- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】二甲双胍恩格列净片(Ⅵ)
- 【规格】规格待补充
- 【主要成份】本品为复方制剂，其活性成份为恩格列净和盐酸二甲双胍。每片含盐酸二甲双胍1000mg与恩格列净12.5mg。
- 【性状】二甲双胍恩格列净片(Ⅵ)为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
- 【功能主治/适应症】
本品配合饮食控制和运动，适用于正在接受恩格列净和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，用于改善这些患者的血糖控制。用药限制：本品不建议用于1型糖尿病患者。本品可能增加这些患者出现糖尿病酮症酸中毒的风险（参见【注意事项】）。
- 【用法用量】开始本品治疗前：在血容量不足的患者中，开始使用本品前对血容量不足进行纠正（参见【注意事项】）。开始使用本品前建议根据临床指标评估肾功能，之后应定期评估。推荐剂量：应该根据患者现在使用的治疗方案个体化决定本品起始剂量：如果患者是从盐酸二甲双胍更换为本品，则起始剂量为含恩格列净5mg的本品；同时盐酸二甲双胍的每日总剂量与原治疗方案近似，分为每日2次随餐服用。如果患者是从恩格列净更换为本品，则起始剂量为含盐酸二甲双胍500mg的本品；同时恩格列净的每日总剂量与原治疗方案近似，分为每日2次随餐服用。如果患者是从恩格列净与二甲双胍的联合用药更换为本品，则应保持恩格列净和二甲双胍每日总剂量与原治疗方案一致。每日2次随餐服用，逐渐递增剂量，以减轻二甲双胍的胃肠道不良反应。应该根据治疗的有效性以及耐受性调整剂量，但是不可以超出每日推荐的最大剂量（盐酸二甲双胍2000mg和恩格列净25mg）。（本品规格为盐酸二甲双胍1000mg与恩格列净5mg、盐酸二甲双胍1000mg与恩格列净12.5mg，不适用于其他需要调整剂量的患者）。在肾功能损害患者中的推荐剂量：本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73㎡的患者（参见【禁忌】以及【注意事项】）。因碘造影剂成像造成的停药：由于本品含有二甲双胍，因碘造影剂成像相关停药要求详细如下所示：对于eGFR在45～60mL/min/1.73㎡的患者；有肝病、酒精中毒或心力衰竭史；或者将接受动脉内注射碘造影剂的患者，必须在碘造影剂成像检查时或者检查开始前停止使用本品。在成像检查后48小时，应该重新评价eGFR；如果肾功能稳定，可以重新开始使用本品。肝损害患者：本品一般应避免用于存在临床或实验室肝病证据的患者（参见【注意事项】）。
- 【不良反应】据国外文献报道：以下重要不良反应同时请参见【注意事项】：●乳酸酸中毒●酮症酸中毒●血容量不足●尿脓毒症和肾盂肾炎●与胰岛素和胰岛素促泌剂合并用药时低血糖●会阴部坏死性筋膜炎（Fournier’s坏疽）●生殖器真菌感染●超敏反应●维生素B12缺乏。上市后经验：上市后使用期间已发现了其他不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自发报告，所以通常不能可靠地估测其发生频率或确立其与药物暴露量的因果关系。恩格列净：●胃肠系统疾病：便秘●感染：会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）、尿脓毒症和肾盂肾炎●代谢及营养类疾病：酮症酸中毒●肾脏及泌尿系统疾病：急性肾损伤●皮肤及皮下组织类疾病：血管性水肿、皮肤反应（例如皮疹、荨麻疹）。盐酸二甲双胍：●肝胆系统疾病：胆汁淤积型、肝细胞型和混合肝细胞型肝损伤。其余详见说明书。
- 【禁忌】本品禁用于下列患者：●中度至重度肾功能损害（eGFR＜45mL/min/1.73㎡）、终末期肾病或透析（参见【注意事项】）。●急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒（参见【注意事项】）。●对恩格列净、二甲双胍或者本品的任何辅料成分过敏，出现过血管性水肿等反应（参见【注意事项】）。●可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克。●可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克。●严重感染和外伤，外科大手术，临床低血压和缺氧。●糖尿病昏迷前驱期。●肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒。●维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
