利匹韦林注射液价格对比瑞卡必_利匹韦林注射液说明书

【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【产品名称】利匹韦林注射液
【商品名/商标】
瑞卡必
【规格】3ml:0.9g
【主要成份】利匹韦林。
【性状】瑞卡必利匹韦林注射液为白色或类白色的混悬液。
【功能主治/适应症】
本品与卡替拉韦注射液联合用药，用于治疗下述成人的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染：正在接受稳定的抗逆转录病毒方案治疗且处于病毒学抑制状态(HIV-1RNA＜50拷贝/mL)，既往与目前均无证据表明对NNRTI和INI类药物有病毒耐药性，并且既往使用NNRTI和INI类药物未出现病毒学治疗失败(见[用法用量]、[注意事项]、[药理毒理])。
【用法用量】必须由具备HIV感染管理经验的医师开具处方进行治疗。每次注射都应由医务人员完成。开始本品治疗之前，医务人员应谨慎地挑选同意注射时间表要求的患者，向其说明依从给药访视安排对于维持病毒抑制和降低病毒反弹风险的重要性，并说明药物漏用可能导致耐药性。终止本品与卡替拉韦注射液联合用药后，必须在本品每月一次注射结束后的1个月内或每2个月一次注射结束后的2个月内采用完全抑制的抗逆转录病毒替代治疗方案(见[注意事项])。应参考卡替拉韦注射液的处方信息，确定推荐剂量。剂量：初次接受本品给药时可采用或不采用口服导入(采用直接注射)。医务人员和患者可决定在初次接受本品注射给药前使用利匹韦林片作为口服导入来评估耐受性(见表1)，或者直接开始本品治疗(每月一次和每2个月一次的给药建议，分别见表2和表3)。给药方法：肌内注射。请注意不要将本品注射入血管。应缓慢注射此混悬液(见[注意事项])。本品应由医务人员严格按照“使用说明”进行给药操作。配制注射用混悬液时，请严格按照这些说明，以免发生泄漏。给药前，应将本品平衡至室温(不超过25℃)。小瓶在药盒中放置时，最长允许室温(不超过25℃)放置6小时；请勿放回冰箱。如果6小时内未使用，则必须丢弃小瓶。应握紧西林瓶，用力振摇10秒整。应翻转西林瓶检查重悬情况，结果应目视均匀。如果混悬液不均匀，应再次振摇西林瓶。出现小气泡属于正常情况。一旦将混悬液吸入注射器中，就应尽快注射，但最长可在注射器中保留2小时。如果超过2小时，必须丢弃药物、注射器和针头。本品应始终与卡替拉韦注射液联合给药。应在同一次访视期间，在不同臀肌注射部位分别注射本品和卡替拉韦。注射顺序不做要求。本品给药时，医务人员应考虑患者体质指数(BMI)，确保针头可抵达臀肌。须在侧臀(即臀中肌，建议的给药部位)或后臀(臀大肌)部位进行注射。口服导入、表格等其余内容详见纸质说明书。
【不良反应】安全性特征概要：每月一次给药研究中最常报告的不良反应为注射部位反应(最高84%)、头痛(最高12%)和发热(10%)。每2个月一次给药最常报告的不良反应为注射部位反应(76%)、头痛(7%)和发热(7%)。不良反应的列表总结详见纸质说明书。选定不良反应的描述：局部注射部位各种反应(ISR)：有1%的受试者因ISR而终止利匹韦林＋卡替拉韦注射治疗。注射部位反应一般为轻度(1级，70%-75%的受试者)或中度(2级，27%-36%的受试者)。3%-4%的受试者发生重度(3级)ISR。ISR事件的中位持续时间为3天。报告ISR的受试者的百分比随时间下降。体重增加：在第48周时间点，Ⅲ期研究FLAIR和ATLAS中接受利匹韦林＋卡替拉韦的受试者的体重增加中位数为1.5kg；继续接受当前抗逆转录病毒治疗方案(CAR)的受试者的体重增加中位数为1.0kg(合并分析)。在FLAIR和ATLAS单项研究中，利匹韦林＋卡替拉韦组的体重增加中位数分别为1.3kg和1.8kg，而CAR组分别为1.5kg和0.3kg。在第48周时间点，ATLAS-2M中利匹韦林＋卡替拉韦给药组每月一次和每2个月一次给药方案的体重增加中位数均为1.0kg。