- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】淀粉样蛋白相关性影像异常：针对β淀粉样蛋白聚集形式的单克隆抗体，包括仑卡奈单抗，可引起淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA），表现为伴有水肿的ARIA（ARIA-E）和伴有含铁血黄素沉积的ARIA（ARIA-H）。ARIA通常无症状，但有极小的可能发生罕见的严重和危及生命的事件。接受这一类药物治疗的患者曾发生大于1cm的严重脑出血（见【不良反应】、【注意事项】）。ApoE ε4纯合子：与杂合子和非携带者相比，接受这类药物（包括仑卡奈单抗）治疗的ApoE ε4纯合子患者的ARIA发生率更高，包括症状性和严重ARIA。应在开始治疗前进行ApoE ε4状态检测，以告知发生ARIA的风险。检测前，医生应与患者讨论不同基因型的ARIA风险以及基因检测结果的影响（见【注意事项】）。在决定开始仑卡奈单抗治疗时，应考虑仑卡奈单抗治疗阿尔茨海默病的获益和与ARIA相关的严重不良事件的潜在风险。（见【注意事项】、【临床试验】）
- 【产品名称】仑卡奈单抗注射液
- 【商品名/商标】
乐意保/Leqembi
- 【规格】500mg(5ml)
- 【主要成份】活性成份：仑卡奈单抗（Lecanemab）是一种重组人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，针对聚集的可溶性和不溶性β淀粉样蛋白，在中国仓鼠卵巢细胞系中表达。仑卡奈单抗的分子量约为150kDa。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯80和注射用水。
- 【性状】本品为澄清至乳光、无色至淡黄色液体。
- 【功能主治/适应症】
本品用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
- 【用法用量】患者选择：在开始治疗之前，确认存在β淀粉样蛋白病理（见【药理毒理】）。剂量说明：仑卡奈单抗的推荐剂量为10mg/kg，每两周给药一次。每次给药时必须稀释后进行静脉输注，输注时间约为1小时。如果漏过一次输注，尽快进行下一次输注。稀释说明：给药前需要在250mL0.9%氯化钠注射液中稀释。配置静脉输液用仑卡奈单抗稀释液时应使用无菌技术。根据患者实际体重和推荐剂量（10mg/kg）计算所需的仑卡奈单抗溶液剂量（mg）、总容积（mL）和所需的瓶数。每小瓶含有100mg/mL的仑卡奈单抗。只要溶液和容器允许，在给药前应目测仑卡奈单抗溶液的颗粒物和变色情况。检查确认仑卡奈单抗溶液是否为澄清至乳光、无色至淡黄色液体。如果有不透明的颗粒，变色或其他外来颗粒，请不要使用。从小瓶上取下翻盖。将无菌注射器针头穿过橡胶塞的中心插入小瓶。从小瓶中取出所需体积的仑卡奈单抗，并添加到含有250mL0.9%氯化钠注射液的输液容器中。每个小瓶只能一次性使用。丢弃任何未使用的部分。轻轻翻转装有仑卡奈单抗稀释溶液的输液容器，使其完全混合。不要摇晃。稀释后，建议立即使用。如果未立即给药，则将仑卡奈单抗在2～8°C下冷藏最多4小时，或在最高30°C的室温下最多4小时。不要冷冻。使用说明：给药前，目视检查仑卡奈单抗稀释溶液是否有颗粒或变色。如果变色，或看到不澄清或异物，请勿使用。输注前，让仑卡奈单抗稀释溶液升温至室温。通过含有末端低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2μm）的静脉管路，静脉输注全部容量的仑卡奈单抗稀释溶液，输注时间约为1小时。冲洗输液管，确保所有仑卡奈单抗均已使用。监测输液相关反应的任何体征或症状。可降低输注速率，或停止输注，并根据临床指征给予适当治疗。后续给药可考虑输液前预防使用抗组胺药、非甾体抗炎药或皮质类固醇（见【注意事项】）。淀粉样蛋白相关性影像异常的监测：仑卡奈单抗可引起淀粉样蛋白相关性影像异常-水肿（ARIA-E）和-含铁血黄素沉积（ARIA-H）（见【注意事项】）。监测ARIA：在开始仑卡奈单抗治疗之前，应获得近期的基线脑部磁共振成像（MRI）。在第5、7和14次输注前进行MRI检查。如果患者出现提示ARIA的症状，应进行临床评价，包括MRI扫描（如有必要）。ARIA患者中断给药的建议详见纸质说明书。