- 【注意事项】乳酸酸中毒：二甲双胍上市后已有乳酸酸中毒病例报告，包括死亡病例。这些病例在最初期通常难以察觉，仅伴有不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加等非特异性症状；但是，已在重度酸中毒患者中观察到低体温、低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍乳酸酸中毒的特征为pH值降低（＜7.35）、血乳酸浓度升高（＞5mmol/L）、阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血证据）以及乳酸盐/丙酮酸盐比值增加；而且血浆二甲双胍浓度一般＞5μg/mL。二甲双胍减缓了肝脏对乳酸的摄取，增加了血乳酸水平，这可能会增加乳酸酸中毒风险，尤其是有危险的患者。如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒，应该立即到医院开始一般支持性措施，而且应该立即停用本品。在确诊或强烈怀疑乳酸酸中毒的本品治疗患者中，建议立即进行血液透析，以纠正酸中毒和去除蓄积的二甲双胍（盐酸二甲双胍是可透析的，在良好的血液动力学条件下，清除率高达170mL/min）。血液透析通常能逆转乳酸酸中毒症状，并且恢复。教育患者及其家属关于乳酸酸中毒的症状；指导他们在发生这些症状时停用本品，并且向他们的医疗保健提供者报告这些症状。对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的任何已知和潜在危险因素，降低和控制二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议如下：肾功能损害：二甲双胍上市后乳酸酸中毒病例主要在有严重肾功能损害的患者中发生。因为二甲双胍主要通过肾脏排泄，所以二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒风险随肾功能损害严重度的增加而增加。基于患者肾功能的临床建议包括（参见【用法用量】、【临床药理】）：●在开始服用本品之前，应确认肾小球滤过率估计值（eGFR）。●本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73㎡的患者（参见【禁忌】）。●对于所有服用本品的患者，至少每年评估一次eGFR。在肾功能损害风险增加的患者（如老年人）中，应该更频繁地评估肾功能。药物相互作用：本品与某些药物合并用药可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒风险：损害肾功能的药物[包括降压药、利尿剂和非甾体类抗炎药（NSAIDs）]、导致血流动力学明显改变、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍蓄积的药物（参见【药物相互作用】）。因此，这种情况下应该考虑更频繁地监测患者。年龄≥65岁：二甲双胍相关乳酸酸中毒风险随患者年龄的增高而增加，因为老年患者发生肝功能、肾功能或心脏功能损害的可能性高于年轻患者。在老年患者中，应该更频繁地评估肾功能（参见【老年用药】）。使用造影剂的放射成像检查：对接受二甲双胍治疗的患者进行静脉注射碘造影剂可导致急性肾功能下降以及发生乳酸酸中毒。因使用造影剂的停药要求详见【用法用量】。手术和其他操作：手术或其他操作期间禁食禁水可能会增加血容量不足、低血压和肾功能损害风险。在患者禁食禁水时，应该暂时停用本品。在接受常规麻醉、脊髓或硬膜外麻醉的手术时必须停止服用二甲双胍。术后至少48小时或恢复进食并且肾功能经评估稳定后才可以重新开始服用。缺氧状态：在急性充血性心力衰竭（尤其是伴有低灌注和血氧不足时）的背景下报告了数例上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。循环衰竭（休克）、急性心肌梗死、脓毒症以及其他与低氧血症相关的状况均可与乳酸酸中毒有关，而且也可能会导致肾前性氮质血症。当发生此类事件时，停止使用本品。过度饮酒：酒精可能会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒风险。告诫患者在服用本品时不要过度饮酒。肝功能损害：已有肝功能损害患者发生二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。这可能是因为乳酸清除率下降，导致血乳酸水平增高。因此，对于有临床或实验室证据表明患有肝病的患者，应该避免使用本品。