实验室生化指标变化：临床研究期间，在接受利匹韦林＋卡替拉韦的受试者中观察到转氨酶(ALT/AST)升高。这些升高主要由急性病毒性肝炎所致。接受口服利匹韦林＋口服卡替拉韦治疗的少数受试者出现疑似药物相关肝脏毒性引起的转氨酶升高；这些变化在停止治疗后恢复。在接受利匹韦林＋卡替拉韦治疗的受试者中观察到总胆红素出现小幅、非进行性升高(无临床黄疸)。由于这些变化可能为卡替拉韦与非结合胆红素竞争共同清除途径(UGT1A1)所致，因此认为其不具有临床意义。在利匹韦林＋卡替拉韦的临床试验期间观察到了脂肪酶升高。利匹韦林＋卡替拉韦组中3级和4级脂肪酶升高的发生率高于CAR组。这些升高通常无症状，且未导致利匹韦林＋卡替拉韦停药。研究ATLAS-2M中报告了1起伴有4级脂肪酶升高和混杂因素(包括胰腺炎病史)的致死性胰腺炎，无法排除该事件与注射给药方案之间的因果关系。
【禁忌】对本品活性成份或任何辅料有超敏反应的人群禁用。下述药物可能使利匹韦林的血浆浓度显著降低(由于CYP3A酶诱导)，导致本品失去治疗作用，因此，本品不得与下述药物合并给药(见[药物相互作用])：-抗惊厥药，如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英；-抗分枝杆菌药，如利福布汀、利福平、利福喷丁；-全身性糖皮质激素，如地塞米松，单次给药治疗除外；-圣约翰草(贯叶连翘)。
【注意事项】停药后耐药风险：为了最大程度降低产生病毒耐药性的风险，必须在本品每月一次注射结束后的1个月内或每2个月一次注射结束后的2个月内采用完全抑制的抗逆转录病毒替代治疗方案。如果怀疑病毒学治疗失败，应尽快采用替代方案。1.利匹韦林注射液的长效特征：利匹韦林可能长期留滞在患者的体循环中(部分患者最长达4年)。在本品停药后应考虑药物残留问题(见[药物相互作用]、[孕妇及哺乳期妇女用药]及[药物过量])。2.与病毒学治疗失败相关的基线因素：开始治疗方案前应考虑到，多变量分析表明同时存在≥2个下列基线因素可能导致病毒学治疗失败的风险增加：已记录的利匹韦林耐药突变、HIV-1亚型A6/A1或BMI≥30kg/m2。现有数据表明，与每月一次给药方案相比，这些患者接受每2个月一次给药方案时，发生病毒学失败的频率更高。对于治疗史不完整或不确定，且无治疗前耐药分析的患者，需警惕患者BMI≥30kg/m2或是否为HIV-1亚型A6/A1(见[药理毒理])。3.注射后反应：意外静脉给药可导致药物血浆浓度暂时升高，从而引起AE。在临床研究中，曾报告受试者在利匹韦林注射后数分钟内出现严重的注射后反应。这些事件包括如下症状：呼吸困难、支气管痉挛、激越、腹部痉挛性绞痛、皮疹/荨麻疹、头晕、潮红、发汗、口腔麻木、血压变化和疼痛(如背部和胸部)。上述事件十分罕见，并且在注射后数分钟内就开始消退。部分患者根据治疗医师的判断接受了对症治疗。本品的准备和注射谨遵“使用说明”(见[用法用量])。注射后对患者稍加观察(约10分钟)。如果患者出现注射后反应，则根据临床指征进行监测和治疗。4.心血管：本品与已知具有尖端扭转性室性心动过速风险的药物联合用药时，应谨慎。在超治疗剂量时(75mg和300mg每日一次)，口服利匹韦林与心电图(ECG)中的QTc间期延长相关(见[药物相互作用]、[不良反应]、[临床药理])。以25mg每日一次的推荐剂量口服给药时，利匹韦林不会对QTc间期产生具有临床意义的影响。本品注射后的利匹韦林血浆浓度与口服利匹韦林治疗期间的浓度相当。5.HBV/HCV共感染：本品研究中排除了乙型肝炎病毒共感染患者。不建议在乙型肝炎病毒共感染患者中使用本品。在接受口服利匹韦林的患者中，乙型肝炎病毒共感染患者肝酶升高的发生率高于无乙型肝炎病毒共感染的患者。医师应参考目前的治疗指南，对乙型肝炎病毒共感染患者的HIV感染进行管理。丙型肝炎病毒共感染患者的数据有限。在接受口服利匹韦林的患者中，丙型肝炎病毒共感染的患者肝酶升高的发生率高于无丙型肝炎病毒共感染的患者。