慢性丁型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则

如果采用阳性对照的非劣效性设计，申办方应说明拟定的非劣效性界值的合理性，并与监管机构讨论。确定非劣效性界值的更多信息，请参见相关指导原则行业指南。

四、安全性评价

（一）安全性数据库

首次上市申请应包括足够的安全性数据（如下所述），从而对药物进行获益风险评估：应有足够的样本量评估安全性。我国HDV慢性感染发病率低，意向治疗人群较少，可考虑接受相对较小的安全性数据库。建议提前就此与监管机构进行讨论。当非临床或临床研究中出现安全性信号时，可能要求更大的安全性数据库，或要求开展额外的安全性研究。对于已获批用于无肝硬化患者或代偿性肝硬化患者的药物，将该药物的使用范围扩大到失代偿性肝硬化人群所需的安全性数据库，取决于研究药物的安全性特征，以及适应症人群的总体获益-风险特征。

（二）肝脏安全性评价

临床试验方案应预先设定包括在发生重大肝脏事件时用于数据收集的方法。鼓励使用独立的裁决委员会来评价重大肝脏事件，以确定这些事件是否代表药物相关毒性、与病毒再活化相关的突然发作、或对病毒学感染的免疫反应。在慢性HDV感染治疗药物的临床试验中，应特别关注肝功能相关指标的监测和管理，具体可参考《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》相关章节。

（三）停药后复发

应特别注意，中断新药和NAs治疗后可能出现疾病复发，包括病毒学复发和临床复发，尤其是应警惕可能出现HDV和HBV感染的严重急性加重。需评价在停止治疗后至少24周的时间里，有症状或无症状肝炎复发及肝功能失代偿发生的风险。应通过至少数月的临床和实验室随访，密切监测肝功能，并给予及时恰当的处理，在某些情况下，可能需要恢复抗病毒治疗。申办方应在开发计划中充分监测和评估这些关注点，并酌情在拟定的药物说明书中载明相关内容。

五、临床病毒学注意事项

临床病毒学评估的一般建议请参考 ICH 和国家药监局发布的相关指导原则和技术文件。申办方应考虑以下 HDV感染特定的建议：

（一）病毒学评估

临床研究中的病毒学评估，建议使用批准上市的检测方法（如有），并在中心实验室检测。如果采用仍在研究中的检测方法，申办方应提供不同地理位置和不同时间点的病毒序列的分析验证研究数据，明确该检测方法的性能特征，提供详细描述；当其作为主要终点时，应确保新药获批上市前，该检测方法也应获得监管机构（国家药品监督管理局或境外先进监管机构）批准上市。病毒载量应以每毫升国际单位（IU/mL）报告。

由于 HDV 需要 HBV 包膜蛋白进行传播，临床疗效评估应包括 HDV 和 HBV 两者的病毒学参数。

应在治疗和随访期间的多个时间点，采集用于 HDV 和HBV 定量、基因型和表型分析的样本。

在可行的情况下，建议确定基线时存在的 HDV 和 HBV基因型/亚型，从而确定研究药物是否对试验中出现的所有HDV/HBV 基因型/亚型具有抗病毒活性。

（二）耐药性评估

一般而言，对于 HDV 感染的治疗，病毒学失败的定义为，确认 HDV RNA 水平较最低值升高≥1.0 log10 IU/mL（假16 / 20设与基线相比，初始应答至少为 1.0 log10 IU/mL）或 HDV RNA 在低于 LLOQ 后可量化。一般而言，病毒学无应答的定义为 HDV RNA 水平较基线下降≤1.0log10 IU/mL。

耐药性的基因型评估应包括 HDV 基因组测序，对于通过 HBV 包膜蛋白或 NTCP 受体起作用的药物，在可行的情况下对 HBV 包膜蛋白编码区进行测序。治疗中或随访中的样本出现的不在基线样本中的靶点蛋白的氨基酸序列（或基因组靶向药物的核苷酸序列）的任何改变（包括混合），可以报告为出现治疗过程中的耐药突变。

在可行的情况下，耐药性的表型评估应包括进行细胞培养的 HDV 变异株分析，并确定对研究药物的耐药情况。

对于具有宿主靶点的药物，应报告中国主要种族群体中的靶点多态性，并在临床试验中评估其对疗效的影响。