酮症酸中毒：在接受钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂（包括恩格列净）的1型和2型糖尿病患者的临床试验和上市后监测中曾报告酮症酸中毒，这是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病。服用恩格列净的患者中已有报告酮症酸中毒致死性病例。在针对1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受SGLT2抑制剂的患者出现酮症酸中毒的风险增加。本品不适用于治疗1型糖尿病患者。接受本品治疗的患者，如出现与重度代谢性酸中毒一致的体征和症状，无论血糖水平如何，均应评估酮症酸中毒情况。因为即使血糖水平低于250mg/dL，也可能存在本品相关酮症酸中毒。如果怀疑是酮症酸中毒，应停用本品，对患者进行评价，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和碳水化合物替代。在许多上市后报告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能无法及时发现酮症酸中毒，并可能延迟治疗，因为其血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒通常预期的血糖水平（通常低于250mg/dL）。疾病呈现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，确认了酮症酸中毒的易感因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、减少热量摄入、手术、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒。开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰岛素因任何原因而分泌不足、热量限制和酗酒。对于有手术计划的患者，请考虑在手术前至少3天暂时中止接受本品的治疗。在接受本品治疗的患者中，如发生已知易感酮症酸中毒的临床情况（如，因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒的情况，并暂时停用本品。重新接受本品的治疗之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。指导患者观察酮症酸中毒的体征和症状，并指示患者如出现体征和症状时立即中止接受本品的治疗，并立即就医。血容量不足：恩格列净会引起血容量不足，有时可能表现为低血压症状或肌酐急性一过性变化（参见【不良反应】）。上市后报告过接受SGLT2抑制剂（包括恩格列净）治疗的2型糖尿病患者发生急性肾损伤，有些需要住院及透析。肾功能损害（eGFR小于60mL/min/1.73㎡）患者、老年患者或使用袢利尿剂的患者出现血容量不足或低血压的风险增加。具有一种或多种上述特征的患者开始使用本品前，应评估血容量状态和肾功能。对于血容量不足的患者，应在开始使用本品前纠正此状况。开始治疗后，监测血容量不足的体征和症状以及肾功能。尿脓毒症和肾盂肾炎：SGLT2抑制剂（包括恩格列净）上市后监测中已有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，应评估患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗（参见【不良反应】）。联合胰岛素或胰岛素促泌剂相关低血糖：已知胰岛素和胰岛素促泌剂可导致低血糖。当恩格列净与胰岛素促泌剂（如，磺脲类药物）或胰岛素联合使用时，低血糖风险增加（参见【不良反应】）。二甲双胍与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，可能会增加低血糖风险。因此，当与本品联合使用时，可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。会阴部坏死性筋膜炎（Fournier’s坏疽）：在服用SGLT2抑制剂（包括恩格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，有报告会阴部坏死性筋膜炎（也称为Fournier’s坏疽）的病例。这是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预。女性和男性中均有报告。严重后果包括可导致住院治疗、多次手术和死亡。接受本品治疗的患者，如出现伴随着发热或不适的生殖器或会阴部的疼痛或压痛、红斑、肿胀，应进行坏死性筋膜炎评估。