核心期为期16周或24周磷酸瑞格列汀单药和联合二甲双胍治疗的Ⅲ期试验中安慰剂组数据进行合并，对磷酸瑞格列汀同一剂量和频次组进行合并，同时合并每日总剂量相同剂量组(即50mgBID和100mgQD)成为新的组别(即100mg/天)。表2，2项Ⅲ期临床试验汇总分析：接受磷酸瑞格列汀治疗52周的受试者，发生率≥1%的不良反应，详见纸质说明书，*：对2项为期52周的磷酸瑞格列汀单药和联合二甲双胍治疗的Ⅲ期试验中磷酸瑞格列汀同一剂量和频次组进行合并，同时合并每日总剂量相同的剂量组(即50mgBID和100mgQD)成为新的组别(即100mg/天)。低血糖：在1项磷酸瑞格列汀单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受安慰剂、磷酸瑞格列汀50mgBID和磷酸瑞格列汀100mgQD治疗24周的受试者，低血糖发生率分别为2例(1.6%)、5例(3.8%)和3例(2.4%)。在1项磷酸瑞格列汀与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受安慰剂与二甲双胍联合治疗、磷酸瑞格列汀50mgBID与二甲双胍联合治疗24周的受试者，低血糖发生率分别为3例(2.5%)和12例(4.9%),在磷酸瑞格列汀100mgQD与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受安慰剂与二甲双胍联合治疗、磷酸瑞格列汀100mgQD与二甲双胍联合治疗16周的受试者，低血糖发生率分别为0例(0%)和2例(2.3%)。磷酸瑞格列汀单药和联合二甲双胍治疗临床试验中均未观察到重度低血糖事件。胰腺炎和严重皮肤反应：3项Ⅲ期临床试验汇总分析中，均未发生特别关注的不良事件(胰腺炎和严重皮肤反应)。实验室检查：磷酸瑞格列汀：3项Ⅲ期临床试验汇总分析中，与安慰剂组相比，磷酸瑞格列汀治疗组血淀粉酶略有增加的趋势(见表3)。其它特别关注的实验室检查[包括血肌酐、肝功能指标(ALT、AST、TBIL、ALP)]指标均无明显变化。表33项Ⅲ期临床试验汇总分析：血淀粉酶较基线的变化(单位：U/L)，详见纸质说明书，*：对3项核心期为期16周或24周的磷酸瑞格列汀单药和联合二甲双胍治疗的Ⅲ期试验中安慰剂组数据进行合并，对磷酸瑞格列汀同一剂量和频次组进行合并，同时合并每日总剂量相同的剂量组(即50mgBID和100mgQD)成为新的组别(即100mg/天)。盐酸二甲双胍：·维生素B12降低/缺乏症。(参见[注意事项])上市后经验：盐酸二甲双胍：·胆汁淤积、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤。
- 【禁忌】本品禁用于下列患者：1.对磷酸瑞格列汀、盐酸二甲双胍或本品任何辅料过敏者。2.任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒。3.严重的肾功能衰竭(eGFR＜45ml/min/1.73m2)。4.可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克。5.可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化)，例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克。6.严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等。7.糖尿病昏迷前驱期。8.肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒。9.维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
- 【注意事项】乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一种非常罕见但严重的代谢性并发症，常见于肾功能急性恶化、合并心肺疾病或败血症的患者。肾功能急性恶化时可致二甲双胍体内蓄积并进而增加乳酸酸中毒风险。应告知患者和/或看护者乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的特点为酸中毒呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、衰弱和体温降低，进而昏迷。一旦出现可疑症状，患者应立即停用二甲双胍并及时告知医生。实验室检查异常包括pH值降低(＜7.35)、血浆乳酸水平高于5mmol/L和阴离子间隙以及乳酸/丙酮酸比值升高。如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒，应该立即在医院采取全面支持措施，并立即停用本品。若使用本品的患者诊断为乳酸酸中毒或强烈怀疑发生乳酸酸中毒，建议立即进行血液透析，纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍(盐酸二甲双胍可通过透析清除，在血流动力学良好的条件下，清除率高达170ml/min)。