- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用!
- 【产品名称】布格替尼片
- 【商品名/商标】
安伯瑞/ALUNBRIG
- 【规格】90mg*7片*4板
- 【主要成份】本品主要成份是布格替尼。辅料:乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(A型)、硬脂酸镁和疏水性胶态二氧化硅,白色欧巴代II。
- 【性状】本品为白色至类白色薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。90mg:椭圆形,片剂一面印有“U7”字样,另一面平坦。
- 【功能主治/适应症】
本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
- 【用法用量】患者选择:服用本品前,必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。推荐剂量:本品推荐剂量方案是:前7天口服90mg,每日1次;然后增加剂量至口服180mg,每日1次。本品给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果因不良反应以外的原因中断本品治疗14天或更长时间,则在增加至既往耐受剂量前,以90mg每日一次的剂量恢复治疗,持续7天。本品与食物同服或不同服均可。应指导患者整片吞服。不要压碎或咀嚼药片。若漏服一剂或在服药后发生呕吐,不应补充漏服剂量,而应在下次服药时间服用规定剂量。针对不良反应的剂量调整详见纸质说明书。因强或中效CYP3A抑制剂的剂量调整:在本品治疗期间,避免同时给予强效或中效CYP3A抑制剂(见【药物相互作用】、【药理毒理】)。如果无法避免同时给予强效CYP3A抑制剂,则将本品每日一次剂量降低约50%(即从180mg降低至90mg,或从90mg降低至60mg)。如果无法避免同时给予CYP3A中效抑制剂,则将本品每日一次剂量降低约40%(即从180mg降至120mg、120mg降至90mg或从90mg降至60mg)。停用强效或中效CYP3A抑制剂后,恢复使用CYP3A抑制剂前耐受的本品剂量。因中效CYP3A诱导剂的剂量调整:在本品治疗期间,避免同时给予CYP3A中效诱导剂见【药物相互作用】、【药理毒理】)。如果无法避免同时给予CYP3A中效诱导剂,则在接受当前本品剂量(如耐受)治疗7天后,以30mg增量增加本品每日一次剂量,最多为开始中效CYP3A诱导剂前耐受的本品剂量的2倍。停用CYP3A中效诱导剂后,恢复使用CYP3A中效诱导剂前耐受的本品剂量。肝损害患者的剂量调整:对于轻度肝损害(Child-PughA)或中度肝损害(Child-PughB)患者,不建议调整剂量。对于重度肝损害(Child-PughC)患者,将本品每日一次剂量降低约40%(即从180mg降至120mg、120mg降至90mg或从90mg降至60mg)(见【临床药理】)。肾损害患者的剂量调整:对于轻度或中度肾损害患者[Cockcroft-Gault报告的肌酐清除率(CLcr)为30-89mL/min],不建议调整剂量。对于重度肾损害患者[Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CLcr)为15-29mL/min],将本品每日一次剂量降低约50%(即,从180mg降至90mg,或从90mg降至60mg)(见【临床药理】)。
- 【不良反应】以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述:·间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎(见【注意事项】)·高血压(见【注意事项】)·心动过缓(见【注意事项】)·视觉障碍(见【注意事项】)·肌酸磷酸激酶(CPK)升高(见【注意事项】)·胰酶升高(见【注意事项】)·肝毒性(见【注意事项】)·高血糖症(见【注意事项】)·光敏反应(见【注意事项】)。临床试验经验:由于临床试验是在各种不同条件下进行的,因此,一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验中的不良反应发生率进行直接比较,也可能无法反映临床实践中的发生率。既往未接受过ALK靶向治疗的晚期ALK阳性NSCLCALTA1L研究中,在136例既往未接受过ALK靶向治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中评价了布格替尼的安全性(见【临床试验】)。给与布格替尼治疗,前7天每天90mg口服给药,每日一次;然后增加至每天180mg口服给药,每日一次,治疗的中位持续时间为24.3个月。共有106例(78%)患者接受布格替尼的暴露时间大于或等于6个月,其中包括92例(68%)患者的暴露时间大于或等于1年。布格替尼的中位相对剂量强度为97%。