如果怀疑为坏死性筋膜炎，应立即使用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创。同时停止服用本品，密切监测血糖水平，并采用适当的替代疗法控制血糖。生殖器真菌感染：恩格列净可增加生殖器真菌感染风险（参见【不良反应】）。有慢性或复发性生殖器真菌感染病史的患者更可能发生生殖器真菌感染。应根据需要进行监测和治疗。超敏反应：在恩格列净上市后有患者服用恩格列净发生严重超敏反应的报告（如血管性水肿）。如发生超敏反应，应停止服用本品，按照标准医疗方案积极采取措施，并应密切观察直至症状消失。本品禁止用于对本品的活性成分或本品任何辅料过敏的患者（参见【禁忌】）。维生素B12缺乏：在为期29周的二甲双胍临床试验中，发现大约有7%使用二甲双胍治疗的患者其血清中维生素B12水平由原来的正常降低到正常水平之下。这些降低可能是由于干扰了维生素B12-内因子复合物对维生素B12的吸收，可能引起贫血，但当停用二甲双胍或使用维生素B12补充剂后，似乎可被迅速逆转。某些个别患者（维生素B12或钙的摄入或吸收不足者）似乎易于发生维生素B12低于正常水平。接受本品治疗的患者应每年进行一次血液学参数检测，每2-3年进行一次维生素B12检测，并处理异常情况（参见【不良反应】）。
- 【药物相互作用】碳酸酐酶抑制剂：临床影响：托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（如唑尼沙胺、乙酰唑胺或双氯非那胺）经常导致血清碳酸氢盐降低，并诱导非阴离子间隙高氯型代谢性酸中毒。干预：这些药物与本品合用可能会增加乳酸酸中毒的风险。应考虑对这些患者进行更为频繁地监测。会降低二甲双胍清除率的药物：临床影响：合并使用会干扰参与二甲双胍肾脏消除的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运体-2[OCT2]/多药及毒性化合物外排转运体[MATE]抑制剂，如雷诺嗪、凡德他尼、多替拉韦和西咪替丁）可能会增加二甲双胍的全身暴露量，并可能增加乳酸性酸中毒风险（参见【注意事项】）。干预：考虑合并用药的获益和风险。酒精：临床影响：已知酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。干预：警告患者，在服用本品期间不能过量饮酒。利尿剂：临床影响：恩格列净与利尿剂联合给药可导致尿量增加和尿频，从而可能增加血容量不足的风险。干预：开始本品治疗前，评估血容量状态和肾功能。对于血容量不足的患者，应在开始使用本品前对血容量不足进行校正。开始治疗后，监测血容量不足的体征和症状以及肾功能。胰岛素或胰岛素促泌剂：临床影响：恩格列净与胰岛素促泌剂（如磺酰脲类）或胰岛素联合使用时，会增加低血糖风险。二甲双胍与胰岛素和/或胰岛素促泌剂合用时可能会增加低血糖风险。干预：本品与胰岛素促泌剂（如磺酰脲类）或胰岛素合用时，可能需要减少胰岛素促泌剂或胰岛素剂量，以降低低血糖风险。影响血糖控制的药物：临床影响：某些药物会引起高血糖，并可能导致血糖失控。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞剂和异烟肼。干预：接受本品治疗的患者接受此类药物时，应对患者进行密切观察，以维持足够的血糖控制。接受本品治疗的患者停用此类药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。尿糖检测阳性：临床影响：SGLT2抑制剂会增加尿糖排泄，并导致尿糖检测呈阳性。干预：不建议服用SGLT2抑制剂的患者通过尿糖检测来监测血糖控制。应使用替代方法监测血糖控制。对1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析的干扰：临床影响：在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制时，1,5-AG测定不可靠。干预：不建议通过1,5-AG检测来监测血糖控制。应使用替代方法监测血糖控制。锂：临床影响：SGLT2抑制剂（包括恩格列净）与锂合并用药可能通过增加肾脏锂清除降低血锂水平。干预：在开始使用恩格列净时或在剂量改变后，应更频繁监测血清锂浓度。请将患者转诊至开具锂处方的医生处，以监测血清锂浓度。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍，但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。不建议在妊娠中期及晚期使用恩格列净。孕妇使用本品或恩格列净的可用数据有限，不足以确定药物相关的严重出生缺陷和流产风险。