血液透析通常可以改善症状，促进恢复。告知患者及其家属乳酸酸中毒的症状，如果发生这些症状，指导其停用本品，并向其医疗服务提供者报告这些症状。对于每个已知和可能的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议如下：肾功能不全：上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全患者中。因为二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随肾功能不全的严重程度加重而增加。基于患者肾功能的临床建议包括(参见[用法用量]和[临床药理])：·开始本品治疗前，评估eGFR。·对于eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者，无需调整剂量；·对于eGFR≥45至＜60ml/min/1.73m2的患者，剂量调整为每日一次；·对于eGFR＜45ml/min/1.73m2的患者，禁用本品(参见[禁忌])。药物相互作用：本品与特定药物合并使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：损害肾功能、导致显著血流动力学变化、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍蓄积(例如阳离子药物)的药物(参见[药物相互作用])。因此，考虑增加患者的监测频率。≥65岁的患者：二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随患者年龄增加而增加，因为老年患者发生肝、肾或心脏损害的可能性高于年轻患者。应增加老年患者肾功能评估的频率(参见[临床药理])。造影剂放射学研究：在二甲双胍治疗患者中，血管内注射碘造影剂可导致肾功能急性下降，发生乳酸酸中毒。对于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂注射的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。成像操作后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，可重新开始本品治疗。手术和其他操作：在手术或其他操作过程中，暂停摄入食物和液体可能会增加血容量不足、低血压和肾功能不全的风险。如患者食物和液体摄入受限，应暂时停用本品。缺氧状态：多例发生二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例发生于急性充血性心力衰竭背景下(尤其是伴有灌注不足和低氧血症时)。心血管性虚脱(休克)、急性心肌梗死、脓毒症和其他与低氧血症相关疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时停用本品。酒精摄入过量：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，进而可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。提醒患者在接受本品期间不要过量摄入酒精。肝功能不全：肝功能不全患者中已出现二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸盐清除率受损导致血液中乳酸盐水平升高。因此，本品应避免用于有肝病临床或实验室证据的患者。胰腺炎：已上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂类药物(西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀等)均有出现急性胰腺炎的报告。磷酸瑞格列汀的3项Ⅲ期临床试验汇总分析中，磷酸瑞格列汀治疗组的血淀粉酶相对于安慰剂组略有增加的趋势，但未发生胰腺炎。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用本品和其他可疑的药物。心力衰竭：在其他已上市DPP-4抑制剂类药物中，有两种药物在心血管安全性研究中发现DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系，未发现其余DPP-4抑制剂有增加心力衰竭的风险。这些研究评估了在具有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，使用DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系。在具有心力衰竭高风险的患者中，应在起始治疗前评估风险和获益，如既往有心力衰竭病史和肾功能损伤病史，治疗期间需观察患者的症状和体征。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，并考虑停用本品。