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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】利伐沙班片
- 【商品名/商标】
邦悦妥
- 【规格】10mg*10片
- 【主要成份】利伐沙班。
- 【性状】本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。
- 【功能主治/适应症】
1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
- 【用法用量】1、推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。2、对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。
- 【不良反应】在三项Ⅲ期研究中评价了利伐沙班10mg的安全性，这三项研究中接受下肢骨科大手术(全髋关节置换术或全膝关节置换术)的患者共有4571例接受了最长39天的利伐沙班治疗。接受治疗的患者中，共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。由于其药理学作用方式，利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高，可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度(包括可能的致死性结果)将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高，例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。出血性并发症可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此，在评估使用抗凝药的患者时，应考虑出血可能性。下面的表1中依照系统器官分类（MedDRA）和发生频率列出了三项Ⅲ期研究的不良反应。频率定义如下：常见：≥1/100至＜1/10。少见：≥1/1，000至＜1/100。罕见：≥1/10，000至＜1/1,000。未知：无法根据现有数据做出估计。
- 【禁忌】1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2、有临床明显活动性出血的患者禁用利伐沙班片。3、具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。4、孕妇及哺乳期妇女。
- 【注意事项】推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班片将使血栓栓塞时间风险升高，在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞时间风险升高，在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险：利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，谨慎观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)。合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转，尚无针对利伐沙班的特异性的雏剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班面无法观析o硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC)之后，观察到凝血酶原时间延长有部分逆转D使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂(APCC)或重组VⅡa因子（rFVⅡa)，参见[药物过量]。脊椎穿刺/硬膜外麻醉，在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观观察是否有神经功能损伤的症状和体征，例如背痛、感觉或运动神经损害（麻木、刺痛或下肢无力），肠或膀胱功能障碍。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血册划接受抗凝治疗的患者，在实施脊椎穿刺赖外细之前医师应继潜在的织和风险。利伐沙班末次给药18小时后才能取出硬膜外导管。取出导管6小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。如果医生决定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊髓穿刺时给予抗凝剂，应当频繁监测神经损伤的体征或症状。如果怀疑有脊髓血肿的体征或症状，应开始紧急诊断和治疗，包括进行脊髓减压，即便这种冶疗不能预防或者逆转神经系统后遗症。肾功能损害，预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升髙及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险，避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因为药物暴露量将升高。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，则停用利伐沙班。与其它药物的相互作用，对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍)，增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物(例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂)的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。其他出血风险，与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。髋部骨折手术的静脉血栓预防，尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。使用人工心脏瓣膜患者，尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班20mg(中度或重度肾功能损害患者的剂量为15mg)可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。急性肺栓塞患者，不推荐将利伐沙班应用于此类患者。有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议，如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。辅料信息，本品内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。对驾驶及操作机器能力的影响，利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险：利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，谨慎观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)。合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转，尚无针对利伐沙班的特异性的雏剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班面无法观析o硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC)之后，观察到凝血酶原时间延长有部分逆转D使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂(APCC)或重组VⅡa因子（rFVⅡa)，参见[药物过量]。脊椎穿刺/硬膜外麻醉，在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观观察是否有神经功能损伤的症状和体征，例如背痛、感觉或运动神经损害（麻木、刺痛或下肢无力），肠或膀胱功能障碍。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血册划接受抗凝治疗的患者，在实施脊椎穿刺赖外细之前医师应继潜在的织和风险。利伐沙班末次给药18小时后才能取出硬膜外导管。取出导管6小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。如果医生决定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊髓穿刺时给予抗凝剂，应当频繁监测神经损伤的体征或症状。如果怀疑有脊髓血肿的体征或症状，应开始紧急诊断和治疗，包括进行脊髓减压，即便这种冶疗不能预防或者逆转神经系统后遗症。肾功能损害，预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升髙及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险，避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因为药物暴露量将升高。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，则停用利伐沙班。与其它药物的相互作用，对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍)，增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物(例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂)的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。其他出血风险，与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。髋部骨折手术的静脉血栓预防，尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。使用人工心脏瓣膜患者，尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班20mg(中度或重度肾功能损害患者的剂量为15mg)可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。急性肺栓塞患者，不推荐将利伐沙班应用于此类患者。有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议，如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。辅料信息，本品内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。对驾驶及操作机器能力的影响，利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。
- 【药物相互作用】CYP3A4和P–gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次[od])或利托那韦(600mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班片与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。抗凝血药合用依诺肝素(40mg，单次给药)和利伐沙班(10mg，单次给药)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和500mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷(300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚CYP3A4和P–gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次[od])或利托那韦(600mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。抗凝血药合用依诺肝素(40mg，单次给药)和利伐沙班(10mg，单次给药)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和500mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷(300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。CYP3A4诱导剂合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50％，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。其它合并用药将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。实验室参数正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。CYP3A4诱导剂合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50％，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用，也可能使利CYP3A4和P–gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次[od])或利托那韦(600mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。抗凝血药合用依诺肝素(40mg，单次给药)和利伐沙班(10mg，单次给药)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和500mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷(300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。CYP3A4诱导剂合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50％，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。其它合并用药将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。实验室参数正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。其它合并用药将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。实验室参数正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：尚无利伐沙班用于妊娠期妇女的充分数据。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、固有的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。哺乳期：尚无哺乳期妇女使用利伐沙班片的资料。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。
- 【老年患者用药】对老年患者（＞65岁）无需调整剂量。
- 【儿童用药】由于缺乏安全性和疗效方面的数据，不推荐将利伐沙班片用于18岁以下的青少年或儿童。
- 【药理毒理】1、药理作用（1）利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响。（2）在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系，若用NeopLastin®进行含量测定，则与血浆浓度密切相关(相关系数为0.98)。使用其它试剂会出现不同的结果。读取PT应在数秒内完成，因为国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验证，不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时(作用最强时)，5/95（百分位数）的PT为(NeopLastin®)13～25秒(手术前的基线值为12～15秒)。3）活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也具有剂量依赖性；但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性也有影响，然而，目前尚无校准的标准。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。2、毒理研究（1）基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察到的效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。在大鼠中，在有临床意义的血药浓度水平下，观察到IgG和IgA血药浓度升高。（2）动物研究显示了生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制相关(例如出血并发症)。在有临床意义的血药浓度下，观察到胚胎-胎儿毒性(植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点)和常见畸形发生率升高以及胎盘改变。在对大鼠进行的出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量下，观察到后代生存力降低。
- 【药物过量】1、吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80%-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日一次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是30%～40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。2、分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92%～95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。3、代谢和消除：（1）在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。（2）利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。（3）利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为10L/h，为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7~11小时。4、老年用药（>65岁）/性别：:老年患者的血药浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，主要是由于老年患者总清除率和肾脏清除率(明显)降低。无需调整剂量。药代动力学和药效学无性别差异。5、体重差异：极端体重(<50kg或>120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(小于25%)，无需调整剂量。6、种族差异：在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间差异等。
- 【贮藏】常温密封保存。
- 【生产厂家】江苏中邦制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】江苏中邦制药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20203733
- 【生产地址】南京市高淳开发区双高路36号
- 【条形码】6938102700105
- 【药品本位码】86901525000028
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