有关妊娠期内使用二甲双胍的已发表研究没有二甲双胍与严重出生缺陷或流产风险之间存在明确关系的报告。妊娠期血糖控制不佳会对母体和胎儿产生相关的风险。文献报道，在HbA1c＞7%的孕前糖尿病女性中，严重出生缺陷的背景风险估计为6%-10%，但在HbA1c＞10%的女性中，该风险高达20%-25%。本品适用人群中流产的背景风险估计值不详。对于美国的普通人群，在临床上已证实的孕妇中严重出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2%-4%和15%-20%。临床考虑：疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险：妊娠期内糖尿病控制不佳增加母体的糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症风险。糖尿病控制不佳增加胎儿的严重出生缺陷、死产和巨大儿相关发病率风险。人体数据来自上市后研究的已发表数据没有妊娠期间使用的二甲双胍与严重出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局存在明确关系的报告。但是，由于方法的局限性，包括样本量小以及对照组不一致，所以这些研究不能明确得出不存在二甲双胍相关风险的结论。哺乳期：二甲双胍可以通过乳汁分泌。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳。本品或其成分（恩格列净或二甲双胍）是否会随人类乳汁分泌、对哺乳婴儿的影响或者对乳汁生成影响的信息有限。有限的已发表的研究报告，二甲双胍会分泌到人体乳汁中。由于人肾脏成熟发生在子宫内以及可能会存在哺乳暴露的出生后初始2年内，所以可能会对人体肾脏发育产生风险。鉴于可能会对哺乳婴儿产生严重不良反应，包括恩格列净可能会影响出生后肾脏发育，因此，不建议哺乳期患者使用本品。研究数据已发表的临床哺乳期研究报告，二甲双胍可随乳汁分泌，导致婴儿暴露剂量约为母体体重校正剂量的0.11%至1%，而且母乳/血浆浓度比值在0.13至1之间。但是，由于样本量小，而且在婴儿中收集的不良事件数据有限，所以这些研究不能对哺乳期内使用二甲双胍的风险得出明确结论。育龄期女性：应该与绝经前妇女讨论意外怀孕的可能性，因为一些不排卵妇女接受二甲双胍治疗可能会导致排卵。
- 【老年患者用药】恩格列净治疗可能会引起肾功能异常，而二甲双胍主要通过肾脏排泄，而且年龄增长会引起肾功能下降，所以在老年患者中用药时应更频繁地评估肾功能。恩格列净：不建议根据年龄进行剂量调整。在评估恩格列净用于改善2型糖尿病患者的血糖控制疗效的研究中，接受恩格列净治疗的患者共有2721例（32%）≥65岁，491例（6%）≥75岁。预期恩格列净在肾功能损害的老年患者中的降血糖疗效降低。接受安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg的75岁及75岁以上患者中血容量不足相关不良反应的风险增加至2.1%、2.3%和4.4%。安慰剂组、恩格列净10mg组和恩格列净25mg组的75岁及75岁以上患者中尿路感染的风险分别增加至10.5%、15.7%和15.1%（参见【注意事项】、【不良反应】）。盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍的临床研究中的老年患者数量不足，不能确定老年患者的治疗反应是否不同于年轻患者，但报告的其他临床经验未发现老年患者与年轻患者之间的治疗反应存在差异。一般说来，为老年患者选择剂量应慎重，通常以剂量范围的下限作为起始剂量，因为这些患者肝功能、肾功能或心脏功能降低的发生率较高、合并疾病或使用其他药物治疗的频率更高，且乳酸酸中毒的风险更高。在老年患者中用药时，应更频繁地评估肾功能（参见【禁忌】、【注意事项】、【临床药理】）。
- 【儿童用药】尚未建立二甲双胍恩格列净片在年龄小于18岁的儿科患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：本品为恩格列净、盐酸二甲双胍组成的复方制剂。恩格列净：钠-葡萄糖共转运体2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白。恩格列净是一种SGLT2抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出。二甲双胍：二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。