超敏反应：在其他DPP-4抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，如Stevens-Johnson综合征。超敏反应通常发生在治疗开始后的前3个月内，有些报告发生在首次服用之后。磷酸瑞格列汀临床试验中并未发现与磷酸瑞格列汀相关的过敏反应病例报告，且未观察到严重超敏反应现象的发生。治疗过程中，如怀疑发生超敏反应，则应停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。大疱性类天疱疮：据上市后监测报告，在使用其他DPP-4抑制剂的患者中，观察到需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例。出现该不良反应的患者，通常在局部外用或进行全身性免疫抑制治疗并停止DPP-4抑制剂用药后病情缓解。磷酸瑞格列汀临床试验未发现大疱性类天疱疮相关不良反应。须告知患者在接受本品治疗的同时报告是否出现水疱或破溃。如果怀疑为大疱性类天疱疮，则应停止本品用药，并考虑转诊至皮肤科医生，以便进行诊断并适当治疗。重度和失能性关节痛：上市后已有在服用其他DPP-4抑制剂的患者中发生重度、失能性关节痛的报告。在发生了该不良反应的病例中，开始药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。停药后，患者症状出现缓解。一部分患者在再次服用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时症状复发。磷酸瑞格列汀临床试验未发现重度和失能性关节痛相关不良反应。考虑到DPP-4抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。急性肾损伤及肾功能损害：本品禁用于eGFR＜45ml/min/1.73m2的患者(参见[禁忌])。二甲双胍：二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于eGFR＜45ml/min/1.73m2的肾功能不全患者(参见[禁忌])。维生素B12降低/缺乏：二甲双胍可能降低血清维生素B12水平。低维生素B12水平的风险随着二甲双胍剂量的增加、治疗持续时间的延长和/或在有已知引起维生素B12缺乏症的风险因素的患者中增加。在怀疑维生素B12缺乏症(如贫血或神经病变)的情况下，应监测血清维生素B12水平。对于有维生素B12缺乏症风险因素的患者，可能需要定期监测维生素B12。如果可耐受且无禁忌证，并根据现行临床指南对维生素B12缺乏症进行适当的纠正治疗，二甲双胍治疗应一直保留。心血管影响：尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。
- 【药物相互作用】磷酸瑞格列汀：药物相互作用体外评估：体外研究中，瑞格列汀对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶无明显抑制作用，对CYP2B6和CYP2C8几乎不存在抑制作用，对肠道中CYP3A4可能具有抑制作用，对肝脏中CYP3A4没有抑制作用。主要代谢产物瑞格列汀酸对CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6，CYP2C8和CYP3A4酶无明显抑制作用，对CYP2B6几乎不存在抑制作用，瑞格列汀酸对CYP2E1可能具有抑制作用。瑞格列汀(80μM)和瑞格列汀酸(100μM)在高浓度时，在酶活性和mRNA水平上对CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4没有明显的诱导作用。瑞格列汀及其代谢产物瑞格列汀酸对OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3均没有明显的抑制作用，对P-gp、BCRP几乎不存在抑制作用。瑞格列汀代谢由羧酸酯酶1(CES1)介导。瑞格列汀是P-gp的底物，不是BCRP、OATP1B1和OATP1B3转运体的底物。瑞格列汀酸是OAT3的底物，不是P-gp、BCRP和OAT1的底物。与CES1、P-gp和OAT3抑制剂联用时应关注药物相互作用的风险。药物相互作用体内评估：辛伐他汀、缬沙坦、二甲双胍单次给药对瑞格列汀及其代谢物瑞格列汀酸的系统暴露量无显著影响。与辛伐他汀、缬沙坦、二甲双胍分别联合用药时，不建议调整瑞格列汀的剂量。瑞格列汀连续给药达稳态后，对辛伐他汀及其代谢物辛伐他汀酸暴露量有显著影响，瑞格列汀可能为CYP3A4的中等抑制剂。瑞格列汀对缬沙坦、二甲双胍的暴露量无显著影响。盐酸二甲双胍：1.单剂联合使用二甲双胍和格列本脲未发现二甲双胍的药代动力学参数改变。2.二甲双胍与呋塞米(速尿)合用，二甲双胍的AUC增加，但肾清除无变化；同时呋塞米的Cmax和AUC均下降，终末半衰期缩短，肾清除无改变。3.经肾小管排泌的阳离子药物(例如氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素)理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，发生相互作用，因此建议密切监测、调整本品及/或相互作用药物的剂量。