研究人群(N=275)的特征为:中位年龄59岁(范围:27-89)、年龄小于65岁(68%)、女性(55%)、白人(59%)、亚裔(39%)、IV期疾病(93%)、NSCLC腺癌组织学(96%)、从不吸烟者(58%)、ECOG体能状态(PS)0或1(95%)和基线时CNS转移(30%)(见【临床试验】)33%接受布格替尼治疗的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染性肺炎(4.4%)、间质性肺病(ILD)//非感染性肺炎(3.7%)、发热(2.9%)、呼吸困难(2.2%)、肺栓塞(2.2%)和乏力(2.2%)。2.9%的患者发生致死性不良反应,包括感染性肺炎(1.5%)、脑血管意外(0.7%)和多器官功能障碍综合征(0.7%)。在ALTA1L研究中,13%接受布格替尼的患者因不良反应而永久停用本品。导致停药的最常见不良反应为间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎(3.7%)和感染性肺炎(2.2%)。在ALTA1L研究中,38%的患者因不良反应需要减量。导致减量的最常见不良反应为肌酸磷酸激酶升高(15%)、脂肪酶升高(6.6%)、淀粉酶升高(4.4%)、天冬氨酸转氨酶升高(2.2%)、间质性肺病(ILD)//非感染性肺炎(2.2%)和高血压(2.2%)。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】禁用于对布格替尼或本品中任一成分过敏的患者。
- 【注意事项】间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎:使用布格替尼曾发生与间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎一致的重度、危及生命和致死性肺部不良反应。在ALTA1L研究中,5.1%接受布格替尼的患者发生间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。2.9%的患者在开始布格替尼治疗后8天内发生间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎,2.2%的患者发生3-4级反应。在ALTA研究中,90mg组(90mg每日一次)3.7%的患者和90→180mg组(180mg每日一次,90mg每日一次剂量的7天导入期)9.1%的患者发生了间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。6.4%的患者在开始布格替尼治疗后9天内(中位发生时间为2天)发生与可能的间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎一致的不良反应,2.7%的患者发生3-4级反应。应监测新的呼吸道症状或恶化的呼吸道症状(例如,呼吸困难、咳嗽等),尤其是在开始布格替尼治疗的第一周。出现新的呼吸道症状或恶化的呼吸道症状患者应暂停服用布格替尼,并及时评价间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎或其他呼吸道症状原因(如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1级或2级间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎,在恢复至基线后根据表1降低剂量继续布格替尼治疗或停用布格替尼。因3级或4级间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎或1级或2级间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎复发应永久停用布格替尼[见【用法用量】【不良反应】]。高血压:在ALTA1L研究中,32%接受布格替尼的患者报告高血压;13%的患者发生3级高血压。在ALTA研究中,接受布格替尼的90mg组11%的患者和90→180mg组21%的患者报告了高血压。总体有5.9%的患者发生3级高血压。在布格替尼治疗前应控制血压。在布格替尼治疗2周后监测血压,此后至少每月监测一次。如果尽管接受了最佳抗高血压治疗,仍发生3级高血压,则应暂停服用布格替尼。消退或改善至1级后,以相同剂量继续布格替尼治疗。对于4级高血压或3级高血压复发,考虑永久停止布格替尼治疗[见【用法用量】,【不良反应】]。当布格替尼与引起心动过缓的降压药合并用药时,应谨慎(见【注意事项】)。心动过缓:在ALTA1L研究中,8.1%接受布格替尼的患者心率低于50次/分钟(bpm)。1例(0.7%)患者发生3级心动过缓。在ALTA研究中,90mg组5.7%的患者和90→180mg组7.6%的患者发生心率低于50次/分钟(bpm)。90mg组1例(0.9%)患者发生了2级心动过缓。在布格替尼治疗期间应监测心率和血压。如果无法避免伴随使用已知可引起心动过缓的药物,则应更频繁地监测患者(见【注意事项】)。对于症状性心动过缓,应暂停服用布格替尼,并评估已知可引起心动过缓的合并用药。