毒理研究：恩格列净：遗传毒性：恩格列净Ames试验、小鼠体外淋巴瘤细胞试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：恩格列净在700mg/kg/日剂量（按AUC计算，约为临床最大给药剂量25mg的155倍）下未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育的影响。在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，恩格列净在300mg/kg/日剂量（按AUC计算，分别相当于临床最大给药剂量25mg的48倍和128倍）下未见致畸作用。恩格列净在700mg/kg/日剂量（按AUC计算，分别相当于临床最大给药剂量25mg的154倍和139倍）下可引起母体毒性以及胎仔发育毒性，可见大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丢失增加。在大鼠围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第6天至离乳（哺乳第20天）给予恩格列净100mg/kg/日（按AUC计算，约相当于临床最大给药剂量25mg的16倍）未见母体毒性，恩格列净在≥30mg/kg/日剂量下（按AUC计算，相当于临床最大给药剂量25mg的约4倍）可导致大鼠子代体重减轻。幼年大鼠自出生后第21天至第90天连续给予恩格列净1、10、30和100mg/kg/日，在100mg/kg/日剂量下（按AUC计算，约相当于临床最大给药剂量25mg的13倍）可见肾重量增加、肾小管和肾盂扩张，停药13周后未观察到上述发现。恩格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中药物浓度约为母体血浆药物浓度5倍。致癌性：在小鼠2年致癌性试验中，恩格列净在1000mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性小鼠分别相当于临床最大给药剂量25mg的62倍和45倍），雌性小鼠肿瘤发生率未见增加，但雄性小鼠可见肾小管腺瘤和癌。肾肿瘤的发生可能与雄性小鼠存在特殊代谢途径有关。在大鼠2年致癌性试验中，恩格列净在700mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性大鼠分别相当于临床最大给药剂量25mg的72倍和42倍），雌性大鼠肿瘤发生率未见明显改变，雄性大鼠肠系膜血管瘤发生率显著增加。盐酸二甲双胍：遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的3倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的2倍和6倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。复方制剂：尚未开展恩格列净与盐酸二甲双胍联合用药动物试验评价致癌性、遗传毒性或生育力损伤。大鼠13周重复给药毒性研究结果显示，恩格列净与二甲双胍联合用药不会增加毒性。妊娠大鼠器官形成期联合给予恩格列净和盐酸二甲双胍，未见对发育有明显不良影响，按临床暴露AUC计算，分别约是恩格列净10mg和25mg剂量的35倍和14倍，是二甲双胍2000mg的4倍。
- 【药物过量】如果发生本品药物过量，医生应当根据患者的临床情况采用常规支持治疗措施（如清除胃肠道内未吸收的物质、采用临床监测以及开始支持性治疗）已发生过盐酸二甲双胍药物过量，包括服药量大于50g。在盐酸二甲双胍药物过量病例中，大约32%的病例报告了乳酸酸中毒（参见【注意事项】）。在良好血液动力学条件下，二甲双胍可以以高达170mL/min的清除率被透析。因此，血液透析可能有助于清除怀疑二甲双胍过量的患者体内蓄积的药物。尚未研究通过血液透析去除恩格列净。
- 【药代动力学】据国外文献报道：二甲双胍恩格列净片：在国内外健康受试者生物等效性研究的结果表明，复方制剂（二甲双胍恩格列净片）与相应剂量的恩格列净和盐酸二甲双胍片单方制剂联合使用具有生物等效性。与空腹状态相比，餐后状态给予12.5mg恩格列净/1000mg二甲双胍，恩格列净的AUC减少9%，Cmax减少28%。对于二甲双胍，与空腹状态相比AUC减少12%，Cmax减少26%。认为观察到的食物对恩格列净和二甲双胍产生的效应不具有临床相关性。恩格列净：吸收：恩格列净在健康志愿者和2型糖尿病患者中的药代动力学特征未观察到具有临床意义的差异。口服给药后1.5小时达到恩格列净的血浆峰浓度。之后，血浆浓度呈双相性降低，有快速分布相和相对缓慢的终末相。