- 【不良反应】对2090名至少接受过一剂仑卡奈单抗的患者进行安全性评估。在两项针对阿尔茨海默病患者开展的研究中（研究201和研究301），1059例患者每两周接受10mg/kg仑卡奈单抗治疗（见【临床试验】），其中50%为女性，79%为白人，15%为西班牙裔或拉丁裔，2%为黑人。研究开始时平均年龄为72岁（50-90岁）。两项研究的双盲、安慰剂对照期和长期扩展期中，1604例患者接受了至少6个月的仑卡奈单抗治疗，其中1261例患者至少12个月，965例患者18个月。研究201的双盲、安慰剂对照期，15%接受仑卡奈单抗治疗的患者因不良反应停止研究治疗，而安慰剂组为6%；研究301中7%接受仑卡奈单抗治疗的患者因不良反应停止研究治疗，而安慰剂组为3%。研究201中导致仑卡奈单抗停药的最常见不良反应是输液相关反应，导致仑卡奈单抗治疗组2%（4/161）的患者停药，而安慰剂治疗患者为1%（2/245）。研究301中导致仑卡奈单抗停药的最常见不良反应是ARIA-H微出血，导致仑卡奈单抗治疗组2%（15/898）的患者停药，而安慰剂组＜1%（1/897）的患者停药。表3和表4分别为两项研究中接受仑卡奈单抗治疗的患者报告发生率高于5%，且相比于安慰剂组患者高出至少2%的不良反应（表格详见纸质说明书）。以下具有临床意义的不良反应在【注意事项】下进行了详细描述：淀粉样蛋白相关性影像异常、超敏反应和输液相关反应等。不常见的不良反应：接受仑卡奈单抗治疗的患者有3%发生房颤，接受安慰剂治疗的患者为2%。研究201中接受仑卡奈单抗治疗的患者，有4%在第一次给药后出现了淋巴细胞减少症或淋巴细胞计数降低的情况，安慰剂组发生率＜1%。（见【注意事项】）；研究301首次给药后未检测淋巴细胞。免疫原性：观察到的抗药抗体发生率高度依赖于测定的敏感性和特异性。测定方法的差异导致无法与其他研究抗药抗体的发生率进行有意义的比较。研究201的18个月治疗期间，每两周接受10mg/kg仑卡奈单抗治疗的患者有63/154（40.9%）出现抗药抗体，其中，16/63（25.4%）检测到中和抗体。但用于测量抗药抗体和中和抗体的测定受到血清仑卡奈单抗浓度的干扰，可能导致对抗体形成发生率的低估。因此，没有足够的信息来描述抗药抗体对仑卡奈单抗药代动力学、药效学、安全性或有效性的影响。
- 【禁忌】禁用于对仑卡奈单抗或本品任何辅料严重过敏的患者，包括血管性水肿和过敏反应等（见【注意事项】）。
- 【注意事项】淀粉样蛋白相关性影像异常：针对聚集形式β-淀粉样蛋白的单克隆抗体，包括仑卡奈单抗，可导致淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA），其特征为伴有水肿的ARIA（ARIA-E），可在MRI上观察到脑水肿或脑沟积液，以及伴有含铁血黄素沉积的ARIA（ARIA-H），包括微出血和浅表铁质沉着。ARIA可在阿尔茨海默病患者中自发发生。与针对聚集形式β-淀粉样蛋白的单克隆抗体相关的ARIA-H通常与ARIA-E的发生相关。任何原因导致的ARIA-H和ARIA-E可以同时发生。ARIA通常发生于治疗初期并且通常无症状，但有极小的可能发生严重和危及生命的事件，包括惊厥发作和癫痫持续状态。当出现ARIA相关症状时，报告的症状可能包括头痛、意识错乱、视觉变化、头晕、恶心和步态障碍，也可能出现局灶性神经功能缺损。与ARIA相关的症状通常会随着时间推移而缓解。载脂蛋白Eε4（ApoEε4）纯合子发生ARIA的风险增加，包括症状性和严重ARIA。