康曲欣马来酸阿伐曲泊帕片价格对比

【产品名称】马来酸阿伐曲泊帕片

【商品名/商标】康曲欣

【规格】20mg*10片*1板

【主要成分】本品主要成份为马来酸阿伐曲泊帕。辅料：乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【功能主治/适应症】1.本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。2.本品适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)成人患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。

【用法用量】慢性肝病相关血小板减少症患者：本品为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服5天。若出现漏服，应在发现时立即服药，并在次日按原计划时间服用下一剂。不得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。在择期行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品。根据患者的血小板计数选择推荐剂量(参见表1)。在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天一次、持续5天的给药方案进行了研究。患者应完成全部5天治疗，并在末次给药后的5至8天内接受手术。表1：推荐剂量和持续时间：[血小板计数(×10∧9/L)--日剂量--口服时间]＜40--60mg(3片)--5天；40～＜50--40mg(2片)--5天。监测：在本品治疗前和诊断性检查/手术当天测定血小板计数，确保血小板升高至目标水平。成人原发免疫性血小板减少症(ITP)患者：本品在ITP患者中建议的起始剂量为20mg(1片)，每天一次，应与食物同服。若出现漏服，应在发现时立即服药。但患者不得在同一时间服用两次的剂量以弥补漏服的剂量，并应根据当前给药方案服用下一剂。服用最低有效剂量使血小板计数达到并维持≥50×109/L，以降低出血风险。不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。根据患者的血小板计数选择推荐剂量(参见表2和表3)。每日剂量不得超过40mg(2片)。表2：ITP患者阿伐曲泊帕剂量调整：[血小板计数(×10∧9/L)：剂量调整或措施]至少2周给药后，＜50：根据表3上调1个剂量水平。继续治疗2周后，评估该方案的效果，考虑后续的剂量调整。≥50至≤150：保持当前剂量。＞150至≤250：根据表3下调1个剂量水平。继续治疗2周后，评估该方案的效果，考虑后续的剂量调整。≥250：暂停服用本品。每周监测2次血小板计数。当血小板计数＜100×109/L时，根据表3下调1个剂量水平，并重新开始给药。40mg每天一次，给药4周后，＜50：停用本品。20mg每周一次，给药2周后，＞250：停用本品。表3：ITP患者阿伐曲泊帕剂量水平：[给药剂量≠：剂量水平]40mg，每天一次：6；一周中，3天每天40mg，剩余4天每天20mg：5；20mg，每天一次*：4；每周三次，每次20mg：3；每周两次，每次20mg，或每周一次，每次40mg：2；每周一次，每次20mg：1；*所有慢性免疫性血小板减少症患者的初始给药方案，联用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂或抑制剂除外。≠服用阿伐曲泊帕少于每日一次的患者应每周以一致的服药频率服药。剂量水平3：每周不连续的三天，如星期一、星期三和星期五。剂量水平2：每周不连续的两天，如星期一和星期五。剂量水平1：每周的同一天，如星期一。监测：开始本品治疗后，每周测定血小板计数，直至血小板计数稳定在≥50×109/L且≤150×109/L。在治疗的最初几周，对于每周只接受一次或两次阿伐曲泊帕治疗的患者，应进行每周两次的血小板计数监测。治疗期间如果调整阿伐曲泊帕剂量，也应进行每周两次的血小板计数监测。由于在治疗的最初几周内血小板计数存在超过400×109/L的潜在风险，需要仔细监测患者任何血小板增多的体征或症状。在达到稳定的血小板计数后，每月至少监测一次血小板计数。停用本品后需要每周监测一次血小板计数，至少4周。停用本品：如果以最大剂量40mg每天一次治疗4周后，血小板计数未升高到50×109/L以上，则停用本品治疗。如果20mg每周一次治疗服用2周后，血小板计数＞250×109/L，则停用本品治疗。ITP患者联用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂或抑制剂时的推荐剂量：表4总结了ITP患者在接受合并用药时本品的推荐起始剂量。表4：ITP患者接受合并用药时本品的推荐起始剂量：[合并用药：推荐的起始剂量]中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂：每周三次，每次20mg(1片)中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂：每天一次，每次40mg(2片)。