如果发现并停用已知可引起心动过缓的合并用药或对该药进行了调整剂量,则在症状性心动过缓消退后以相同剂量继续布格替尼治疗;否则,在症状性心动过缓消退后应降低布格替尼剂量。如果未发现有影响的合并用药,则如发生危及生命的心动过缓应永久停用布格替尼(见【用法用量】)。视觉障碍:ALTA1L研究中,7.4%接受布格替尼治疗的患者报告了导致视觉障碍的1级或2级不良反应,包括视力模糊、畏光、闪光和视力下降。在ALTA研究中,布格替尼90mg组7.3%的患者和90→180mg组10%的患者报告了导致视觉障碍的不良反应,包括视力模糊、复视和视力下降。90→180mg组发生3级黄斑水肿和白内障各1例。建议患者报告任何视觉症状。出现新的或恶化的2级或以上视觉症状的患者,应暂停服用布格替尼并进行眼科评价。在2级或3级视觉障碍恢复至1级严重程度或基线时,应降低剂量继续布格替尼治疗。如发生4级视觉障碍应永久停止布格替尼治疗(见【用法用量】,【不良反应】)。肌酸磷酸激酶(CPK)升高:在ALTA1L研究中,81%接受布格替尼的患者发生肌酸磷酸激酶(CPK)升高。3级或4级CPK升高的发生率为24%。15%的患者因CPK升高而减量。在ALTA研究中,90mg组27%接受布格替尼的患者和90mg→180mg组48%的患者发生CPK升高。90mg组3-4级CPK升高的发生率为2.8%,90→180mg组为12%。90mg组1.8%的患者和90→180mg组4.5%的患者因CPK升高而降低剂量。建议患者报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力。在布格替尼治疗期间应监测CPK水平。如果发生3级或4级CPK升高伴2级或以上肌肉疼痛或无力,应暂停服用布格替尼。在缓解或恢复至1级CPK升高或基线后,以与表2所述相同的剂量或降低的剂量继续布格替尼治疗(见【用法用量】【不良反应】)。胰酶升高:在ALTA1L研究中,52%的患者发生淀粉酶升高,6.8%的患者发生3级或4级淀粉酶升高。59%的患者发生脂肪酶升高,17%的患者发生3级或4级脂肪酶升高。在ALTA研究中,90mg组27%的患者和90→180mg组39%的患者发生淀粉酶升高。90mg组21%的患者和90→180mg组45%的患者发生脂肪酶升高。90mg组3.7%的患者和90→180mg组2.7%的患者发生了3级或4级淀粉酶升高。90mg组4.6%的患者和90→180mg组5.5%的患者发生了3级或4级脂肪酶升高。在布格替尼治疗期间监测脂肪酶和淀粉酶。如果发生3级或4级胰酶升高,应暂停布格替尼治疗。在消退或恢复至1级或基线时,以表2所述的相同剂量或降低剂量继续布格替尼治疗(见【用法用量】【不良反应】)。肝毒性:在ALTA1L中,72%的患者发生天冬氨酸转氨酶(AST)升高,4.5%的患者发生3级或4级AST升高。52%的患者发生丙氨酸转氨酶(ALT)升高,5.2%的患者发生3级或4级ALT升高。1例患者(0.7%)发生肝细胞损伤严重不良反应。在ALTA中,90mg组38%的患者和90→180mg组65%的患者发生AST升高。90mg组34%的患者和90→180mg组40%的患者发生ALT升高。90mg组0.9%的患者发生3级或4级AST升高,90→180mg组的所有患者均未发生。90mg组所有患者均未发生3级或4级ALT升高,90→180mg组2.7%的患者发生3级或4级ALT升高。在布格替尼治疗期间,尤其是前3个月内,监测AST、ALT和总胆红素。如果发生3级或4级肝酶升高伴胆红素≤2×ULN,暂停布格替尼治疗。在消退或恢复至1级或以下(≤3×ULN)或基线时,以表2所述的降低剂量恢复布格替尼治疗。如果在无胆汁淤积或溶血的情况下发生2-4级肝酶升高伴总胆红素升高大于2×ULN,则永久停用布格替尼(见【用法用量】【不良反应】)。高血糖症:在ALTA1L研究中,56%接受布格替尼的患者出现新发高血糖或高血糖恶化。基于血清空腹血糖水平的实验室评估,7.5%的患者发生了3级高血糖。在ALTA研究中,43%接受布格替尼的患者出现新的高血糖或恶化的高血糖。基于血清空腹血糖水平的实验室评估,3.7%的患者发生了3级高血糖。基线时20例患有糖尿病或葡萄糖不耐受患者中,2例(10%)在接受布格替尼期间需要开始胰岛素治疗。开始使用布格替尼前应评估空腹血清葡萄糖,此后定期监测。根据需要开始或优化降糖药物治疗。如果通过最佳医疗管理仍无法充分控制高血糖,则应暂停服用布格替尼直至充分控制高血糖,并考虑按照表1所述降低布格替尼的剂量或永久停用布格替尼(见【用法用量】【不良反应】)。光敏反应:在ALTA1L中,3.7%接受布格替尼的患者发生光敏反应,0.7%的患者发生3-4级光敏反应。在ALTA中,90mg组0.9%接受布格替尼治疗的患者发生光敏反应,90mg→180mg组0.9%的患者发生光敏反应。90mg组或90→180mg组患者未报告3-4级光敏反应。建议患者在使用布格替尼期间以及停止治疗后至少5天内限制日光暴露。建议患者在户外时戴帽子和穿防护服,并使用广谱紫外线A(UVA)/紫外线B(UVB)防晒霜和唇膏(SPF≥30)帮助防止晒伤。