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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】德谷胰岛素利拉鲁肽注射液
- 【商品名/商标】
诺和益/Xultophy
- 【规格】3ml
- 【主要成份】活性成分：德谷胰岛素和利拉鲁肽(采用重组DNA技术，利用酿酒酵母制成)。1ml溶液含有100单位德谷胰岛素和3.6mg利拉鲁肽。每支预填充注射笔装有3ml溶液，含300单位德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽。
- 【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。
- 【用法用量】本品每日一次皮下注射给药。可在一天中的任何时间进行给药，最好在每天相同时间给药。本品的剂量应视患者个体需求而定。建议根据空腹血糖进行剂量调整来优化血糖控制。如果患者体力活动增加、日常饮食改变或发生伴随疾病，可能需要调整剂量。遗漏用药的患者，建议他们一经发现，立即补药，并恢复常规的每日一次给药方案，两次注射之间应至少保证间隔8小时。这也适用于无法在每天的同一时间点给药的患者。本品按剂量单位进行给药。每剂量单位含1单位德谷腾岛素和0.036mg利拉鲁肽。预填充注射笔可以1剂量单位为增量，一次注射1至50剂量单位。本品的最大日剂量为50剂量单位（50单位德谷膜岛素和1.8mg利拉鲁肽）。注射笔剂量计数器显示剂量单位的数量。联合口服降糖药本品推荐起始剂量为10剂量单位（10单位德谷肤岛素和0.36mg利拉鲁肽）。本品可以联合现有口服降糖药物，当本品联合磺脲类药物时，应考虑减少磺脲类药物的剂量（见【注意事项】）。（详见说明书）
- 【不良反应】安全性特征总结：本品临床开发项目共包含大约1900例受试者接受本品治疗。本品治疗期间，最常报告的不良反应为低血糖和胃肠道不良反应。部分不良反应的描述：低血糖：如果本品剂量高于需要量，可能引发低血糖。严重低血糖可能引起意识丧失和/或惊厥，并可能导致大脑功能暂时性或永久性损害，甚至导致死亡。低血糖症状通常突然发生，可能包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲乏紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲乏或无力、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、过度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。有关低血糖的频率(见【临床试验】)。过敏反应：本品的过敏反应症状体征表现为荨麻疹(0.3%接受本品治疗的患者)、皮疹(0.7%)、瘙痒(0.5%)和/或面部水肿(0.2%)。在利拉鲁肽上市后使用中，已报告了少数伴随其他症状(如低血压、心悸、呼吸困难和水肿)的速发严重过敏反应病例。速发严重过敏反应可能是致命的。胃肠道不良反应：在本品治疗开始时，胃肠道不良反应可能会更频繁，并通常在持续治疗的几天内或几周内减轻。7.8%患者报告了恶心，大多数患者的恶心呈一过性，在治疗过程中的任何时间点，每周出现恶心的患者比例低于4%。分别有7.5%和3.9%的患者报告了腹泻和呕吐。本品发生恶心和腹泻频率为“常见”，而利拉鲁肽的频率为“十分常见”。此外，3.6%的本品治疗患者报告出现便秘、消化不良、胃炎、腹痛、胃食管反流病、腹胀、打嗝、肠胃气胀和食欲减退。
- 【禁忌】对任一种或两种活性成分或者本品中任何一种辅料过敏者。存在甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史的患者，或罹患多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2)的患者，见【注意事项】。发生低血糖期间，见【注意事项】。