【不良反应】以下严重不良反应见[注意事项]：·血栓形成/血栓栓塞并发症：临床试验经验：由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在某个药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个药物的临床试验中的发生率进行直接比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。慢性肝病相关血小板减少症患者：阿伐曲泊帕的安全性特征总结数据来自两项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验(ADAPT-1和ADAPT-2)，共430名慢性肝病相关血小板减少症患者在接受择期诊断性检查或手术之前，连续口服5天阿伐曲泊帕(n=274)或者安慰剂(n=156)，并在给药后进行一次安全性评估。根据基线时的平均血小板计数，将患者分为两个队列：·低基线血小板计数队列(＜40×109/L)，口服本品60mg/次，每天一次，连续口服5天·高基线血小板计数队列(40～＜50×109/L)，口服本品40mg/次，每天一次，连续口服5天多数患者为男性(65%)，中位年龄为58岁(19-86岁)；白人占60%、亚洲人占33%、黑人占3%，其他人种占3%。表5汇总了两项试验合并数据中阿伐曲泊帕组(60mg或40mg)的常见不良反应(发生率≥3%)。表5：阿伐曲泊帕组中发生率≥3%的不良反应(ADAPT-1研究及ADAPT-2研究合并数据)，详见纸质说明书，a按照阿伐曲泊帕组患者治疗期间发生的不良反应发生率从高到低的顺序排列(N=274)。对于低基线血小板计数队列，60mg阿伐曲泊帕组和安慰剂组中的严重不良反应发生率分别为7%(11/159)和13%(12/91)。对于高基线血小板计数队列，40mg阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中的严重不良反应发生率分别为8%(9/115)和3%(2/65)。阿伐曲泊帕组中常见的严重不良反应为低钠血症。两名接受阿伐曲泊帕治疗的患者(0.7%)发生了低钠血症，而安慰剂组中没有出现。导致本品停药的不良反应包括贫血、发热和肌痛；上述不良反应都发生在本品(60mg)治疗组，且各只有1名患者(0.4%)报告。成人原发免疫性血小板减少症(ITP)患者：阿伐曲泊帕用于ITP患者的安全性特征总结数据来自四项在境外开展的和一项在中国境内开展的临床试验：两项境外Ⅲ期试验(E5501-G000-302：一项随机、双盲、安慰剂对照试验；E5501-G000-305：一项随机、双盲、阳性药物对照试验)、一项境内Ⅲ期试验(AVA-ITP-CN301：一项随机、双盲、安慰剂对照试验)和两项境外Ⅱ期试验(501-CL-003：一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围探索试验；501-CL-004：一项开放标签扩展试验)。上述四项境外开展的临床试验中，双盲和开放标签扩展阶段共纳入161例ITP患者，共128例患者接受过阿伐曲泊帕2.5mg至40mg，每天一次的治疗，中位暴露时间为29.1周，至少有1次给药后安全性评估。大多数患者为女性(63%)，中位年龄为50.5岁(18-88岁)。种族和族裔分布为：白人占84%、黑人占6%，亚洲人占6%，其他人种占6%。表6汇总了上述四项境外临床试验中阿伐曲泊帕组常见的不良反应(发生率≥10%)。表6：接受阿伐曲泊帕治疗的ITP患者中发生率≥10%不良反应-临床试验的合并数据：详见纸质说明书，在阿伐曲泊帕组中，严重不良反应的发生率为9%(12/128)。超过1例患者报告的严重不良反应为头痛，发生率为1.6%(2/128)。超过1例患者报告的导致阿伐曲泊帕停药的不良反应，为头痛，发生率为1.6%(2/128)。中国进行的随机、安慰剂对照Ⅲ期研究(AVA-ITP-CN301)中共入组了74名中国ITP受试者，其中48名在6周的双盲阶段接受阿伐曲泊帕片治疗。整个研究阶段中，共有72例受试者接受阿伐曲泊帕治疗，整体暴露时间的均值(SD)为170.5(33.61)天，阿伐曲泊帕的平均日剂量均值(SD)为17.2(9.38)mg。阿伐曲泊帕组中最常报告的与治疗相关的AE是血小板计数升高，这与阿伐曲泊帕治疗作用相关(表7)。表7：接受阿伐曲泊帕治疗的ITP患者中发生率≥5%的不良反应(核心治疗阶段)，详见纸质说明书，整个研究接受阿伐曲泊帕治疗期间，发生率≥5%的不良反应包括：血小板计数升高，共22例(30.6%)受试者发生；头痛，共12例(16.7%)受试者发生。上市后不良反应：在本品批准后使用期间已发现了以下不良反应。因为这些不良反应是由不确定规模的使用人群自发性地报告，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。免疫系统疾病：过敏反应，包括瘙痒，皮疹，胸闷，红斑，咽水肿，泛发性皮肤瘙痒，黄斑皮疹，面部肿胀和舌头肿胀。