除外ARIA，接受仑卡奈单抗治疗的患者还发生了直径大于1cm的脑出血。在决定开始仑卡奈单抗治疗时，应考虑仑卡奈单抗治疗阿尔茨海默病的获益和与ARIA相关的严重不良事件的潜在风险。ARIA的发生率：研究301中，接受仑卡奈单抗治疗的患者有3%（29/898）报告了症状性ARIA（见【临床试验】），0.7%（6/898）报告了与ARIA相关的严重症状。观察期间，ARIA相关的临床症状在79%（23/29）的患者中消退。在研究201观察到相似结果。研究301中，接受仑卡奈单抗治疗的患者有21%（191/898）观察到ARIA（包括无症状的影像学事件），安慰剂组为9%（84/897）。仑卡奈单抗组和安慰剂组的ARIA-E发生率分别为13%（113/898）和2%（15/897）。仑卡奈单抗组有17%（152/898）的患者发生ARIA-H，安慰剂组为9%（80/897）。与安慰剂组相比，仑卡奈单抗组孤立性ARIA-H（即，发生ARIA-H的患者未发生ARIA-E）的发生率未增加。ApoEε4携带者状态与ARIA风险：大约15%的阿尔茨海默病患者是ApoEε4纯合子。研究301中仑卡奈单抗组16%（141/898）的患者为ApoEε4纯合子，53%（479/898）为杂合子，31%（278/898）为非携带者。ApoEε4纯合子患者的ARIA发生率（仑卡奈单抗组45%vs.安慰剂组22%）高于杂合子患者（仑卡奈单抗组19%vs.安慰剂组9%）和非携带者（仑卡奈单抗组13%vs.安慰剂组4%）。在接受仑卡奈单抗治疗的患者中，9%的ApoEε4纯合子患者发生症状性ARIA-E，而杂合子患者为2%，非携带者为1%。3%的ApoEε4纯合子患者、约1%的杂合子患者和非携带者发生ARIA严重事件。对ARIA的管理建议在ApoEε4携带者和非携带者中没有差异（见【用法用量】）。应在开始治疗前检测ApoEε4状态，以告知发生ARIA的风险。检测前，医生应与患者讨论不同基因型的ARIA风险以及基因检测结果的作用。医生应告知患者，如果未进行基因型检测，仍可接受仑卡奈单抗治疗；但无法确定其是否为ApoEε4纯合子以及是否存在ARIA高风险。目前尚无批准用于检测ApoEε4等位基因来确定如果患者接受仑卡奈单抗治疗存在ARIA高风险的方法。目前用于ApoEε4等位基因的检测在准确性和设计上可能不同。影像学发现：多数ARIA-E影像学事件发生在治疗早期（前7剂给药内），但ARIA可在任何时间发生，且患者可能发生1次以上。以最严重的ARIA-E影像学表现统计严重程度，接受仑卡奈单抗治疗的患者4%（37/898）为轻度，7%（66/898）为中度，1%（9/898）为重度。52%的ARIA-E患者第12周的MRI表现为缓解，81%的患者第17周的MRI表现为缓解；最终100%的患者MRI表现为缓解。以最严重的ARIA-H微出血影像学表现统计严重程度，接受仑卡奈单抗治疗的患者9%（79/898）为轻度、2%（19/898）为中度、3%（28/898）为重度；表面铁沉积影像表现为轻度的是4%（38/898）、中度1%（8/898）、重度0.4%（4/898）。在接受仑卡奈单抗治疗的患者中，ApoEε4纯合子患者的ARIA-E重度影像学表现发生率最高，为5%（7/141），而杂合子患者为0.4%（2/479），非携带者为0%（0/278）。在接受仑卡奈单抗治疗的患者中，ApoEε4纯合子患者的ARIA-H重度影像学表现发生率最高，为13.5%（19/141），而杂合子患者为2.1%（10/479），非携带者为1.1%（3/278）。脑出血：研究301中0.7%（6/898）的患者在接受仑卡奈单抗治疗后报告了直径大于1cm的脑出血，安慰剂组为0.1%（1/897）。在接受仑卡奈单抗治疗的患者中观察到脑出血的致死性事件。合并抗血栓形成药物：研究301中，如果患者基线时使用稳定剂量的抗血栓药物（阿司匹林、其他抗血小板药物或抗凝药物），允许继续使用。