)
- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】注射用芦比替定
- 【商品名/商标】
赞必佳/ZEPZELCA
- 【规格】4mg
- 【主要成份】活性成份：芦比替定；辅料：蔗糖、乳酸、氢氧化钠。
- 【性状】本品为白色至类白色粉末，无可见异物。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于治疗含铂化疗中或化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)成人患者。上述适应症基于单臂临床研究的客观缓解率和缓解持续时间获得附条件批准上市(参见[临床试验])。本品的完全批准将取决于确证性随机对照临床试验结果。
- 【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量：芦比替定的推荐剂量为3.2mg/m2，每21天一次，静脉输注，输注时间至少60分钟，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。芦比替定开始治疗时，中性粒细胞绝对计数(ANC)应≥1,500/mm3(或1.5×109/L)，且血小板计数应≥100,000/mm3(或100×109/L)。针对不良反应的剂量调整：发生不良反应时，可参照表1的总原则进行剂量调整。对于不能耐受2mg/m2剂量或需要延迟给药两周以上的患者，永久停用芦比替定。表1针对不良反应的芦比替定减量方案【剂量下调--调整后剂量】第一次：2.6mg/m2，每21天一次；第二次：2mg/m2，每21天一次。针对各类不良反应的推荐剂量调整方案见表2。表2针对各类不良反应的芦比替定剂量调整方案：{不良反应--严重程度a--剂量调整}中性粒细胞减少症b(参见[注意事项])--4级或任何级别的发热性中性粒细胞减少症：·暂停用药，直至不良反应恢复到≤1级；·下调一个剂量后，继续给药。血小板减少症(参见[注意事项])--3级伴出血或4级：·暂停用药，直至血小板计数恢复到≥100,000/mm3(或100×109/L)；·下调一个剂量后，继续给药。肝毒性(参见[注意事项])--2级：·暂停用药，直至不良反应恢复到≤1级；·维持原剂量，继续给药。--≥3级：·暂停用药，直至不良反应恢复到≤1级；·下调一个剂量后，继续给药或永久停用芦比替定。横纹肌溶解(参见[注意事项])--2级：·暂停用药，直至不良反应恢复到≤1级；·维持原剂量，继续给药。--≥3级：·永久停用芦比替定。其他不良反应(参见[上市后经验])--2级：·暂停用药，直至不良反应恢复到≤1级；·维持原剂量，继续给药。--≥3级：·暂停用药，直至不良反应恢复到≤1级；·下调一个剂量后，继续给药或永久停用芦比替定。a国家癌症研究所常见不良事件评价标准(NCICTCAE)4.0版本。b仅有4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数低于500/mm3或0.5×109/L)的受试者，可预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)处理，无需下调芦比替定剂量。与强效CYP3A抑制剂联合用药导致的剂量调整：避免芦比替定与强效CYP3A抑制剂联合用药。若无法避免，应将本品剂量减少50%(参见[药物相互作用]、[临床药理])。在停用强效CYP3A抑制剂5个半衰期后，按联合抑制剂治疗之前的剂量重新恢复本品用药。预处理：输注前可使用以下药物预防呕吐反应(参见[不良反应])：·皮质类固醇(静脉注射地塞米松8mg或等效的其他药物)·5-羟色胺拮抗剂(静脉注射昂丹司琼8mg或等效的其他药物)制备、给药和储存：芦比替定是细胞毒药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。制备：·将8mL无菌注射用水注入西林瓶中，振摇西林瓶直至完全溶解，得到0.5mg/mL的复溶溶液。·目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。复溶后的溶液应为澄清、无色或微黄色的溶液，基本无可见异物。·通过以下公式计算所需复溶溶液的体积：·通过中心静脉导管输注时，从西林瓶中吸取适量复溶溶液，加入装有至少100mL稀释剂(0.9%氯化钠注射液，或5%葡萄糖注射液)的输液容器中。