托吡酯片价格对比 25mg 妥泰

• 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
• 【产品名称】托吡酯片
• 【商品名/商标】

  妥泰

• 【规格】25mg*60片
• 【主要成份】托吡酯。辅料：乳糖、微晶纤维素101、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、硬脂酸镁、白色欧巴代、巴西棕榈蜡、纯化水。
• 【性状】妥泰托吡酯片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
• 【功能主治/适应症】

  本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。本品用于成人及2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

• 【用法用量】对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。片剂不要拈碎。使用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平时可能需要调整本品的剂量。进食与否皆可服用本品。加用治疗：成人(17岁及以上)：剂量调整应从每晚25～50mg开始，服用1周。(已有使用更低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究。)随后每间隔1或2周加量25～50mg(至100mg)/日，分2次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日1次时达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200mg是研究中最低剂量，并且有效。因此，考虑将200mg作为最低有效剂量，常用日剂量为200～400mg(分2次服用)。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。2～16岁儿童患者：作为加用治疗，推荐本品日总剂量为5～9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始(或更少，剂量范围1～3mg/kg/日)，服用1周。然后每间隔1或2周加量1～3mg/kg/日(分2次服用)直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果进行剂量调整。曾对日剂量30mg/kg/日进行研究，患者普遍耐受性良好。单药治疗：当停止合用其它的抗癫痫药物而转换为托吡酯单药治疗时，应考虑停药对癫痫控制产生的影响。除因安全性考虑要求立即停止合用的抗癫痫药物外，一般情况下，应缓慢停药，建议每2周约减少1/3的药量。当停用酶诱导类药物时，托吡酯血药浓度会升高，如果出现临床症状，应降低本品剂量。成人(17岁及以上)：剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周。随后，每间隔1或2周增加剂量25～50mg/日，分2次服用。如果患者对剂量调整方案不耐受，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整。成人托吡酯单药治疗，推荐初始目标剂量为100mg/日，最高为500mg/日。部分性发作的难治性癫痫患者可以耐受1000mg/日剂量。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。2～16岁儿童患者：剂量应从每晚0.5～1mg/kg开始，服用1周。每间隔1或2周增加剂量0.5～1mg/kg/日(分2次服用)。如果患者不耐受剂量调整方案，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整。本品单药治疗，推荐初始目标剂量范围为100～400mg/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。特殊人群：肾功能受损患者：中重度肾功能受损患者(CLCR＜70ml/分)可能需要降低本品剂量。推荐起始剂量和维持剂量为常用剂量的一半。由于本品可经血液透析从血浆中清除，因此在进行血液透析时，给予约为日剂量一半的补充剂量。补充剂量应分为2次在透析开始时和结束时给予。补充剂量可因所使用的透析仪器的不同而异。肝功能受损患者：肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。
• 【不良反应】不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估，认为与使用托吡酯有合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能完全确定与托吡酯的相关性。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。临床试验数据：利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估，库内包括20项双盲试验中的4111例患者(其中3182例托吡酯和929例安慰剂)和34项开放试验中的2847例患者的临床试验数据。多数不良反应为轻中度。双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验数据-成人患者：表1列出了在加用治疗成人癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。在双盲、安慰剂对照成人癫痫患者的加用治疗试验中，按照推荐剂量范围(200～400mg/日)用药，发生率大于5%的不良反应(以发生频率的降序排列)包括：嗜睡、头晕、疲乏、易激惹、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶心、眼球震颤、困倦、厌食、构音不良、视物模糊、食欲下降、记忆损害和腹泻。
• 【禁忌】已知对本品过敏者禁用。