根据严重程度,暂停布格替尼给药,然后以相同剂量恢复治疗,或降低剂量,或永久停药,如表2所述(见【用法用量】【不良反应】)。胚胎-胎儿毒性:基于其作用机制和在动物中的发现,当对妊娠女性给药时,布格替尼可能会对胎儿造成危害。尚无孕妇使用布格替尼的临床数据。妊娠大鼠在器官形成期接受布格替尼给药,在剂量低至12.5mg/kg/天时(按AUC计算,约为180mg每日一次剂量下人体暴露量的0.7倍)发生剂量相关的骨骼异常,在剂量为25mg/kg/天时(按AUC计算,约为180mg每日一次剂量下人体暴露量的1.26倍)或更高剂量时,导致着床后流产增加、畸形和胎仔体重下降。应告知育龄期女性对胎儿的潜在风险。应建议育龄期女性在布格替尼治疗期间和末次给药后至少4个月内使用有效的非激素避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间和布格替尼末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
- 【药物相互作用】其他药物对布格替尼的影响:强效或中效CYP3A抑制剂:布格替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合并用药增加了布格替尼的血浆浓度,可能增加不良反应的发生率(见【临床药理】)。应避免布格替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合并用药。如果无法避免同时给予强效或中效CYP3A抑制剂,则应按照建议调整剂量(见【用法用量】)强效或中效CYP3A诱导剂:同时给予布格替尼与强效或中效CYP3A诱导剂可降低布格替尼的血浆浓度,这可能会降低布格替尼的疗效(见【临床药理】)。应避免布格替尼与强效或中效CYP3A诱导剂合并用药。如果无法避免与CYP3A中效诱导剂合并用药,则应根据建议调整剂量(见【用法用量】)。布格替尼对其他药物的影响:CYP3A底物:布格替尼与CYP3A底物联合给药可导致敏感CYP3A底物的浓度降低。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇:风险概述:基于布格替尼的作用机制及对动物的研究结果,妊娠妇女服用会给胎儿带来伤害(见【药理毒理】)。尚无妊娠妇女服用布格替尼的临床数据。妊娠大鼠在器官形成期间口服布格替尼,剂量低至12.5mg/kg/天(约为180mg每日一次人类暴露AUC的0.7倍)时导致剂量相关的骨骼异常,以及剂量为25mg/kg/天(约为180mg每日一次人体暴露量的1.26倍)或更高时,导致着床后流产、畸形和胎儿体重降低。如果妊娠期间服用本品,或者如果患者在服用本品时妊娠,应告知患者本品对胎儿的潜在风险。数据:动物数据:在胚胎-胎仔发育研究中,对器官形成期间的妊娠大鼠给予每日剂量的布格替尼,在剂量低至12.5mg/kg/天(约为180mg每日一次人类暴露AUC的0.7倍)时观察到剂量相关的骨骼(骨化不全,切牙小)和内脏异常。在25mg/kg/天(约为180mg每日一次人类AUC的1.26倍)观察到畸形,包括:全身性水肿(全身性皮下水肿)、无眼畸形(没有眼睛)、前肢过度屈曲、肢体小、短和/或弯曲、肋骨多处融合、肩胛骨弯曲、脐突出(肠道突出到脐)和腹裂(肠壁突出于腹壁缺损)以及双侧侧脑室中度扩张的内脏器官的研究结果。哺乳:风险概述:尚无关于布格替尼在人乳汁中分泌或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于哺乳婴儿可能会出现不良反应,应建议哺乳期女性在布格替尼治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。具有生育能力的女性和男性:妊娠:开始布格替尼治疗前,应确认育龄期女性的妊娠状态。避孕:布格替尼可导致胎儿危害女性:应告知育龄期女性在接受布格替尼治疗期间及最后一个给药后至少4个月内进行有效的非激素避孕。建议患者使用非激素避孕措施,因为布格替尼可能致使一些激素避孕药疗效降低。男性:由于具有潜在遗传毒性,因此应告知有育龄期女性伴侣的男性患者在接受布格替尼治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效避孕(见【药理毒理】)。生育能力:根据雄性动物生殖器官研究结果,布格替尼可能会导致雄性生育能力减退(见【药理毒理】)。
- 【老年患者用药】在入组ALTA1L研究中布格替尼组和ALTA研究的359例患者中,26.7%为65岁及以上,7.5%为75岁及以上。在≥65岁患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。
- 【儿童用药】目前尚无儿科患者使用布格替尼的有效性和安全性数据。