·通过外周静脉导管输液时，从西林瓶中吸取适量复溶溶液，加入装有至少250mL稀释剂(0.9%氯化钠注射液，或5%葡萄糖注射液)的输液容器中。给药：·在给药前，如果溶液和容器允许，应目视检查给药药物的颗粒物质和变色情况。如果观察到颗粒物，不要给药。·芦比替定给药时可使用或不使用串联过滤器。如果使用含有过滤器的输液管给药，则推荐使用孔径为0.22微米的聚醚砜(PES)串联过滤器。o当用0.9%氯化钠注射液稀释复溶的芦比替定溶液时，请勿使用串联尼龙膜过滤器。因为当使用0.9%氯化钠注射液作为稀释剂时，观察到芦比替定吸附到尼龙膜过滤器上。·已在以下材料中证明了芦比替定稀释溶液与其他静脉给药材料的相容性：o聚烯烃容器(聚乙烯、聚丙烯及两者的混合物)。o聚氯乙烯(PVC)(不含邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯[DEHP])、聚氨酯和聚烯烃输液器(聚乙烯、聚丙烯和聚丁二烯)。o带有钛和塑料树脂端口以及聚氨酯或硅胶静脉内导管的植入式静脉通路系统。·请勿在同一静脉通路中同时给予芦比替定和其他静脉内给药的药物。输液剂的储存：o如果在复溶或稀释后未立即使用，那么芦比替定复溶后的溶液在输注前可以在室温/自然光或在2～8℃条件储存最长24小时(包括输注时间)。特殊人群：肝功能不全：尚未在中度或重度肝功能不全患者(总胆红素＞1.5×正常值上限[ULN]和任何AST水平)中进行芦比替定的药代动力学(PK)研究，轻度肝功能不全患者(总胆红素≤ULN且AST＞ULN，或总胆红素在1.0-1.5×ULN之间和任何AST水平)无需调整剂量(参见[临床药理])。肾功能不全：尚未在重度肾功能不全患者(肌酐清除率[CLcr]＜30mL/min)中进行芦比替定的PK研究。轻度或中度肾功能不全患者(CLcr在30-89mL/min之间)无需调整剂量(参见[临床药理])。老年人：年龄≥65岁患者无需调整剂量。儿童：尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。
- 【不良反应】以下临床重要不良反应在药品说明书的其他章节中进行详细的论述：·骨髓抑制(参见[注意事项])；·肝毒性(参见[注意事项])；·外渗导致组织坏死(参见[注意事项])；·横纹肌溶解(参见[注意事项])；安全性特征总结：由于临床试验是在不同的条件下开展的，一个临床试验中观察到的不良反应发生率与其他临床试验观察到的不良反应发生率不宜直接比较，也未必能准确预测临床实践中的发生率。[注意事项]中所述的汇总安全性人群反映了554例晚期实体瘤患者每21天静脉输注剂量为3.2mg/m2的芦比替定单药暴露情况。在554例接受芦比替定治疗的患者(包括PM1183-B-005-14[B-005研究]中105例SCLC患者)中，24%的患者接受了6个月或以上的治疗，5%的患者接受了1年以上的治疗。B-005研究SCLC试验经验：根据B-005研究中105例接受芦比替定治疗的SCLC患者的情况，对芦比替定的安全性进行了评估(参见[临床试验])。患者每21天静脉输注芦比替定3.2mg/m2。在这项研究中，所有的患者都接受了由皮质类固醇和5-羟色胺拮抗剂组成的预防性止吐方案。患者可以接受G-CSF进行二级预防(即在患者白细胞首次下降后)，但不能进行一级预防。在接受芦比替定治疗的患者中，29%的患者接受了6个月或以上的治疗，6%的患者接受了1年以上治疗。接受芦比替定的患者中有34%发生了严重的不良反应。发生率≥3%的严重不良反应包括：感染性肺炎、发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、呼吸道感染、贫血、呼吸困难和血小板减少症。接受芦比替定的两例患者(1.9%)因不良反应而永久停药。导致≥1%接受芦比替定的患者永久停药的不良反应包括：外周神经病变和骨髓抑制。接受芦比替定的患者中30.5%因不良反应而出现给药暂停。导致≥3%接受芦比替定的患者需要暂停药物的不良反应包括：中性粒细胞减少症和低白蛋白血症。接受芦比替定的患者中有25%因不良反应导致剂量减少。导致≥3%接受芦比替定治疗的患者需要减少剂量的不良反应包括：中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和疲劳。