- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成。●严重感染：由于已有报告接受本品治疗的患者可能出现致命性感染，包括脓毒症、肺炎、真菌感染和其他机会性感染；故在接受本品治疗期间和之后，应密切监测患者的感染症状和体征（见【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】）。接受本品治疗后可能出现结核病，包括播散型结核（粟粒性结核）、肺外结核病（脊柱、脑膜、胸膜、淋巴结等）。由于感染结核的患者可能会出现症状或原有症状加重，因此在开始使用本品前，除了进行充分的临床问诊和胸部X线检查外，还应酌情通过干扰素-γ释放试验或结核菌素试验以及胸部CT检查等来评估患者是否有既往结核感染的证据。对于有结核病史和疑似结核病感染患者，原则上在接受本品治疗前，应咨询治疗结核病的专科医生，进行适当的抗结核治疗。在接受本品治疗后，结核试验结果呈阴性的患者有发展为活动性结核病的可能性（见【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】）。●死亡：在另一个Janus激酶（JAK）抑制剂托法替布的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的50岁及以上类风湿关节炎（RA）患者中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者的全因死亡率（包括心血管猝死）高于接受肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的患者（见【注意事项】）。●恶性肿瘤：在接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的RA患者中，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。吸烟或既往有吸烟史的患者风险更高（见【注意事项】）。●主要心血管不良事件：在至少有一项心血管风险因素且接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的50岁及以上RA患者中，观察到主要心血管不良事件（MACE）（定义为心血管源性死亡、心肌梗死及卒中）的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。吸烟或既往有吸烟史的患者风险更高。出现过一次心肌梗死或卒中的患者应停用本品（见【注意事项】）。●血栓形成：在接受JAK抑制剂治疗炎症性疾病的患者中有发生血栓形成，包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成。其中许多不良事件为严重不良事件，有些可导致死亡。在至少有一项心血管风险因素并接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的50岁及以上RA患者中，观察到血栓形成的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。有风险的患者应避免使用本品。有血栓形成症状的患者应停用本品并及时进行评估（见【不良反应】和【注意事项】）。
- 【产品名称】氢溴酸吡西替尼片
- 【商品名/商标】
施觅福/SMYRAF
- 【规格】50mg(规格待定)
- 【主要成份】本品的活性成份为氢溴酸吡西替尼。
- 【功能主治/适应症】
施觅福氢溴酸吡西替尼片适用于对甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。使用本品前，应至少使用过一种传统合成DMARDs药物治疗。使用限制：不建议将本品与其他JAK抑制剂、生物制剂DMARDs或强效免疫抑制剂如硫唑嘌呤和环孢素（外用产品除外）联合使用。尚无将本品与以上生物制剂或免疫抑制剂联合使用的经验。
- 【用法用量】应由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行本品的治疗。成人推荐剂量为100mg，每日一次，餐后服用。关于用法用量的注意事项：肝功能损害患者：轻度肝功能损害（Child-Pugh Class A）患者无需调整剂量。中度肝功能损害（Child-Pugh Class B）患者在接受本品治疗前，应充分了解本品的有效性和安全性，并应仔细考虑使用本品治疗的必要性。中度肝功能损害患者服用本品的起始剂量应为50mg，每日一次。如果患者对本品的应答不充分，则应考虑继续使用本品进行治疗的必要性。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh Class C）患者中进行本品的研究（见【禁忌】、【注意事项】和【临床药理】）。肾功能损害患者：轻度、中度或重度肾功能损害患者均无需调整剂量（见【临床药理】）。