多数患者使用的抗血栓药物是阿司匹林。抗血栓药物未增加仑卡奈单抗的ARIA风险。在使用仑卡奈单抗同时使用抗血栓药物的患者中，脑出血的发生率为0.9%(3/328例患者)，在未使用抗血栓药物的患者中脑出血的发生率为0.6%(3/545例患者)。单独使用抗凝药物或联用抗血小板药物或阿司匹林的接受仑卡奈单抗治疗的患者脑出血发生率为2.5%（2/79例患者），安慰剂组未发生脑出血。由于已在使用仑卡奈单抗的患者中观察到直径大于1cm的脑出血，因此对于已经在接受仑卡奈单抗治疗的患者，考虑给予抗凝血药物或溶栓药物（如组织型纤溶酶原激活剂，t-PA）时应格外谨慎。脑出血的其他风险因素：研究301排除了神经影像学提示脑出血风险增加的患者，包括提示脑淀粉样血管病（既往脑出血最大直径大于1cm、超过4处微出血、表面铁沉积症、血管源性水肿）或可能增加脑出血风险的其他病变（动脉瘤、血管畸形）。ApoEε4等位基因的存在也与脑淀粉样血管病有关，其发生脑出血的风险增加。在有提示脑出血风险增加因素的患者中，尤其是需要接受抗凝治疗的患者中，考虑使用仑卡奈单抗时应谨慎。监测和剂量管理指南：ARIA-E患者给药的建议取决于临床症状和影像学严重程度（见【用法用量】）。ARIA-H患者给药的建议取决于ARIA-H的类型和影像学严重程度（见【用法用量】）。根据临床判断考虑是否对复发性ARIA-E患者继续用药。建议进行基线脑MRI检查和MRI定期监测（见【用法用量】）。建议在仑卡奈单抗治疗的前14周期间提高对ARIA的临床警惕性。如果患者出现提示ARIA的症状，应进行临床评估，包括MRI检查（如有需要）。如果在MRI上观察到ARIA，应在继续治疗之前进行仔细的临床评估。在发生了有症状的ARIA-E或无症状但影像学表现严重的ARIA-E患者中，没有继续给药的经验。在无症状但影像学检查为轻度至中度ARIA-E的患者中，继续给药的经验有限。关于复发性ARIA-E患者的给药数据有限。超敏反应：接受仑卡奈单抗治疗的患者曾发生超敏反应，包括血管性水肿、支气管痉挛和速发严重过敏反应。在首次观察到任何与超敏反应一致的体征或症状后立即暂停输注，并开始适当的治疗。本品禁用于对仑卡奈单抗或本品任何辅料有严重过敏史的患者。输液相关反应：在研究301中，26%（237/898）的接受仑卡奈单抗治疗的患者观察到输液相关反应，而安慰剂治疗的患者为7%（66/897）；大多数患者（75%[178/237]）发生在第一次输注时。输液相关反应的严重程度主要为轻度（69%）或中度（28%）。输液相关反应导致1%（12/898）接受仑卡奈单抗治疗的患者停止输注。输液相关反应的症状包括发热和流感样症状（寒战、全身疼痛、感觉摇晃和关节疼痛）、恶心、呕吐、低血压、高血压和氧饱和度降低。在研究201中，第一次输注后，38%接受仑卡奈单抗治疗的患者的淋巴细胞计数短暂下降至0.9x109/L以下，安慰剂组为2%，22%的接受仑卡奈单抗治疗的患者的中性粒细胞计数短暂增加至7.9x109/L以上，而安慰剂组为1%。研究301中未获得首次输注后淋巴细胞和中性粒细胞计数。如果发生输液相关反应，可降低输液速率，或停止输液，并根据临床需要开始适当的治疗。可考虑在以后输液前预防性使用抗组胺药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或皮质类固醇。