【禁忌】对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】血栓形成/血栓栓塞并发症：阿伐曲泊帕是一种血小板生成素(TPO)受体激动剂，TPO受体激动剂与慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并发症有关。在接受TPO受体激动剂治疗的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道。在本品开展的ADAPT-1和ADAPT-2两项临床试验中，共有一名接受阿伐曲泊帕治疗的合并血小板减少症的慢性肝病患者(n=1/274，0.4%)在治疗期间发生门静脉血栓形成事件。接受本品治疗的慢性免疫性血小板减少症患者中，有7%(9/128)的患者发生血栓栓塞事件(动脉或静脉血栓栓塞)。合并已知血栓栓塞危险因素的患者，包括遗传性血栓前期状态(凝血因子VLeiden突变，凝血酶原基因20210A突变，抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏或蛋白S缺乏)，在接受阿伐曲泊帕治疗时会增加血栓形成的风险。慢性肝病患者或慢性免疫性血小板减少症患者不得通过服用阿伐曲泊帕恢复正常的血小板计数。应参照[用法用量]使用本品，以达到目标血小板计数。治疗期间应注意观察患者是否有血栓栓塞的症状和体征，一旦发生应及时治疗。

【药物相互作用】已在健康受试者中给予单次20mg阿伐曲泊帕，和可能会合并使用的药物或者常用作药代动力学研究的探针药物，进行了药物相互作用研究。(参见表8)。表8：药物相互作用：合并用药中阿伐曲泊帕药代动力学的变化，详见纸质说明书，*稳态时，环孢素除外(单剂量给药)。其他药物对慢性免疫性血小板减少症患者服用阿伐曲泊帕的影响：中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂：合并使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂会增加阿伐曲泊帕的AUC(见表8)，可能会增加阿伐曲泊帕的毒性风险。当与中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂合并用药时，需减少阿伐曲泊帕的起始剂量(见表4)。接受阿伐曲泊帕治疗的患者，开始使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂时，应监测其血小板计数，按需调整阿伐曲泊帕剂量(见[用法用量])。中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂：合并使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂会降低阿伐曲泊帕的AUC(见表8)，这可能会降低阿伐曲泊帕的疗效。当与中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂合并用药时，建议增加阿伐曲泊帕的起始剂量(见表4)。接受阿伐曲泊帕治疗的患者，开始使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂时，应监测其血小板计数，按需调整阿伐曲泊帕剂量(见[用法用量])。慢性肝病患者：慢性肝病患者无需调整剂量。阿伐曲泊帕的影响：在体外，阿伐曲泊帕对CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A无抑制作用，对CYP1A、CYP2B6、CYP2C和CYP3A无诱导作用，对CYP2C8和CYP2C9具有微弱诱导作用。在体外，阿伐曲泊帕对有机阴离子转运蛋白(OAT)3和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)具有抑制作用，但对有机阴离子转运蛋白多肽(OATP)1B1和1B3、有机阳离子转运蛋白(OCT)2和OAT1无抑制作用。转运蛋白的影响：阿伐曲泊帕是P-糖蛋白(P-gp)介导的转运底物(见表8)。阿伐曲泊帕不是OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1和OAT3的底物。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：目前妊娠期妇女用药的数据不足。根据动物生殖研究的结果，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害(见[药理毒理])。如妊娠期妇女经医生评估获益风险后，仍需使用本品治疗，则应充分告知本品对胎儿的潜在风险。哺乳期妇女：尚未获得关于人乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测，本品极有可能会出现在人乳汁中，并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，因此在本品治疗期间和最后一剂用药后至少2周内不推荐母乳喂养。为最大限度地减少暴露，哺乳期妇女应在治疗期间和本品最后一剂后的两周内中断母乳喂养、吸出乳汁并丢弃。