4.二甲双胍与西咪替丁合用，二甲双胍的血浆和全血AUC增加，但两药单剂合用，未见二甲双胍清除半衰期改变。西咪替丁的药代动力学未见变化。5.如同时服用某些可引起血糖升高的药物，如噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、酚噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等时要密切监测血糖，而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生。6.二甲双胍不与血浆蛋白结合，因此与蛋白高度结合的药物例如水杨酸盐、氨苯磺胺、氯霉素、丙磺舒等与磺脲类药物相比不易发生相互作用，后者主要与血清蛋白结合。7.除氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为用本品治疗时，通常不需要转换期。服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内有较长滞留，易导致药物作用过量，发生低血糖。8.健康人单剂联合使用硝苯地平和二甲双胍，二甲双胍的血浆峰浓度和血浆浓度时间曲线下面积分别增加20%和9%，且尿中排泄增加，Tmax和半衰期无影响。9.二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。10.树脂类药物与本品同服，可减少二甲双胍吸收。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：本品尚未在妊娠妇女中进行充分的和对照良好的临床研究。不建议在妊娠期使用本品。哺乳期：尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据。不建议在哺乳期使用本品。
- 【老年患者用药】本品：不建议按年龄调整本品给药剂量。建议增加老年患者肾功能评估的频率。磷酸瑞格列汀：磷酸瑞格列汀3项Ⅲ期临床试验中，未观察到老年受试者与年轻受试者在安全性和有效性方面的总体差别。但是，不能排除某些老年患者对本品具有更强的敏感性。盐酸二甲双胍：二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者，因此无法确定老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同。一般来说，考虑到老年患者肝脏、肾脏或心脏功能减退以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高和乳酸酸中毒的风险更高，应谨慎选择老年患者的剂量，通常从最低给药剂量开始。应增加老年患者的肾功能评估的频率。
- 【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：瑞格列汀二甲双胍片为磷酸瑞格列汀、盐酸二甲双胍组成的复方制剂。磷酸瑞格列汀片：磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，通过抑制DPP-4活性，进而提高内源性肠促胰岛激素包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平。肠促胰岛素GLP-1和GIP由肠道细胞释放，参与葡萄糖内环境稳态调控。当血糖浓度升高时，GLP-1和GIP可葡萄糖依赖性的促进胰腺β细胞合成并释放胰岛素。此外，GLP-1还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素，且不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4的限制，DPP-4可以快速水解肠促胰岛激素，使其失活。磷酸瑞格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，进而降低血糖。二甲双胍：二甲双胍可改善2型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究：磷酸瑞格列汀：遗传毒性：磷酸瑞格列汀Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。代谢产物磷酸瑞格列汀酸Ames试验、染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力的早期胚胎发育毒性试验中，雌、雄大鼠经口给予磷酸瑞格列汀高达750mg/kg/天，雌性大鼠从交配前14天开始至妊娠第7天给药，雄性大鼠自交配前28天开始至交配期结束给药，对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育未见明显影响。妊娠大鼠于器官发生期(妊娠第6～15天)经口给予磷酸瑞格列汀高达750mg/kg/天，未见对胚胎-胚仔发育的明显影响。