- 【注意事项】本品不能用于1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。低血糖：如果本品剂量高于患者所需剂量，可能引发低血器。遗漏进餐或进行计划外的剧烈运动可能会导致低血糖。当与磺脲类药物联合用药时，可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险。合并肾脏、肝脏疾病或合井影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病可能需要调整本品剂量。血糖控制显著改善的患者（例如通过强化治疗）低血糖的常规先兆症状可能发生变化，必须给出相应建议。长期糖尿病的患者低血糖常规先兆症状（见【不良反应】）可能消失。本品的长效作用可能延缓低血糖的恢复。高血糖：剂量不足和/或停止降糖治疗可能会导致高血糖，并可能导致高渗性昏迷。如果停用本品，请确保遵循替代降糖药物的起始治疗建议。此外，伴随疾病(尤其是感染)可能导致高血糖，从而导致对降糖治疗的需求增加。通常高血糖的首发症状会在数小时内或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、排尿次数增加、恶心、呕吐、困倦、皮肤干燥潮红、口干、食欲下降以及丙酮味呼吸。在严重高血糖的情况下，应考虑给予速效胰岛素。未经治疗的高血糖事件最终导致高渗性昏迷/糖尿病酮症酸中毒，可能危及生命。其余内容详见纸质说明书。
- 【药物相互作用】药效学相互作用：尚未开展本品相互作用研究。很多物质影响葡萄糖代谢，并可能需调整本品的用量。以下物质可能会降低本品的需要量：降糖药物、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、水杨酸类、合成类固醇和磺胺类药物。以下物质可能会增加本品的需要量：口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状。奥曲肽/兰瑞肽可能增加或降低本品需要量。酒精可能增强或降低本品的降糖作用。药代动力学相互作用：体外数据表明，因细胞色素P450(CYP)相互作用或蛋白质结合，而与利拉鲁肽和德谷胰岛素产生药代动力学相互作用的可能性较低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟作用可能会影响同时服用的口服药物的吸收。相互作用研究未发现临床相关的吸收延迟。其余内容详见纸质说明书。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：尚无本品、德谷胰岛素或利拉鲁肽在妊娠女性中的临床用药经验。如果患者准备怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。哺乳期：尚无哺乳期使用本品的临床经验。尚不清楚德谷胰岛素或利拉鲁肽是否会分泌至人类乳汁中。由于缺少相关经验，在哺乳期内不得使用本品。生育力：尚无本品有关生育力的临床经验。
- 【老年患者用药】在本品临床研究的1881名受试者中，375(19.9%)名受试者年龄为65岁及以上，有52(2.8%)名受试者年龄为75岁及以上。在这些受试者与年轻受试者之间，未观察到安全性或有效性总体差异，在报告的其他临床经验中也未发现老年患者和年轻患者之间的反应存在差异，但不排除有些老年人个体对本品作用的敏感性更高。年龄对本品的药代动力学特征并无具有临床意义的影响(见【药代动力学】)。在老年糖尿病患者中，应采取保守的起始剂量、剂量增量和维持剂量，以避免出现低血糖反应。在老年患者中可能更难以识别低血糖。
- 【儿童用药】尚未确立本品在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是一种由德谷胰岛素和利拉鲁肽组成的复方制剂。德谷胰岛素：德谷胰岛素的主要作用是调节糖代谢。胰岛素及其类似物通过刺滧外周葡萄糖摄取(特别是通过骨骼肌和脂肪)以及通过抑制肝脏葡萄糖生成来降低血糖。胰岛素也可抑制脂肪分解和蛋白质水解，促进蛋白质合成。利拉鲁肽：利拉鲁肽是一种胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，可增高葡萄糖依赖性胰岛素释放量，降低胰高糖素分泌量，并减缓胃排空过程。毒理研究：尚未开展研究评估德谷胰岛素利拉鲁肽注射液复方制剂的致癌性、致突变性或生育力损害。德谷胰岛素：遗传毒性：德谷胰岛素未开展遗传毒性研究。生殖毒性：在雄性和雌性大鼠中开展了生育力和胚胎-胎仔合并研究，对交配前动物和怀孕雌性大鼠皮下注射最高剂量为21U/kg/日(以单位/体表面积计算，暴露量大约是人体皮下注射0.75U/kg/日剂量暴露量的5倍)的德谷岛素，对大鼠交配和生育力无影响。