- 【不良反应】接受本品治疗后可能会发生以下不良反应。如果观察到任何异常，则应采取适当的措施，例如停药。1.选定不良反应描述：感染：接受本品治疗后可能发生严重感染，如带状疱疹（12.9%）、肺炎（包括耶氏肺孢子虫肺炎等）（4.7%）和脓毒症（0.2%）。如果在使用本品治疗期间发生严重感染，应停止治疗，直至感染得到控制。在两项3期研究数据的综合分析中，吡西替尼100mg组中每100患者-年的严重感染发生率（95%置信区间[CI]）为2.8（1.4，5.4），吡西替尼150mg*组为3.0（1.6，5.6），整个吡西替尼组为2.9（1.9，4.6）。在对一项2b期、两项3期和一项扩展研究共四项研究的数据进行综合安全性分析中，吡西替尼组中每100患者-年的严重感染发生率（95%CI）为2.5（1.9，3.2）。在包括中国患者在内的亚洲3期研究[015K-CL-CNA3]中，整个吡西替尼组（100mg+150mg）中每100患者-年的严重感染发生率（95%CI）为4.1（2.2，7.6），吡西替尼100mg组为3.2（1.2，8.6），吡西替尼150mg组为5.0（2.2，11.1）（见【警示语】、【禁忌】和【注意事项】）。中性粒细胞减少症（0.5%）、淋巴细胞减少症（5.9%）和血红蛋白降低（2.7%）：应在接受本品治疗前和治疗期间定期进行血液学检查。中性粒细胞计数：接受本品治疗后，如果中性粒细胞计数持续为500-1000/mm3，应停止治疗，直至中性粒细胞计数超过1000/mm3。淋巴细胞计数：接受本品治疗后，如果淋巴细胞计数低于500/mm3，应停止治疗，直至淋巴细胞计数超过500/mm3。血红蛋白水平：接受本品治疗后，如果血红蛋白水平低于8g/dL，应停止治疗，直至血红蛋白水平升高至正常水平（见【禁忌】和【注意事项】）。胃肠穿孔（0.3%）：如果观察到任何异常，应停用本品，并对患者进行腹部X线、CT等充分检查，并采取其他适当的措施（见【注意事项】）。肝功能异常和黄疸：接受本品治疗后可能发生肝功能异常和黄疸（5.0%），并伴有天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（0.6%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（0.8%）等（见【用法用量】、【禁忌】、【注意事项】、【药物相互作用】和【临床药理】）。间质性肺炎（0.3%）：应密切关注发热、咳嗽和呼吸困难等呼吸道症状的发展。如果有任何异常，应立即进行相关检查，如胸部X线检查、胸部CT检查和血气分析等，并应停用本品。若需与耶氏肺孢子虫肺炎进行鉴别诊断（测定β-D葡聚糖等），应采取其他适当的措施（见【注意事项】）。静脉血栓栓塞（发生率未知）：可能发生肺栓塞和深静脉血栓形成（见【警示语】和【注意事项】）。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】以下患者禁用本品：●已知对本品任何成分过敏的患者。●孕妇或可能受孕的育龄女性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。●严重感染（如脓毒症等）的患者（症状可能加重）（见【警示语】、【不良反应】和【注意事项】）。●活动性结核病的患者（症状可能加重）（见【警示语】、【不良反应】和【注意事项】）。●重度肝功能损害的患者（见【用法用量】、【不良反应】、【注意事项】和【临床药理】）。●中性粒细胞计数＜500/mm3的患者（见【不良反应】和【注意事项】）。●淋巴细胞计数＜500/mm3的患者（见【不良反应】和【注意事项】）。●血红蛋白水平＜8g/dL的患者（见【不良反应】和【注意事项】）。
- 【注意事项】严重感染：由于吡西替尼可抑制参与免疫应答的JAK家族（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2），因此可能会影响宿主对感染的抵抗力。使用本品治疗的患者有出现严重感染的风险，可能导致需要住院治疗或致命性结局，因此应密切监测是否出现新的感染或使原有感染加重。此外，应指导患者若出现发热和不适等症状，应立即咨询医生。如果出现严重感染，应考虑停止本品治疗，直至感染得到控制（见【警示语】、【不良反应】、【禁忌】和【药理毒理】）。在接受本品治疗前，除了进行充分的临床问诊和胸部X线检查外，还应酌情通过干扰素-γ释放试验或结核菌素试验以及胸部CT检查等来评价患者是否有既往结核感染的证据。本品不应用于活动性结核病患者。此外，在使用本品治疗期间，应密切关注结核病的发展，例如定期进行包括胸部X线在内的适当检查。