妊娠兔于器官发生期(妊娠第6～18天)经口给予磷酸瑞格列汀高达400mg/kg/天(按AUC计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量100mg/天时暴露量的103倍)，对胚胎-胎仔发育未见明显影响。大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天经口给予磷酸瑞格列汀高达750mg/kg/天(按AUC计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量100mg/天时暴露量的107.4倍)，对亲代大鼠生殖和哺乳行为未见明显影响。750mg/kg/天剂量下，子代大鼠哺乳期死亡率明显增加，出生后及离乳后体重明显降低，睁眼和阴道开口明显延迟，离乳后分笼前的摄食量显著降低，其他生长发育、神经行为功能及生殖能力未见明显影响。子代发育未见不良反应剂量(NOAEL)为250mg/kg/天。磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过大鼠胎盘屏障，亲代动物中血药浓度分别为胎仔血药浓度的1.54-1.64倍。磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过哺乳大鼠的乳汁分泌，乳汁中药物浓度明显高于血浆中的浓度，乳汁中磷酸瑞格列汀与磷酸瑞格列汀酸浓度分别为血浆的7.25-16.98倍和3.68-6.36倍。致癌性：Tg-rasH2小鼠连续26周经口给予磷酸瑞格列汀100、250和500mg/kg/天，未见给药相关的肿瘤发生。500mg/kg/天剂量下磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并最大暴露量(按AUC计)相当于人推荐剂量100mg/天剂量时暴露量的39.1倍。大鼠连续2年经口给予磷酸瑞格列汀30、100和300mg/kg/天，300mg/kg剂量组(按AUC计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量100mg/天时暴露量的61倍)雄性大鼠可见肝细胞癌发生率增加，≤100mg/kg剂量组(按AUC计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量100mg/天时暴露量的24倍)未见肿瘤发生率增加，雌性大鼠未见给药相关的肿瘤。盐酸二甲双胍：遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍，剂量达600mg/kg/天(按体表面积计算，约相当于人最大推荐日剂量的3倍)，未见对生育力的影响。大鼠和兔子器官发生期给予二甲双胍，剂量达600mg/kg/天(按体表面积计算，分别约为临床剂量2000mg的2倍和6倍)，未见对发育的不良影响。胎仔中浓度的测定结果显示二甲双胍可部分透过胎盘屏障。致癌性：在大鼠104周、小鼠91周致癌性试验中，给药剂量分别达900、1500mg/kg/天(按体表面积计算，约为人最大推荐剂量2000mg的4倍)均未见致癌性。雄性大鼠未见致瘤性。900mg/kg/天剂量下，雌性大鼠可见良性间质子宫息肉的发生率增加。
- 【药物过量】磷酸瑞格列汀：在临床试验中无磷酸瑞格列汀药物过量的报告。如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。可采取常规支持治疗措施(如，去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测，以及根据患者临床情况给与支持性治疗)。目前尚未研究通过血液透析去除磷酸瑞格列汀。盐酸二甲双胍：即使二甲双胍服药量达到85g都没有发生低血糖，但在这种情况下会发生乳酸酸中毒。在血液动力学良好的情况下，二甲双胍可以通过透析清除，其清除率高达170ml/min。因此，血液透析可能有助于清除疑似二甲双胍用药过量患者体内蓄积的药物。
- 【药代动力学】磷酸瑞格列汀：健康受试者和2型糖尿病患者瑞格列汀的药代动力学相似。吸收：健康受试者接受50mg、100mg、200mg磷酸瑞格列汀片单次和多次口服给药后，磷酸瑞格列汀及瑞格列汀酸的达峰时间中位值分别在0.5～1.75h和1.0～1.75h。磷酸瑞格列汀片每天给药一次，多次给药达稳后，磷酸瑞格列汀及瑞格列汀酸无明显蓄积。瑞格列汀50mgBID和100mgQD稳态时暴露量相当。高脂和高热量餐后给药，与空腹状态相比，血浆磷酸瑞格列汀AUC0-72h和Cmax分别增加24.9%和7.9%，血浆瑞格列汀酸的AUC0-72h和Cmax分别降低4.7%和22.8%；其他药代动力学参数无明显变化。50mg～200mg范围内暴露量与剂量基本呈线性。分布：磷酸瑞格列汀血浆蛋白结合率为50.3～65.3%，瑞格列汀酸血浆蛋白结合率为37.3～59.1%。磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸与血细胞无显著结合。