在人胰岛素(NPH胰岛素)作为对照药的大鼠生育力、胚胎-胎仔发育、围产期毒性试验和免胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠皮下注射剂量达21U/g/日和兔皮下注射剂量达3.3U/ka/日的德谷胰岛素，按AUC计算，分别大约是人体皮下注射0.75U/kg/日的5倍和10倍，可引起着床前/后丢失和内脏/骨骼异常。这些作用与人胰岛素观察到的相似，可能继发于母体低血糖。德谷胰岛素可分泌到大鼠乳汁中，浓度低于血药浓度。致癌性：未开展标准的2年动物致癌性研究评价德谷胰岛素的致癌性。在人胰岛素(NPH胰岛素)作为对照药(6.7U/kg/日)的52周研究中，SD大鼠皮下注射3.3、6.7和10U/kg/日的德谷胰岛素，暴露量(AUC)是人体皮下注射0.75U/kg/日后暴露量的5倍。给予德谷胰岛素后，性大鼠乳腺增生、良性或恶性肿瘤发生率未见与治疗相关的增加，未发现唯性大鼠乳腺细胞增殖有治疗相关的变化。与溶媒或人胰岛素相比，在接受德谷岛素给药的动物中，其他组织中的增生性或肿瘤病灶也无治疗相关变化。利拉鲁肽：遗传毒性：利拉鲁肽Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠在交配前4周和交配期间，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和1.0mg/kg/日，在1.0mg/kg/日剂量下，雄性动物生育力未受到直接的不良影响，根据血浆AUC计算，该剂量产生的全身暴露约为最大推荐人用剂量(MRHD)下人暴露的11倍。在1.0mg/kg/日剂量下，雌性大鼠可见体重增量降低和摄食量减少，早期胚胎死亡增加。雌性大鼠交配前2周至妊娠第17天，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和1.0mg/kg/日，根据血浆AUC计算，3个剂量产生的全身暴露约分别为MRHD下人暴露的0.8、3和11倍。在1.0mg/kg/日剂量组中，早期胚胎死亡数略有增加。所有剂量下均可见胎仔异常以及肾脏和血管变异、颅骨不规则骨化和骨化过度完全状态。在1.0mg/kg/日剂量下可见花斑状肝脏和轻微的肋骨扭结。发生率超过同期和历史对照的胎仔畸形为：0.1mg/kg/日剂量下口咽部畸形和/或喉开口处狭窄，0.1和0.25mg/kg/日剂量下脐疝。兔妊娠第6天至第18天，皮下注射利拉鲁肽0.01、0.025和0.05mg/kg/日根据血浆AUC计算，妊娠兔的全身暴露小于MRHD时的人暴露。在所有剂量下，胎仔体重降低，严重胎仔异常的总发生率呈剂量依赖性增加。在0.01mg/kg/日(肾脏、肩胛骨)、≥0.01mg/kg/日(眼、前肢)、0.025mg/kg/日(脑、尾和骶椎、大血管和心脏、脐)、≥0.025mg/kg/日(胸骨)和 0.05mg/kg/日(顶骨、大血管)剂量下，畸形的发生率超过同期和历史对照。不规则骨化和/或骨骼异常见于颅骨和颌骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；还可见剂量依赖性轻微骨骼变异。内脏异常见于血管、肺、肝脏和食管。所有给药组可见胆囊双叶或分叉，但对照组未见类似情况。雌性大鼠在妊娠第6天至断乳或第24天终止哺乳期间，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和1.0mg/kg/日，根据血浆AUC计算，全身暴露约分别为MRHD时人暴露的0.8、3和11倍。大多数给药组动物分娩期轻微延迟。给药组新生幼仔的组平均体重小于对照组。1.0mg/kg/日剂量组分娩的雌性大鼠出现血痂和激动行为。给药组F2子代大鼠出生至出生后第14天的平均体重低于对照组，但各组差异均未达到统计学意义。致癌性：CD-1小鼠104周致癌性试验中，皮下注射给予利拉鲁肽0.03、0.2、1.0和3.0mg/kg/日，根据血浆AUC计算，全身暴露量分别为MRHD时人暴露量的0.2、2、10和45倍。1.0和3.0mg/kg/日剂量组可见良性甲状腺C细胞腺瘤，发生率呈剂量依赖性增加，雄性小鼠发生率分别为13%和19%，雌性小鼠分别为6%和20%。对照组或0.03和0.2mg/kg/日剂量组未见上述C细胞腺瘤。3.0mg/kg/日剂量组3%的雌性动物出现给药相关的恶性C细胞癌。在小鼠致癌性试验中甲状腺C细胞肿瘤为罕见。3.0mg/kg/日剂量组雄性动物给药部位皮肤和皮下组织出现给药相关的纤维肉瘤发生率增加。