- 【药理毒理】药理作用:布格替尼为酪氨酸激酶抑制剂,在临床可达到的浓度下对包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)、FLT-3以及EGFR缺失和点突变等多种激酶具有体外抑制作用。在体外和体内试验中,布格替尼可抑制ALK的自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3、AKT、ERK1/2和S6的磷酸化。布格替尼还可抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞株的体外增殖,剂量依赖性的抑制EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。在临床可达到的浓度下(≤500nM),布格替尼可体外抑制表达EML4-ALK的细胞以及与ALK抑制剂耐药相关的17种突变体(包括克唑替尼耐药、EGFR-Del(E746-A750)、ROS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y)细胞的活性。布格替尼对4种EML4-ALK突变体可见体内抗肿瘤活性,包括在给予克唑替尼后进展的非小细胞肺癌患者中发现的G1202R和L1196M突变体。布格替尼可减少颅内植入ALK驱动的肿瘤细胞株小鼠的肿瘤负荷并延长其生存期。毒理研究:遗传毒性:布格替尼Ames和体外染色体畸变试验结果阴性,大鼠体内红细胞微核试验结果阳性。生殖毒性:布格替尼尚未进行专门的生育力试验。在重复给药动物试验中,观察到睾丸毒性(暴露量相当于人用剂量180mg暴露量的0.2倍),包括大鼠睾丸、精囊和前列腺重量降低,睾丸小管变性,2个月的恢复期未见恢复;猴睾丸体积变小,伴随显微镜下可见精子生成不足,恢复期间可见恢复。在胚胎-胎仔发育试验中,妊娠大鼠于器官发生期每日给予布格替尼,可见剂量相关性的骨骼异常(骨化不全、切牙小),12.5mg/kg/日(以AUC计,约为人用剂量180mgQ.D.的0.7倍)剂量下可见内脏异常。25mg/kg/天剂量下(以AUC计,约为人用剂量180mgQ.D.的1.26倍)可见致畸性,包括全身水肿(全身皮下水肿)、无眼畸形、前肢过度屈曲、四肢小/短和/或弯曲、多处肋骨融合、肩胛骨弯曲、脐疝(肠突出入脐部)和腹裂(通过腹壁缺损的肠突出),伴随侧脑室中度双侧扩张。致癌性:布格替尼尚未进行致癌性试验。
- 【药物过量】目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂,应对发生药物过量的患者进行密切监测并对其进行支持治疗。
- 【药代动力学】布格替尼在剂量为90mg和180mg每日一次时的几何平均(CV%)稳态最大浓度(Cmax)分别为552(65%)ng/mL和1452(60%)ng/mL,相应的浓度-时间曲线下面积(AUC0-Tau)为8165(57%)ng·h/mL和20276(56%)ng·h/mL。在布格替尼的单剂量和多剂量给药后,在60mg(推荐剂量180mg的0.3倍)每日一次至240mg(推荐剂量180mg的1.3倍)每日一次的剂量范围内,布格替尼的全身暴露量与剂量成比例。重复给药后的平均累积比为1.9-2.4。吸收:单次口服30-240mg剂量的布格替尼后,达峰浓度的中位时间(Tmax)为1-4小时。食物的影响:与禁食过夜后的Cmax和AUC相比,健康受试者进食在高脂肪餐(约920卡路里,58克碳水化合物,59克脂肪和40克蛋白质)后口服布格替尼,布格替尼的Cmax降低了13%,对AUC没有影响。分布:布格替尼与人血浆蛋白的结合率为91%,且结合不具有浓度依赖性。血液-血浆浓度比为0.69。布格替尼180mg每日一次口服给药后,布格替尼稳态时的平均表观分布容积(Vz/F)为307L。消除:布格替尼180mg每日一次口服给药后,稳态时布格替尼的平均表观口服清除率(CL/F)为8.9L/h,平均血浆消除半衰期为25小时。代谢:布格替尼在体外主要通过CYP2C8和CYP3A4代谢。健康受试者单次口服180mg放射标记的布格替尼后,N-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢途径。原型布格替尼(92%)是循环中的主要放射性成分。排泄:健康受试者口服单剂量180mg的放射物标记布格替尼后,给药剂量的65%在粪便中回收,给药剂量的25%在尿液中回收。粪便和尿液中原型布格替尼分别占总放射性标记物的41%和86%。
- 【贮藏】不超过30℃保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】英国Penn Pharmaceutical Services Ltd;爱尔兰Takeda Ireland Limited
- 【药品上市许可持有人】丹麦Takeda Pharma A/S
- 【批准文号】国药准字HJ20220020
- 【生产地址】英国Units 23-24, Tafarnaubach Industrial Estate, Tredegar, Gwent NP22 3AA, United Kingdom;爱尔兰Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, A98 CD36, Ireland
- 【药品本位码】86979422000144