- 【药物相互作用】抗凝剂：华法林钾、肝素钠、阿哌沙班等；血小板凝集抑制剂：阿司匹林、硫酸氯吡格雷等；溶栓剂：阿替普酶等。如果在使用本品期间发生脑出血，可能会加剧出血。联合用药时应注意脑出血的不良反应。据报告，脑出血是本品的不良反应之一。与左侧所列药物联用时可血小板凝集抑制剂能会加剧出血。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：风险总结：目前没有关于孕妇使用仑卡奈单抗的充分数据来评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他产妇或胎儿不良结局的风险。尚未进行任何动物研究来评估仑卡奈单抗的潜在生殖或发育毒性。哺乳：风险总结：没有关于母乳中存在仑卡奈单抗、对母乳喂养婴儿的影响或药物对产奶量的影响的数据。来自其他单克隆抗体的已发表数据表明，单克隆抗体进入母乳的几率很低，母乳喂养婴儿的全身暴露量有限。这种有限暴露的影响尚不清楚。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对仑卡奈单抗的临床需求、仑卡奈单抗或母亲基础疾病所致的潜在不利影响。
- 【老年患者用药】在研究201和研究301两项研究中，每两周暴露于仑卡奈单抗10mg/kg的患者（n＝1059）年龄范围为50-90岁，平均年龄为72岁；81%为65岁及以上，39%为75岁及以上。未观察到65岁及以上患者与年轻成人患者之间仑卡奈单抗的安全性或有效性存在总体差异。
- 【儿童用药】仑卡奈单抗在儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
- 【药理毒理】药理作用：仑卡奈单抗是一种人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，可直接拮抗聚集的可溶性和不溶性β淀粉样蛋白（Aβ）。脑内Aβ斑块积聚是阿尔茨海默病的典型病理生理特征之一。临床试验201和301的评估显示，仑卡奈单抗可减少Aβ斑块（参见【临床试验】）。毒理研究：遗传毒性：仑卡奈单抗未开展遗传毒性试验。生殖毒性：仑卡奈单抗未开展生殖毒性试验。食蟹猴重复静脉给药39周毒性试验中，仑卡奈单抗给药剂量达100mg/kg/周（该剂量下血浆暴露量Cave约为临床推荐剂量10mg/kg/2周下人体暴露量的27倍），未见对雄性和雌性生殖器官的不良影响。致癌性：仑卡奈单抗未开展致癌性试验。
- 【药代动力学】每2周给药10mg/kg6周后，仑卡奈单抗达到稳态浓度，系统蓄积1.4倍。单次给药后，在0.3至15mg/kg的剂量范围内，仑卡奈单抗的峰值浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）成比例增加。分布：根据群体药代动力学分析，中心室分布容积的群体估计值为3.24L（95%置信区间：3.18～3.30L）。代谢：由于仑卡奈单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，因此推测其降解途径与其他免疫球蛋白G1类似，通过分解代谢降解。排泄：终末消除期的半衰期为5～7天。根据群体药代动力学分析，仑卡奈单抗清除率的群体估计值为0.0154L/h（95%置信区间：0.0147-0.0160L/h）。特殊人群：群体研究显示，性别、体重和白蛋白对仑卡奈单抗的暴露有影响。未发现这些协变量具有临床意义。肾功能损害或肝功能损害患者：没有进行临床研究来评估仑卡奈单抗在肾或肝损害患者中的药代动力学。仑卡奈单抗被蛋白水解酶降解，预计不会通过肾脏清除或肝酶代谢。
- 【贮藏】未开启的小瓶：于2~8℃在原包装中避光保存和运输。不得冷冻，请勿振摇。稀释后的溶液：有关稀释后的溶液的储存，请见【用法用量】。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】美国Biogen US Corporation
- 【药品上市许可持有人】卫材(苏州)贸易有限公司
- 【批准文号】国药准字SJ20240002
- 【生产地址】美国900 Davis Drive, Research Triangle Park, NC 27709 United States of America
- 【药品本位码】86985293000015
粤公网安备 44190002000244号