最常见(≥20%)的不良反应(含实验室检查值异常)包括：白细胞减少症、淋巴细胞减少症、疲劳、贫血、中性粒细胞减少症、血肌酐升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、血葡萄糖升高、血小板减少症、恶心、食欲减退、骨骼肌肉疼痛、血白蛋白降低、便秘、呼吸困难、血钠降低、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、呕吐、咳嗽、血镁降低和腹泻。表3总结了B-005研究的SCLC队列的不良反应。表3B-005研究中接受芦比替定治疗的SCLC患者的不良反应(≥10%)：详见纸质说明书。表4总结了B-005研究的实验室检查值异常情况。表4在B-005研究中接受芦比替定的SCLC患者中，与基线相比，发生恶化的实验室检查值异常(发生率≥20%)：详见纸质说明书。中国患者临床试验经验：LY01017/CT-CHN-101(CHN-101研究；NCT04638491)是一项在晚期实体瘤(含复发性SCLC)的中国患者中开展的桥接研究。CHN-101研究和B-005研究SCLC队列的不良反应类别相似。上市后经验：芦比替定在国外批准后使用期间，监测到以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此不可能始终可靠地估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。一般疾病和给药部位情况：外渗，包括需要清创的组织坏死；肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解；代谢和营养障碍：肿瘤溶解综合征。
- 【禁忌】无。
- 【注意事项】骨髓抑制：芦比替定可引起骨髓抑制。554例晚期实体肿瘤患者接受芦比替定的临床试验中(参见[不良反应])，41%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症，中位发病时间为给药后第15天，中位持续时间为7天。7%的患者出现发热性中性粒细胞减少症。2%的患者发生脓毒症，有1%的患者死亡(所有病例都发生在除SCLC以外的实体肿瘤患者中)。10%的患者出现3级或4级血小板减少症，中位发病时间为给药后第10天，中位持续时间为7天。17%的患者出现3级或4级贫血。芦比替定仅适用于基线中性粒细胞计数至少为1,500/mm3(或1.5×109/L)和血小板计数至少为100,000/mm3(或100×109/L)的患者。每次给药前监测须包括中性粒细胞计数和血小板计数在内的血细胞计数。中性粒细胞计数小于500/mm3(或0.5×109/L)或低于正常值的下限，建议使用G-CSF。基于严重程度，暂停、减少剂量或永久停用芦比替定。肝毒性：芦比替定可引起肝毒性。554例晚期实体肿瘤患者接受芦比替定治疗的临床试验中(参见[不良反应])，分别有6%和3%的患者出现3级ALT和AST升高，0.4%和0.5%的患者分别出现4级ALT和AST升高。≥3级ALT/AST升高的中位发病时间为给药后第8天(范围：3-49)，中位持续时间为7天。在开始芦比替定治疗之前、治疗期间根据临床需求定期进行肝功能检查。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停用芦比替定。外渗导致组织坏死：芦比替定外渗可能导致皮肤和软组织损伤，包括需要清创的坏死。考虑使用中心静脉导管以降低外渗风险，尤其是在静脉通路受限的患者中。在芦比替定输注期间，监测患者是否出现外渗的体征和症状。如果发生外渗，立即停止输注，移除输注导管，并监测组织坏死的体征和症状。外渗后发生坏死的时间可能不同。根据需要给予支持性治疗，就外渗的体征和症状咨询临床专家。在不受外渗影响的部位进行后续输注。横纹肌溶解：在接受芦比替定治疗的患者中报告了横纹肌溶解。开始芦比替定治疗前监测肌酸磷酸激酶(CPK)，并在治疗期间根据临床指征定期监测。根据严重程度暂停或减量。胚胎-胎儿毒性：根据动物数据及其作用机制，当给孕妇使用芦比替定时，会对胎儿造成伤害。在器官形成期，给妊娠动物静脉注射单剂量的芦比替定(约为临床剂量3.2mg/m2的0.2倍)，可使大鼠的胚胎致死率达到100%。需将本品对胎儿的潜在风险告知妊娠女性。建议具有生育能力的女性患者在芦比替定治疗期间和末次用药后6个月内采取有效避孕措施。建议男性患者(具有生育能力的女性伴侣者)在芦比替定治疗期间和使用末次用药后4个月内采取有效避孕措施(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