指导患者如果出现任何疑似结核感染症状（持续咳嗽、发热等），应立即联系医生（见【警示语】、【不良反应】和【禁忌】）。由于在接受生物制剂DMARDs或JAK抑制剂治疗的患者中有报告乙肝病毒（HBV）再激活的发生，故接受本品治疗前，应评估患者是否有既往HBV感染的证据（见【警示语】和【不良反应】）。已有报告包括疱疹病毒在内的病毒再激活事件的发生（带状疱疹等）。由于已观察到严重带状疱疹和带状疱疹扩散的发生，因此应注意监测提示出现疱疹病毒再激活等的体征和症状。指导患者如果出现此类体征和症状，应就医。应停用本品并应立即采取适当措施。除疱疹病毒外，还应关注其他病毒再激活的可能（见【警示语】、【不良反应】和【药理毒理】）。死亡：在另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者的全因死亡率（包括心血管猝死）高于接受TNF抑制剂治疗的患者。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险（见【警示语】）。恶性肿瘤：接受本品治疗后已有报告恶性肿瘤（如恶性淋巴瘤、实体瘤）的发生。尽管尚未明确与吡西替尼的相关性，但使用本品治疗期间仍应关注恶性肿瘤的发生可能。在两项3期研究数据的综合分析中，每100患者-年的恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生率（95%置信区间[CI]）为1.2（0.5，3.3）（100mg组）、0.0（150mg组）和0.6（0.2，1.6）（整个吡西替尼组）。在对一项2b期、两项3期和一项扩展研究共四项研究的数据进行综合安全性分析中，吡西替尼组中每100患者-年的恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生率（95%CI）为0.9（0.6，1.3）。按研究治疗持续时间列出的发生率详见纸质说明书。在包括中国患者在内的亚洲3期研究[015K-CL-CNA3]中，吡西替尼组未报告恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生（见【警示语】）。主要心血管不良事件：在另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件（MACE）（定义为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。吸烟或既往有吸烟史的患者风险更高。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是吸烟或既往有吸烟史的患者和具有其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。出现过心肌梗死或卒中的患者应停用本品（见【警示语】）。血栓形成：在另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中观察到总体血栓形成、深静脉血栓及肺栓塞的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。如发生血栓形成症状，患者应停用本品，及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品（见【警示语】和【不良反应】）。实验室检查异常：本品禁用于重度中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血患者。在吡西替尼临床研究中，观察到中性粒细胞、淋巴细胞或血红蛋白水平降低。开始使用本品治疗后，应定期监测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血红蛋白水平。在本品治疗期间，如果这些实验室数据出现有临床意义的变化，应考虑停止本品治疗，并应立即采取适当的治疗和/或措施（见【不良反应】、【禁忌】和【药理毒理】）。接受本品治疗后可能会出现血脂参数异常，例如总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯升高。开始使用本品治疗后，应定期监测血脂参数。如果临床医生认为有必要，应考虑采取适当的治疗措施，如给予降脂药物治疗等（见【不良反应】）。接受本品治疗后可能会发生肝功能异常。应密切监测患者，警惕转氨酶水平的升高等。如果观察到任何异常，应采取适当的措施（见【不良反应】、【禁忌】和【药物相互作用】）。疫苗接种：接受本品治疗期间，不应接种活疫苗，因为无法排除潜在的感染风险（见【警示语】和【不良反应】）。特殊人群的注意事项：1.有并发症或既往病史等患者的注意事项：感染或疑似感染的患者（不包括严重感染的患者）（见【警示语】、【不良反应】和【禁忌】）。