共感染患者中口服和注射利匹韦林的药代动力学暴露量与无丙型肝炎病毒共感染的患者相当。建议监测丙型肝炎病毒共感染患者的肝功能。6.与其他药物的相互作用：除卡替拉韦注射液外，本品不应与其他抗逆转录病毒药物联用，用于治疗HIV-1型感染(见[药物相互作用])。7.妊娠期：孕妇使用本品的数据有限。只有预期获益大于风险的情况下，才建议在妊娠期使用本品。妊娠期按每日一次25mg剂量口服利匹韦林时，观察到利匹韦林的暴露量降低。在口服利匹韦林的Ⅲ期研究中，较低的利匹韦林暴露量(与妊娠期的观测值接近)可能引起病毒学治疗失败风险增加，因此应密切监测病毒载量。此外，可考虑换用其他抗逆转录病毒治疗方案(见[孕妇及哺乳期妇女用药]及[临床药理])。8.免疫再激活综合征：在开始抗逆转录病毒联合治疗(CART)的一段时间内，存在重度免疫缺陷的HIV感染患者可能会对引起无症状感染或残留的机会致病菌产生炎性反应，并引发严重的临床疾病或使症状加重。这类反应通常在开始CART后前几周或前几个月内出现。相关实例包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶性分枝杆菌感染以及耶氏肺孢子虫肺炎。应评价所有炎性症状，并且在有必要时给予治疗。亦有病例报告了在免疫重建过程中出现自身免疫性疾病(如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎)，但报告的发病时间差异较大，可能会在治疗开始后数月才发生。9.机会性感染：应告知患者本品或任何其他抗逆转录病毒治疗并不能治愈HIV感染，患者仍有可能发生机会性感染，出现其他HIV感染并发症。因此，应由HIV疾病相关治疗经验丰富的医师对患者保持密切的临床观察。10.辅料：本品每剂钠含量小于1mmol(23mg)，即基本上“不含钠”。
【药物相互作用】本品与卡替拉韦注射液联合用药作为治疗HIV-1型感染的完整治疗方案，且本品不应与其他治疗HIV-1的抗逆转录病毒药物联用。因此，未提供与其他抗逆转录病毒药物的药物间相互作用信息。从药物相互作用的角度而言，本品停药后，其他抗逆转录病毒药物的使用不受限制。对于口服导入利匹韦林治疗和口服利匹韦林治疗替代药物漏用的情况，参见口服利匹韦林片说明书中关于药物相互作用的信息。影响利匹韦林暴露量的药物：利匹韦林主要经细胞色素P450(CYP)3A代谢。因此，诱导或抑制CYP3A的药物可能会影响利匹韦林的清除(参见[临床药理])。已观察到利匹韦林与诱导CYP3A的药物联合用药会导致利匹韦林的血浆浓度下降，进而可削弱利匹韦林的治疗效果。还观察到利匹韦林与抑制CYP3A的药物联合使用会导致利匹韦林的血浆浓度升高。使用口服利匹韦林时，禁用质子泵抑制剂(参见利匹韦林片中国说明书[禁忌]部分)。可能受利匹韦林用药影响的药物：利匹韦林不太可能对经CYP酶代谢的药物的暴露量产生有临床意义的影响。利匹韦林在体外可抑制P糖蛋白(IC50值为9.2μM)。临床研究中，口服利匹韦林(25mg，每日一次)对地高辛的药代动力学无显著影响。利匹韦林是转运蛋白MATE-2K的体外抑制剂，IC50值＜2.7nM。目前尚不清楚该结果的临床意义。相互作用表及其余内容详见纸质说明书。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：尚不清楚本品对人类妊娠的影响。已有一定量的口服利匹韦林的孕妇数据(300例-1,000例妊娠结局)显示，利匹韦林未引起畸形，也无胎儿/新生儿毒性。一项在19例处于妊娠中期、妊娠晚期及产后期的孕妇中进行口服利匹韦林与背景治疗方案联合用药的研究中，妊娠期间口服利匹韦林暴露量降低，因此妊娠期使用本品时应密切监测病毒载量。动物研究未发现生殖毒性(参见[药理毒理])。只有预期获益大于风险的情况下，才建议在妊娠期使用本品。应根据现行治疗指南考虑替代的口服治疗方案。本品停药后，利匹韦林可在部分患者体循环中留滞长达4年(参见[注意事项])。哺乳：根据动物数据，预计利匹韦林会分泌进入人乳汁中，但这一猜测尚未在人体中证实。本品停药后4年，利匹韦林仍然有可能通过乳汁分泌。为了避免将HIV传播给婴儿，不建议携带HIV的女性母乳喂养。生育力：尚无可用的利匹韦林对生育力影响的人体数据。动物研究显示对生育力无具有临床意义的影响(参见[药理毒理])。