稳态平均血浆AUC和Cmax分别为1870nmol·h/L和259nmol/L（10mg恩格列净每日一次治疗）和4740nmol·h/L和687nmol/L（25mg恩格列净每日一次治疗）。在治疗剂量范围内，恩格列净的全身暴露随剂量成比例增加。恩格列净的单次给药和稳态药代动力学参数相似，提示药代动力学随时间推移呈线性。与空腹状态相比，进食高脂肪和高热量餐后给予25mg恩格列净导致暴露稍低，AUC降低大约16%，Cmax降低大约37%。认为观察到的食物对恩格列净药代动力学的影响没有临床意义，恩格列净可以在进食后或空腹时给予。分布：根据群体药代动力学分析估计表观稳态分布容积为73.8L。健康受试者口服[14C]-恩格列净溶液后，红细胞分区大约有36.8%，血浆蛋白结合为86.2%。消除：根据群体药代动力学分析，估计恩格列净的表观终末消除半衰期为12.4小时，表观口服清除率为10.6L/h。每日一次给药后，稳态时观察到相对于血浆AUC，蓄积高达22%，这与恩格列净的半衰期一致。代谢：人类血浆中没有检测到恩格列净的主要代谢物，最丰富的代谢物是三种葡糖苷酸共轭物（2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸）。各代谢物的全身暴露不到药物相关全部物质的10%。体外研究表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A9进行葡萄糖醛酸反应。排泄：健康受试者口服[14C]-恩格列净溶液后，大约95.6%的药物相关放射性随粪便（41.2%）或尿液（54.4%）消除。粪便中回收的绝大多数药物相关放射性为母体药物原型，随尿液排泄的大约一半药物相关放射性为母体药物原型。盐酸二甲双胍：吸收：空腹服用时，500mg盐酸二甲双胍片的绝对生物利用度约为50-60%。使用盐酸二甲双胍片500mg至1500mg以及850mg至2550mg单次口服给药的研究表明，随着剂量的增加未见比例化剂量反应关系，这是由吸收下降造成，而不是排泄变化造成。与相同规格的片剂空腹给药相比，随餐单次服用850mg盐酸二甲双胍片后，Cmax大约下降40%，AUC下降25%，血药浓度达峰时间（Tmax）延长35分钟，这表明食物可降低盐酸二甲双胍的吸收程度，稍微延迟盐酸二甲双胍的吸收。这些下降的临床意义尚不详。分布：盐酸二甲双胍速释片850mg单次口服给药后，盐酸二甲双胍的表观分布容积（V/F）平均为654±358L。与蛋白结合率超过90%的磺脲类药物相比，盐酸二甲双胍的血浆蛋白结合可忽略不计。盐酸二甲双胍会分布到红细胞中，极有可能与时间有关。在以常用临床剂量和给药方案服用盐酸二甲双胍片时，盐酸二甲双胍的血药浓度在24～48小时内达稳，而且通常＜1μg/mL。在盐酸二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量时，盐酸二甲双胍的血药峰浓度也不超过5μg/mL。消除：二甲双胍的血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，这表明红细胞可能是一个分布室。代谢：在正常受试者中开展的单次静脉给药研究证明，二甲双胍以原型药物从尿液中排出，二甲双胍不经肝脏代谢（人体内未发现任何代谢产物），也不经胆汁排泄。排泄：口服给药后，大约90%的吸收药物在初始24小时内经肾脏途径排泄。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，这表明经肾小管排泄是盐酸二甲双胍的主要清除途径。特殊人群：肾损害：二甲双胍恩格列净片：尚未对肾功能损害患者开展任何旨在确定二甲双胍恩格列净片给药后恩格列净和二甲双胍的药代动力学特征的研究。恩格列净：在轻度（eGFR：60mL/min/1.73㎡至＜90mL/min/1.73㎡）、中度（eGFR：30mL/min/1.73㎡至＜60mL/min/1.73㎡）和重度（eGFR：＜30mL/min/1.73㎡）肾损害患者和肾衰竭受试者/终末期肾脏病（ESRD）患者中，与肾功能正常的受试者相比，恩格列净的AUC分别升高大约18%、20%、66%和48%。中度肾损害和肾衰竭/ESRD患者与肾功能正常患者的恩格列净血浆峰水平相似。轻度和重度肾损害患者恩格列净的血浆峰水平比肾功能正常患者大约高20%。群体药代动力学分析发现，随着eGFR的降低，恩格列净的表观口服清除率降低，导致药物暴露增加。但是，随尿液排泄的药物原型恩格列净百分比和尿糖排泄随eGFR降低而下降。盐酸二甲双胍：在肾功能下降的患者中，盐酸二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾脏清除率下降（参见【禁忌】、【注意事项】）。