【老年患者用药】本品临床研究未能纳入足够的65岁及以上人群，因此尚不能判断老年患者用药后的安全性和有效性是否与年轻患者相同。

【药理毒理】药理作用：阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与TPO竞争结合TPO受体，在血小板生成上与TPO具有累加效应。阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在5天的治疗疗程中，治疗开始后3至5天内观察到血小板计数增加，在10至13天后观察到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在35天后恢复至接近基线值。毒理研究：遗传毒性：阿伐曲泊帕Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠体内的暴露量(以AUC计)分别为人最大推荐剂量(60mg/天)下暴露量的22和114倍时，阿伐曲泊帕对生育力和早期胚胎发育未见影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg/天，在具有母体毒性的高剂量(以AUC计，相当于人体暴露量的190倍)下可见胎仔体重轻微下降。妊娠兔于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg/天，所有剂量组均可见自发流产，300和600mg/kg/天剂量组可见母体体重下降和摄食量减少，该试验低剂量100mg/kg/天下的暴露量为人最大推荐剂量(60mg/天)下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔无影响剂量分别为100mg/kg/天(以AUC计，相当于人体暴露量的53倍)和600mg/kg/天(以AUC计，相当于人体暴露量的35倍)。在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每日给予阿伐曲泊帕5～600mg/kg，100、300、600mg/kg/天剂量下产生母体毒性，导致总窝丢失，幼仔体重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14～21天内死亡。在50mg/kg/天(以AUC计，该剂量下母体暴露量相当于人最大推荐剂量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量约相当于3倍)剂量下未见明显母体毒性，但出生后第4天～21天的幼仔死亡率升高，且死亡持续于出生后第25天(以AUC计)，此剂量下还可见胎仔体重增重下降和性成熟延迟，对子代的行为或生殖功能无影响。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可进入乳汁。致癌性：在两年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160mg/kg。雌性大鼠在160mg/kg/天剂量下可见胃神经内分泌细胞(肠嗜铬细胞样细胞)胃肿瘤(类癌)发生率升高，该剂量下的暴露量(以AUC计)相当于人最大推荐剂量60mg/天暴露量的117倍。胃类癌可能与毒性试验中所观察到的长期高胃泌素血症有关。通常认为啮齿类动物中高胃泌素血症相关的胃类癌在人类中低风险或与人类相关性低。幼龄动物毒性：在幼龄大鼠10周重复给药毒性试验中，幼龄大鼠经口给予阿伐曲泊帕20～300mg/kg/天，未见药物相关的死亡或异常临床症状；100、300mg/kg/天剂量下胃出现剂量依赖性的腺上皮变性、再生性增生和萎缩，100mg/kg/天剂量下雄性大鼠的暴露量(以AUC计)相当于人最大推荐剂量60mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在300mg/kg/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加，该剂量下雌性动物的暴露量(以AUC计)相当于人最大推荐剂量60mg/天暴露量的50倍。

【药物过量】药物过量时，血小板计数可能会过度增加从而导致血栓形成或血栓栓塞并发症。应密切监测患者临床症状体征和血小板计数。根据诊疗常规处理血栓并发症。本品尚无已知解毒剂。血液透析预计不会增加本品的消除，因为本品仅有约6%经肾脏排泄，并且本品与血浆蛋白高度结合。

【贮藏】25℃以下保存。

【有效期】24个月。

【生产厂家】南京海纳制药有限公司

【上市许可持有人】北京康蒂尼药业股份有限公司

【批准文号】国药准字H20244130

【生产地址】南京市江北新区科创大道18号

【条形码】6932337500004

【药品本位码】86900073000337