【老年患者用药】65岁以上患者使用本品的经验有限。老年人群肝脏、肾脏或心脏功能下降的发生率更高，且更可能存在伴随疾病或合用其他药物，应谨慎使用本品(见[临床药理])。
【儿童用药】尚未确定本品在儿童和＜18岁青少年中的安全性和疗效。暂无可用数据。
【药理毒理】药理作用：作用机制：利匹韦林是HIV-1的二芳基嘧啶非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，并通过非竞争性抑制HIV-1逆转录酶(RT)而抑制HIV-1的复制。利匹韦林不抑制人细胞DNA聚合酶α、β和γ。体外抗病毒活性：在急性感染的T细胞系中，利匹韦林显示出对野生型HIV-1的实验室病毒株具有抗病毒活性，其对HIV-1ⅢB的中位EC50值为0.73nM(0.27ng/mL)。尽管利匹韦林显示出有限的体外抗HIV-2活性，其EC50值范围在2510至10830nM(920至3970ng/mL)，但在没有临床数据的情况下，不推荐用利匹韦林治疗HIV-2感染。利匹韦林对M组HIV-1(分化支A、B、C、D、F、G、H)的主要分离株具有广谱抗病毒活性，EC50值范围为0.07至1.01nM(0.03至0.37ng/mL)，对O组的主要分离株的活性较低，EC50值范围为2.88至8.45nM(1.06至3.10ng/mL)。耐药性：基于利匹韦林口服制剂在既往未经治疗患者中的所有已获得体外和体内数据，认为基线时存在的以下耐药相关突变可能影响利匹韦林的活性：K101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138R、E138Q、V179L、Y181C、Y181I、Y181V、Y188L、H221Y、F227C、M230I、M230L以及L100I+K103N的组合。细胞培养：在不同来源和亚型的野生型HIV-1以及NNRTI耐药的HIV-1的细胞培养物中选择利匹韦林-耐药病毒株。最常见的耐药相关突变包括：L100I、K101E、V108I、E138K、V179F、Y181C、H221Y、F227C和M230I。病毒学抑制患者：在合并Ⅲ期研究ATLAS和FLAIR中，符合经确认的病毒学治疗失败(CVF)标准的受试者例数较少。至第48周，利匹韦林联合cabotegravir组有7例CVF受试者(7/591例，1.2%)，当前抗逆转录病毒治疗方案组也有7例CVF受试者(7/591例，1.2%)。在合并分析中，利匹韦林＋cabotegravir组有5/591例(0.8%)受试者产生耐药性：分别有5/591例(0.8%)发生利匹韦林(K101E[n＝1]、E138A/E/K/T[n＝1]、E138A[n＝1]或E138K[n＝2])耐药相关突变，和/或4/591例(0.7%)发生Cabotegravir(G140R[n＝1]、Q148R[n＝2]或N155H[n＝1])耐药相关突变。FLAIR中cabotegravir+利匹韦林组的4例CVF受试者为HIV-1A1亚型(n＝3)或AG亚型(n＝1)。FLAIR中的1例CVF受试者从未接受过注射。ATLAS中cabotegravir+利匹韦林组3例CVF受试者为HIV-1亚型A、A1或AG。这3例CVF受试者中有2例患者，在其治疗失败时的外周血单个核细胞(PBMC)HIV-1DNA中观察到的利匹韦林耐药相关突变，在基线时也曾观察到。在ATLAS-2M研究中，至第48周，符合CVF标准的受试者例数为10例：Q8W组8/522例(1.5%)，Q4W组2/523例(0.4%)。