- 【药物相互作用】其他药物对芦比替定的影响：强效和中效CYP3A抑制剂：与强效或中效CYP3A抑制剂同时给药会增加芦比替定的全身暴露(参见[临床药理])，这可能会增加芦比替定不良反应的发生率和严重程度。芦比替定治疗期间避免食用葡萄柚和塞维利亚柑橘，因为这两种水果含有强效或中效CYP3A抑制剂。强效CYP3A抑制剂：避免芦比替定与强效CYP3A抑制剂合用。如果无法避免联合用药，应减少芦比替定的剂量(参见[用法用量])。中效CYP3A抑制剂：避免芦比替定与中度CYP3A抑制剂合用。如果无法避免联合用药，当出现临床指征的情况下，应考虑减少芦比替定的剂量(参见[用法用量])。强效CYP3A诱导剂：避免与强效的CYP3A诱导剂联合使用。与强效CYP3A诱导剂同时给药可能会减少芦比替定的全身暴露(参见[临床药理])，这可能会降低芦比替定的疗效。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：风险概述：根据动物数据及其作用机制(参见[临床药理])，孕妇使用芦比替定会对胎儿造成伤害。尚无人体数据来说明孕妇使用芦比替定的风险。在器官形成期间，给妊娠大鼠静脉注射单剂量的芦比替定(约为临床剂量3.2mg/m2的0.2倍)可引起胚胎死亡(见数据)。建议妊娠期妇女注意该药对胎儿的潜在风险。本品适用人群中主要出生缺陷和流产的背景风险未知。数据：动物数据：在一项生殖毒性研究中，大鼠妊娠第10天给予单剂量0.6mg/m2的芦比替定(约为人用剂量3.2mg/m2的0.2倍)，可导致100%胚胎着床后丢失。哺乳期妇女：风险概述：目前尚无芦比替定在人类乳汁存在的数据，或对哺乳婴儿或乳汁分泌的影响。由于芦比替定可使接受哺乳的婴儿发生潜在的严重不良反应，建议女性在接受芦比替定治疗期间和末剂后2周内不要母乳喂养。具有生育能力的女性和男性在低于人体剂量3.2mg/m2时，芦比替定可引起胚胎死亡。妊娠试验：应在开始芦比替定治疗前确认具有生育能力妇女的妊娠情况。避孕：女性：建议具有生育能力的女性在使用芦比替定期间及末次用药后6个月内采取有效避孕措施。男性：建议具有生育能力女性伴侣的男性患者在使用芦比替定期间及末次用药后4个月内采取有效避孕措施。
- 【老年患者用药】在B-005研究的SCLC队列(N=105)中，37例(35%)患者年龄在65岁及以上，9例(9%)患者年龄在75岁及以上。在年龄＜65岁的患者以及≥65岁的患者人群之间未观察到总体疗效差异。≥65岁的患者发生严重不良反应的比例高于＜65岁的患者(分别为49%和26%)。≥65岁患者中最常报告的严重不良反应与骨髓抑制有关，包括发热性中性粒细胞减少症(11%)、中性粒细胞减少症(11%)、血小板减少症(8%)和贫血(8%)(参见[不良反应])。
- 【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：芦比替定是一种烷基化药物，可与DNA小沟中的鸟嘌呤残基结合，形成加合物并导致DNA螺旋向大沟弯曲。加合物的形成可触发级联反应，影响后续DNA结合蛋白(包括某些转录因子)的活性及DNA修复通路，导致细胞周期紊乱并最终导致细胞死亡。芦比替定体外可抑制人单核细胞活性，并减少小鼠移植瘤模型中巨噬细胞的浸润。毒理研究：遗传毒性：芦比替定Ames试验结果为阴性。芦比替定在有或无代谢活化的条件下对哺乳动物细胞具有遗传毒性。生殖毒性：未开展芦比替定的生育力试验。大鼠、犬或猴的一般毒理学试验中，未见生殖器官异常改变，但这些试验中芦比替定的最高剂量和暴露量低于人用剂量3.2mg/m2及该剂量下的暴露量水平。生殖毒性试验中，大鼠于妊娠第10天单次静脉注射给予芦比替定0.6mg/m2(约为人用剂量3.2mg/m2的0.2倍)，可导致胚胎着床后完全丢失。致癌性：未开展芦比替定的致癌性试验。
- 【药物过量】尚无关于芦比替定过量的信息。如果发生药物过量，必须密切监测患者不良反应，并进行相应的治疗。
- 【贮藏】2～8℃保存。
- 【有效期】60个月。
- 【生产厂家】西班牙GP PHARM, SA
- 【药品上市许可持有人】南京绿叶制药有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20240149
- 【生产地址】西班牙Pol. Ind. Els Vinyets Els Fogars, 2.Ctra. C-244 km 22 08777 Sant Quinti de Mediona (Barcelona), Spain
- 【药品本位码】86985379000014
粤公网安备 44190002000244号