代谢：磷酸瑞格列汀代谢由羧酸酯酶1(CES1)介导。CYP450酶对磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸的体内代谢贡献比例很低。磷酸瑞格列汀的主要代谢产物为酯水解的瑞格列汀酸。其他代谢产物在总AUC占比中均不超过5%。消除：瑞格列汀及其酸主要经肾脏消除。稳态时，瑞格列汀及其酸消除半衰期分别为22h和12h。健康男性受试者口服[14C]磷酸瑞格列汀混悬液后，192小时内总放射性排泄约占给药量的95.4%，尿液排出量占给药量的68.7%，粪便排出量占给药量的26.7%。其中，主要代谢产物瑞格列汀酸在尿液和粪便中分别占给药量的55.8%和9.0%。特殊人群：肾功能不全患者：一项在2型糖尿病合并轻度、中度或重度肾功能不全(由eGFR确定)的患者中进行的Ⅰ期临床药理学研究中，瑞格列汀100mg单次给药后，相对于肾功能正常的受试者，肾功能不全各组受试者(轻度、中度、重度和终末期)体内暴露量均呈现明显递增趋势，尤其瑞格列汀酸Cmax依次增高至1.41倍、1.65倍、2.65倍和3.26倍；AUC0-t依次增高至1.25倍、2.32倍、4.39倍和9.27倍。肝功能不全患者：目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，尚无肝功能不全患者的用药数据。性别：基于一项群体药代动力学分析，性别对瑞格列汀药代动力学几乎无影响。遗传药理学：目前尚无本品的遗传药理学相关资料。盐酸二甲双胍：吸收：口服盐酸二甲双胍后，血药浓度在约2.5小时(tmax)后达到峰值(Cmax)。在健康人群中，口服盐酸二甲双胍500mg或850mg的绝对生物利用度约为50～60%。未被吸收并从粪便排出的部分约占口服剂量的20～30%。口服本品后，二甲双胍的吸收会达到饱和且不完全。推测二甲双胍吸收的药代动力学曲线是非线性的。按照推荐剂量和给药方案口服本品，达到稳态血药浓度的时间是24～48小时，通常稳态血药浓度＜1μg/ml。在对照研究中，即使服用最大剂量，最高血药浓度也不超过5μg/ml。进食会减少药物的吸收程度并稍微延缓其吸收速度。进食后口服二甲双胍850mg，观察到峰值血药浓度降低40%，浓度曲线下面积(AUC)减少25%，达峰时间延迟35分钟。这些变化的临床相关性尚不明确。分布：二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍部分进入红细胞。二甲双胍全血浓度峰值低于血浆浓度峰值，但出现时间大致相同。红细胞可能是二甲双胍的第二分布腔室，平均分布容积(Vd)在63～276L之间。代谢：二甲双胍以原型从尿液排出。在人体中未检测到相关代谢产物。排泄：二甲双胍的肾脏清除率＞400ml/min，提示肾小球滤过和肾小管分泌是二甲双胍排泄的途径。口服给药后，二甲双胍的终末血浆清除半衰期约为6.5小时。肾功能不全时，肾脏清除率会随肌酐清除率下降而下降，因此二甲双胍的清除半衰期延长，导致血浆二甲双胍浓度上升。在特殊人群中的特征：肾功能不全：目前在中度肾功能不全患者中治疗的数据较少，且在这些人群中也没有与肾功能正常患者比较的二甲双胍全身暴露量的可靠估计。因此，应考虑临床疗效/耐受性以调整剂量。儿童：单剂量研究：儿童患者单次口服盐酸二甲双胍500mg显示出与健康成人相似的药代动力学特征。多剂量研究：数据仅来源于一项研究。儿童患者一日2次口服二甲双胍500mg，连续服用7日，血药浓度峰值和全身暴露量(AUC0-t)相比服用相同剂量治疗14日的成年糖尿病患者分别降低了约33%和40%。由于药物剂量依据个人的血糖水平进行调整滴定，临床相关性有限。遗传药理学：目前尚无遗传药理相关的实验数据或可靠的参考文献。复方制剂：目前本品复方制剂已完成1项在健康受试者中的研究，在评价本品同单药联合使用的餐后生物等效性研究中，本品与同时给予磷酸瑞格列汀片和盐酸二甲双胍片具有生物等效性。在评价本品食物影响的研究中发现，健康受试者分别空腹或餐后单次服用本品(50mg/850mg或50mg/1000mg)，其中餐后与空腹相比瑞格列汀AUC和Cmax略有升高，低规格组中位达峰时间略有缩短，高规格组中位达峰时间相似；瑞格列汀酸AUC和Cmax略有下降，中位达峰时间略有缩短，二甲双胍AUC略有增加，Cmax略有下降，低规格组中位达峰时间相似，高规格组中位达峰时间略有延长。
- 【贮藏】遮光，密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】18个月。首次开启后建议在30天内使用完毕。
- 【生产厂家】山东盛迪医药有限公司
- 【药品上市许可持有人】山东盛迪医药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20250015
- 【生产地址】山东省济南市高新区大正路1777号生物医药园中小企业产业化基地2号楼
- 【条形码】6975160510093
- 【药品本位码】86983086000099
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