既往感染过结核的患者（特别是有结核病史和胸部X线检查证明结核病已治愈的患者）和疑似结核感染的患者：（1）对于既往感染过结核的患者，本品可能会导致结核重新激活（见【警示语】、【不良反应】和【禁忌】）。（2）如果患者有结核病史或疑似结核病感染史，应咨询具有结核病诊断和治疗经验的医生。对于符合下列条件之一的患者，原则上应该在接受本品治疗前进行适当的抗结核治疗（见【警示语】、【不良反应】和【禁忌】）。●胸部X线片上有符合或提示陈旧性结核病的患者。●既往接受过结核病治疗的患者（包括肺外结核病）。●通过干扰素-γ释放试验、结核菌素试验或其他检测方法高度怀疑既往患有结核病的患者。●有结核病密切接触史的患者。免疫缺陷的患者：感染风险可能增加（见【警示语】、【不良反应】和【禁忌】）。患有肠道憩室的患者：对于可能增加胃肠穿孔风险的患者（如有憩室病史的患者），应谨慎使用本品。本品可能增加胃肠穿孔的发生风险，因为该事件是其他JAK抑制剂已知的风险（见【不良反应】）。中性粒细胞计数降低的患者：对于中性粒细胞计数低（＜1000/mm3）的患者，不建议使用本品进行治疗。本品可能会引起中性粒细胞计数进一步降低（见【不良反应】和【禁忌】）。淋巴细胞计数降低的患者：本品可能会引起淋巴细胞计数进一步降低（见【不良反应】和【禁忌】）。血红蛋白降低的患者：本品可能会引起血红蛋白水平进一步降低（见【不良反应】和【禁忌】）。有间质性肺炎病史的患者：应通过常规的临床问诊等方式对有间质性肺炎病史的患者进行密切监测。接受本品治疗后间质性肺炎可能会复发（见【不良反应】）。先天性短QT综合症的患者：仅在预期的治疗获益大于与治疗相关的可能风险的情况下，才应使用本品。接受本品治疗后可能发生QT间期缩短。HBV携带者或有乙肝病史（HBs抗原阴性、HBc或HBs抗体阳性）的患者：应密切监测HBV再激活相关的体征和症状，例如监测肝功能和肝炎病毒标志物。已有报告HBV携带者或有乙肝病史的患者在接受抗风湿生物制剂或JAK抑制剂治疗后出现HBV再激活（见【警示语】和【不良反应】）。2.肝功能损害患者：本品应禁用于重度肝功能损害患者，慎用于中度肝功能损害患者。如果实验室检查结果出现有临床意义的变化，如AST和ALT升高，应立即采取适当的治疗和/或措施（见【用法用量】和【禁忌】）。使用中注意事项：铝袋和铝袋内的干燥剂可保持产品质量。开袋后请防潮保存。
- 【药理毒理】吡西替尼是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，可通过抑制JAK家族成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性，阻断由炎性细胞因子诱导的信号转导和增殖性细胞反应，从而发挥抗炎作用。JAK家族与参与免疫/炎症反应和造血作用的细胞因子或生长因子受体的细胞内结构域相关，并在其下游细胞内信号传导中起关键作用。作用机制：JAK家族与参与免疫/炎症反应和造血作用的细胞因子或生长因子受体的细胞内结构域相关，并在其下游细胞内信号传导中起关键作用。吡西替尼可抑制JAK家族的成员，从而阻断由炎性细胞因子诱导的信号转导和增殖性细胞反应。药效学：对QT间期的影响：在健康成人（56例受试者）的QT/QTc评估研究中，与安慰剂相比，餐后状态下单次给药150mg和450mg的吡西替尼并没有延长QTcF间期，而是缩短了QTcF间期（QTcF间期缩短最大幅度为12.0-14.7msec）（见【注意事项】）。遗传药理学：目前尚无可用数据。遗传毒性：吡西替尼CHL/IU细胞染色体畸变试验结果阳性，Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验及小鼠体内微核试验结果为阴性。生殖毒性：生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予吡西替尼，100mg/kg/天剂量下可见着床丢失率增加和活胚胎数减少，未见明显不良反应剂量（NOAEL）为30mg/kg/天，按AUC计，相当于人用剂量150mg/天的3.6倍。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第7-17天经口给予吡西替尼，≥30mg/kg/天剂量下可见胎仔体重降低、胸骨骨化数量减少、骨骼畸形和骨骼变异的发生率升高，300mg/kg/天剂量下还可见外部畸形、内脏畸形和变异，大鼠胚胎-胎仔发育的NOAEL为10mg/kg/天，按AUC计，相当于人用剂量150mg/天的1.2倍。妊娠兔于妊娠第6-18天经口给予吡西替尼，10mg/kg剂量下可见母体动物死亡、流产或外生殖器出血，摄食量减少及胃粘膜红色病灶；胎仔死亡数量和着床后丢失率增加，活胎数量降低，兔胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为3mg/kg，按AUC计，相当于人用剂量150mg/天的0.9倍。