在Q8W组中，5/522例(1.0%)受试者产生耐药性：分别有4/522例(0.8%)发生利匹韦林(E138A[n＝1]、E138K[n＝1]、K101E[n＝2]或Y188L[n＝1])耐药相关突变，和/或5/522例(1.0%)发生Cabotegravir(Q148R[n＝3]或N155H[n＝4])耐药相关突变。在Q4W组中，有2/523例(0.4%)受试者产生耐药性：分别有1/523例(0.2%)发生利匹韦林(K101E[n＝1]、M230L[n＝1])耐药相关突变，和/或2/523例(0.4%)发生Cabotegravir(E138K[n＝1]、Q148R[n＝1]或N155H[n＝1])耐药相关突变。Q8W组有5例受试者在基线时存在利匹韦林耐药相关突变，其中1例受试者携带Cabotegravir耐药相关突变。Q4W组受试者在基线时不存在任何利匹韦林或Cabotegravir耐药相关突变。ATLAS-2M中cabotegravir＋利匹韦林组10例CVF受试者为HIV-1亚型A(n＝1)、A1(n＝2)、B(n＝4)、C(n＝2)或复合型(n＝1)。交叉耐药性：NNRTI定点突变病毒：在RT位置有一处NNRTI耐药相关突变(包括最常发现的K103N和Y181C)的一组67个HIV-1重组实验室菌株中，利匹韦林显示对其中64个(96%)菌株有抗病毒活性。与对利匹韦林敏感性丧失有关的单个耐药相关突变为：K101P、Y181I和Y181V。K103N的突变本身不会降低利匹韦林的易感性，但同时存在K103N和L100I会导致利匹韦林的易感性降低7倍。重组临床分离株：利匹韦林对4786株对依法韦仑和/或奈韦拉平耐药的HIV-1重组临床分离株中的62%具有敏感性(倍数变化≤生物临界值)。病毒学抑制患者：在Ⅲ期研究ATLAS和FLAIR的第48周分析中，5/7CVF受试者在治疗失败时具有耐利匹韦林表型。在这5名患者中，观察到了对依法韦仑(n＝4)、依曲韦林(n＝3)和奈韦拉平(n＝4)的交叉耐药表型。毒理研究：遗传毒性：在含有和不含有代谢激活系统的体外细菌回复突变试验和体外小鼠淋巴瘤试验中，利匹韦林的试验结果为阴性。在小鼠体内微核试验中，利匹韦林未诱导染色体损伤。生殖毒性：动物研究结果显示未见相关胚胎-胎仔毒性或对生殖功能的影响。大鼠和兔经口给予利匹韦林未见致畸性。大鼠和兔胚胎-胎仔毒性试验中未见不良反应剂量(NOAEL)下的暴露量，分别是HIV-1感染患者按照人最大推荐日剂量25mg每日一次给药或肌肉注射利匹韦林长效注射用混悬剂600mg或900mg后暴露量的12倍和57倍以上。围产期毒性试验中，哺乳期大鼠经口给予利匹韦林达400mg/kg/天，当母体暴露量高达人推荐剂量下人体暴露量的63倍时，子代中未见明显不良反应。致癌性：小鼠和大鼠经口灌胃给药104周评价了口服利匹韦林的致癌性。在致癌性研究的最低试验剂量下，利匹韦林的全身暴露量(AUC)是HIV-1感染患者按照人最大推荐日剂量25mg每日一次给药或肌肉注射利匹韦林长效注射用混悬剂600mg或900mg后暴露量的17倍(小鼠)和2倍(大鼠)以上。大鼠试验中未见与给药相关的肿瘤发生。在雄性和雌性小鼠中可见肝细胞肿瘤，该发现可能是啮齿类特异性的。
【药物过量】目前关于本品用药过量的经验有限。如果发生用药过量，应根据临床指征对患者进行支持性治疗，必要时监测生命体征和ECG(QT间期)。由于利匹韦林与血浆蛋白高度结合，因此透析不会显著清除活性物质。
【贮藏】避光，2～8℃密闭保存，不得冷冻。请将本品放在儿童不能接触的地方。
【有效期】36个月。
【生产厂家】瑞士Cilag AG
【药品上市许可持有人】西安杨森制药有限公司
【批准文号】国药准字HJ20230119
【生产地址】瑞士Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland
【药品本位码】86978537000698

利匹韦林注射液价格对比 瑞卡必

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