这些纤维肉瘤为注射部位药物局部浓度过高所致；临床使用的制剂中利拉鲁肽浓度(6mg/ml)为上述3.0mg/kg/日剂量组给药所用制剂浓度(0.6mg/ml)的10倍。SD大鼠104周致癌性试验中，皮下注射给药利拉鲁肽0.075、0.25和0.75mg/kg/日，根据血浆AUC计算，全身暴露量分别为MRHD时人暴露量的0.5、2和8倍。雄性大鼠给予利拉鲁肽0.25和0.75mg/kg/日，良性甲状腺C细胞腺瘤发生率增加，与给药相关;各组雄性动物发生率分别为12%、16%、42%和46%。雌性动物发生率分别为10%、27%、33%和56%。利拉鲁肽各给药组雄性动物中，可见恶性甲状腺C细胞癌发生率增加，各组发生率分别为2%、8%、6%和14%；0.25和0.75mg/kg/日剂量组雌性动物也可见发生率增加，分别为4%和6%。在大鼠致癌性试验中甲状腺C细胞癌为罕见。小鼠试验结果显示，利拉鲁肽引起的C细胞增生依赖于GLP-1受体，未激活甲状腺C细胞的原癌基因转染重排(RET)。小鼠和大鼠中甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚未明确，尚无法通过临床研究或非临床研究确定。
- 【药物过量】目前关于本品药物过量的数据有限。如果患者使用的本品剂量超过需要量，可能会发生低血糖：·轻度低血糖可以通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此建议患者始终携带含糖制品。·严重低血糖，患者不能自行治疗，则可由经过培训的人员通过肌内注射或皮下注射胰高糖素(0.5-1mg)，或由医疗保健专业人员静脉注射葡萄糖。如果患者在10-15分钟内对胰高糖素无反应，则必须脉注射葡萄糖。建议患者在恢复意识后，口服碳水化合物，以防低血糖复发。如果患者使用的本品剂量超过需要量，也可能发生低钾血症和胃肠道不良反应(源于利拉鲁肽组分)。对低钾血症必须进行适当纠正。在利拉鲁肽(本品的一种组分)临床试验和上市后经验中，已有药物过量报告。反应包括重度恶心和重度呕吐。发生用药过量时，应根据患者的临床症状、体征给予相应的支持治疗。
- 【药代动力学】总体而言，与单独注射德谷胰岛素和利拉鲁肽相比，德谷胰岛素利拉鲁肽给药时，德谷胰岛素和利拉鲁肽的药代动力学未受到有临床意义的影响。除非声明所提供的数据来自德谷胰岛素或利拉鲁肽单独给药，否则以下内容反映了德谷胰岛素利拉鲁肽的药代动力学特性。吸收：德谷胰岛素利拉鲁肽给药后德谷胰岛素的总暴露量与德谷胰岛素单独给药相当，而Cmax升高12%。德谷胰岛素利拉鲁肽给药后利拉鲁肽总暴露量与利拉鲁肽单独给药相当，而Cmax降低23%。由于德谷胰岛素利拉鲁肽是根据受试者的个体化血糖目标起始治疗并进行剂量调整，因此认为差异无临床意义。基于群体药代动力学分析，在全剂量范围内，德谷岛素和利拉鲁肽的暴露量与德谷胰岛素利拉鲁肽剂量呈比例地增加。德谷胰岛素利拉鲁肽的药代动力学特征与每日一次给药相符，在每日给药2至3天后德谷胰岛素和利拉鲁肽达到稳态浓度。分布：德谷胰岛素和利拉鲁肽与血浆蛋白广泛结合(分别＞99%和＞98%)。生物转化：徳谷胰岛素：德谷胰岛素的降解与人胰岛素相似;形成的所有代谢产物均无活性。利拉鲁肽：健康受试者接受放射标记的[3H]-利拉鲁肽单次给药的24小时内，血浆中的主要组分为利拉鲁肽原型药物。血浆中检测到两种少量代谢产物(分别占总血浆放射性暴露的≤9%和≤5%)。利拉鲁肽代谢方式与大分子蛋白类似，没有特定器官被认定为主要的清除途径。清除：德谷胰岛素的半衰期约为25小时，利拉鲁肽的半衰期约为13小时。
- 【贮藏】首次使用前：在冰箱(2℃-8℃)内保存。远离冷冻元件。请勿冷冻。盖上预填充注射笔笔帽以避光保存。首次使用后：使用过程中，可盖上笔帽以使本品避光保存。本品可在不超过30℃保存，应在3周内用完；也可在25℃或更低温度(含冷藏2℃-8℃)保存，应在4周内用完，避免冷冻。过保存期后应丢弃本品。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】丹麦Novo Nordisk A/S
- 【药品上市许可持有人】丹麦诺和诺德公司
- 【批准文号】国药准字SJ20210026
- 【生产地址】丹麦Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark
- 【药品本位码】86978997003468
粤公网安备 44190002000244号