围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第7天至哺乳第20天经口给予吡西替尼，100mg/kg/天剂量下可见母体动物因难产伴产程延长而死亡，出生后第4天幼仔存活指数降低，体重增长减缓，断奶时骨骼检查显示椎骨和肋骨骨骼异常，NOAEL为10mg/kg/天，按AUC计，相当于人用剂量150mg/天的0.7倍。大鼠研究显示，本品可分泌至乳汁中，影响后代生长。致癌性：Wistar Hannover大鼠24个月致癌性试验中，≥20mg/kg/天剂量下可见雌性大鼠良性胸腺瘤的发生率增加，雌雄大鼠非致癌剂量水平分别为5和50mg/kg/天，按AUC计，相当于人用剂量150mg/天的0.5倍和5.6倍。B6C3F1小鼠24个月致癌性试验中未观察到胸腺增生性病变的发生率增加，≤100mg/kg/天剂量下未见对其他组织有致癌性，雌雄小鼠非致癌剂量水平均为100mg/kg/天，按AUC计，分别是人用剂量150mg/天的3.8倍和4.1倍。
- 【药代动力学】吸收：在日本健康受试者中的药代动力学研究：1.单次给药：日本健康成人（每组6例受试者）空腹单次口服20、60和200mg吡西替尼后，吡西替尼的血药浓度在给药后1-2小时达到峰值，消除半衰期为3.7-7.5小时。2.多次给药：日本健康成人（24例受试者）餐后多次口服吡西替尼150mg（每日一次）后，吡西替尼的血药浓度在多次给药的第3天达到稳态；稳态Cmax和AUC24h分别为613.2ng/mL和2643ng·h/mL。稳态与单次给药后的蓄积比为1.2。3.食物影响：日本健康成人（18例受试者）单次口服150mg吡西替尼后，与空腹状态给药相比，餐后状态给药的Cmax增加了56.4%，AUClast增加了36.8%。在中国健康受试者中的药代动力学研究：36名中国健康成人在第1天空腹单次口服吡西替尼（50、100和150mg），然后在第8天至第13天餐后口服吡西替尼（50、100和150mg/天）（每日一次）。第1天空腹条件下单次给药后，吡西替尼的血药浓度在1.0-1.5小时达到峰值，消除半衰期为7.4-13.0小时。在50、100和150mg剂量下，Cmax和AUC24h均随剂量成比例增加。餐后条件下多次给药（每日一次）持续6天后，吡西替尼的血药浓度在多次给药后达到近稳态。在第13天，在50-150mg剂量范围内，Cmax和AUC24h呈剂量比例增加。每日一次给药持续6天后没有蓄积，Cmax和AUC24h的蓄积比非常接近1。中国健康受试者的吡西替尼暴露量与日本受试者相似。分布：吡西替尼与血浆蛋白的结合率为72.83%-75.20%，吡西替尼的主要血浆结合蛋白为白蛋白（体外研究）。代谢：吡西替尼主要通过硫酸盐结合代谢，部分通过甲基化代谢。代谢评价结果表明，吡西替尼的主要代谢酶是磺基转移酶SULT2A1，甲基转移酶NNMT也参与了吡西替尼的代谢（体外研究）。排泄：日本健康成人（每组6例受试者）单次口服吡西替尼20、60和200mg后，吡西替尼的尿排泄率为12.5%-16.8%。健康成人（6例受试者）单次口服14C标记吡西替尼100mg后，分别有36.8%和56.6%的放射性物质从尿液和粪便中排出。特殊人群1.肾功能损害患者：轻度（8例受试者）、中度（8例受试者）和重度（7例受试者）肾功能损害患者以及肾功能正常受试者（8例受试者）单次口服150mg吡西替尼后，轻度肾功能损害患者的Cmax和AUCinf分别比肾功能正常受试者低10.4%和12.7%。中度肾功能损害患者的Cmax和AUCinf分别比肾功能正常受试者低21.7%和16.9%。重度肾功能损害患者的Cmax比肾功能正常受试者低21.7%，AUCinf高8.7%（见【用法用量】）。2.肝功能损害患者：轻度（8例受试者）和中度（8例受试者）肝功能损害患者以及肝功能正常受试者（8例受试者）单次口服150mg吡西替尼后，轻度肝功能损害患者的Cmax和AUCinf分别比肝功能正常受试者高3.9%和18.5%。中度肝功能损害患者的Cmax和AUCinf分别比肝功能正常受试者高82.4%和92.3%（见【用法用量】和【注意事项】）。
- 【生产厂家】日本Astellas Pharma Inc. Yaizu Technology Center
- 【药品上市许可持有人】安斯泰来(中国)投资有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20240076
- 【生产地址】日本180 Ozumi, Yaizu-shi, Shizuoka 425-0072, Japan
- 【药品本位码】86979363000982
粤公网安备 44190002000244号