肝损害：二甲双胍恩格列净片：尚未在肝功能损害患者中开展任何旨在确定二甲双胍恩格列净片给药后恩格列净和二甲双胍的药代动力学特征的研究。恩格列净：根据Child-Pugh分级，轻度、中度和重度肝损害患者中，与肝功能正常的受试者相比，恩格列净的AUC分别增加大约23%、47%和75%，Cmax分别增加大约4%、23%和48%。盐酸二甲双胍：未在肝功能损害受试者中开展过盐酸二甲双胍药代动力学研究。年龄、体重指数、性别和人种的影响恩格列净：根据群体PK分析，年龄、体重指数（BMI）、性别和人种（亚洲人与主要白人）对恩格列净的药代动力学没有临床显著影响。盐酸二甲双胍：性别分析发现，在正常受试者和2型糖尿病患者中盐酸二甲双胍的药代动力学参数无显著差异。同样，2型糖尿病患者的对照临床研究发现，二甲双胍在男性和女性中产生的抗高血糖效应具有可比性。尚未按照种族对二甲双胍的药代动力学参数开展研究。在2型糖尿病患者的二甲双胍对照临床研究中，二甲双胍在高加索人（n=249）、黑人（n=51）和西班牙裔（n=24）中产生的抗高血糖效应具有可比性。老年患者：二甲双胍恩格列净片：尚未在老年患者中开展任何旨在确定二甲双胍恩格列净片给药后恩格列净和二甲双胍药代动力学特征的研究（参见【注意事项】、【老年用药】）。恩格列净：根据群体药代动力学分析，发现年龄没有对恩格列净的药代动力学特征产生临床上有意义的影响（参见【老年用药】）。盐酸二甲双胍：从健康老年受试者的对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，盐酸二甲双胍的总血浆清除率降低、半衰期延长以及Cmax增加。根据这些数据，似乎盐酸二甲双胍药代动力学随年龄增长的变化主要可以通过肾功能的变化进行解释。儿童：尚未在儿童患者中开展任何旨在确定二甲双胍恩格列净片给药后恩格列净和二甲双胍药代动力学特征的研究。药物相互作用：尚未开展过二甲双胍恩格列净片的药代动力学药物-药物相互作用研究；然而对恩格列净和盐酸二甲双胍单药开展过这类研究。恩格列净：药物相互作用的体外评估：恩格列净不会抑制、灭活或诱导CYP450同工型。体外数据表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7进行葡萄糖醛酸反应。恩格列净不会抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7。因此，预计恩格列净不会对同时给予的主要CYP450同工型或UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7底物产生影响。目前尚未评价UGT诱导（如，通过利福平或任何其他UGT酶诱导物进行诱导）对恩格列净暴露的影响。恩格列净是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物，但在治疗剂量下不会抑制这些外排转运体。基于体外研究，认为恩格列净不太可能与P-gp底物药物发生相互作用。恩格列净是人摄取性转运蛋白OAT3、OATP1B1和OATP1B3的底物，但不是OAT1和OCT2的底物。在具有临床意义的血浆浓度下，恩格列净不会抑制这些人摄取性转运蛋白中的任何一种，预计恩格列净不会对同时给予的上述摄取性转运蛋白底物产生效应。药物相互作用的体内评估：根据所述的药代动力学研究结果，当本品与常用处方药品联合给药时，不建议调整剂量。在健康志愿者中（无论是否与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮，西格列汀、利格列汀、华法林、维拉帕米、雷米普利、辛伐他汀联合给药）和在2型糖尿病患者中（无论是否与氢氯噻嗪和托拉塞米联合给药），恩格列净的药代动力学相似（见图1）。与吉非罗齐、利福平或丙磺舒联合给药后观察到恩格列净的整体暴露（AUC）增加，但没有临床意义。在肾功能正常的受试者中，恩格列净与丙磺舒联合给药导致随尿液排泄的恩格列净百分比降低30%，对24小时尿糖排泄没有影响。该观察结果对肾功能损害患者的意义尚不清楚。
- 【贮藏】密封保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】浙江赛默制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】浙江恒研医药科技有限公司
- 【批准文号】国药准字H20249139
- 【生产地址】浙江省金华市婺城区汤溪镇永湖街788号
- 【药品本位码】86984227000213
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