• 【注意事项】1.急性近视和继发性闭角型青光眼：接受托吡酯治疗的患者曾经报告了与继发性闭角型青光眼相关的急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血(发红)和眼内压升高。瞳孔可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后1个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于40岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永久性视力丧失。2.视野缺损：在临床试验和上市后期间，曾报告接受托吡酯治疗的患者有发生与眼内压升高无关的视野缺损。在临床试验中，多数病例在患者停用本品后是可恢复的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。3.少汗症和体温过高：曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症(出汗减少)。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时，保持适当的水量摄入可以减少与发热有关的不良事件。4.代谢性酸中毒及后遗症：高氯血症、正常阴离子间隙型代谢性酸中毒(即在没有慢性呼吸性碱中毒情况下，血清碳酸氢盐低于正常参考值)和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生，但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低(成人患者每日剂量400mg和儿童患者约6mg/kg/日时，平均降低量为4mEq/L)；在罕见情况下，患者会经历严重碳酸氢盐降低至10mEq/L以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法(例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、手术、生酮饮食或特定药物)和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能会增加肾结石或肾钙质沉着症的风险。急性或者慢性代谢性酸中毒的表现可能为换气过度、非特异性症状(如疲乏和厌食)，或者更严重的后遗症(包括心律失常或木僵)。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能会使肾结石或肾钙质沉着症的风险增加，还可能导致骨软化(儿童患者指佝偻病)和/或伴骨折风险升高的骨质疏松症。儿童患者慢性代谢性酸中毒还可能降低生长速度，从而降低最终身高。尚未在成人群体中系统研究托吡酯对生长和骨骼相关后遗症的影响。在63例最近发作或新发癫痫的6-15岁儿童受试者中开展了一项为期一年的开放性研究，评估托吡酯(28例受试者)和左乙拉西坦对生长、发育和骨骼矿化的影响。两治疗组均观察到持续的生长，但相比左乙拉西坦组，托吡酯组受试者的体重和骨密度较基线的平均年度变化出现具有统计学意义的显著降低。在身高和身高增长速度方面观察到相似的趋势，但不具有统计学意义。生长相关变化不具有临床意义，也无治疗限制性。无法排除其他混杂因素。部分性发作的难治性癫痫婴儿/幼儿参与的为期一年的长期开放性治疗显示，与年龄和性别匹配的标准数据相比，托吡酯治疗的患者身高、体重和头围的Z评分比基线降低，尽管这些癫痫患者和正常婴儿的生长速率本身就可能不同。身高和体重Z评分的降低和酸中毒程度有关。因为托吡酯可导致代谢性酸中毒，妊娠期使用可能会对胎儿产生不良影响，还可能因托吡酯转移至胎儿导致新生儿代谢性酸中毒。癫痫症：成人患者：在成人加用治疗癫痫的对照临床试验中，400mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低(连续两次访视或者末次访视时水平＜20mEq/L)的发生率为32%，安慰剂组为1%。曾在低至50mg/日剂量下观察到代谢性酸中毒。在加用治疗试验中，400mg/日组血清碳酸氢盐明显异常降低(即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L)的发生率为3%，安慰剂组发生率为0%。在成人(≥16岁)单药治疗癫痫的对照临床试验中，50mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率为14%，400mg/日组为25%。在该试验中，成人患者明显异常的低血清碳酸氢盐(即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L)的发生率在50mg/日组中为1%，在400mg/日组中为6%。尚未进行日剂量大于400mg/日时血清碳酸氢盐浓度的系统评价。儿童患者：在加用治疗Lennox-Gastaut综合征或者部分性发作的难治性癫痫的安慰剂对照试验中，儿童患者(2～16岁)出现突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在托吡酯组(大约为6mg/kg/日)为67%，在安慰剂组为10%。在这些试验中，明显异常的低血清碳酸氢盐(即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L)的发生率在托吡酯组中为11%，在安慰剂组中为0%。曾报告5月龄的患者发生中度严重代谢性酸中毒的病例，尤其是在日剂量大于5mg/kg/日时。尽管本品没有批准用于治疗2岁以下的部分性癫痫发作患者，一项对照试验评价了该人群，研究显示在该人群中观察到的因本品导致代谢性酸中毒的程度明显大于对照试验中在较大儿童和成人中观察到的程度。治疗组(25mg/kg/日的托吡酯-安慰剂组)间碳酸氢盐平均差异为-5.9mEq/L。代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐＜20mEq/L)的发生率在安慰剂组中为0%，在5mg/kg/日组中为30%，在15mg/kg/日组中为50%，在25mg/kg/日组中为45%。较基线有明显异常改变(即＜17mEq/L和比≥20mEq/L的基线降低＞5mEq/L)的发生率在安慰剂组中为0%，在5mg/kg/日组中为4%，在15mg/kg/日组中为5%，在25mg/kg/日组中为5%。在儿童患者(6～15岁)参与的癫痫单药疗法的对照临床试验中，治疗中出现的突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在50mg/日组中为9%，在400mg/日组中为25%。在这些试验中，明显异常的低血清碳酸氢盐(即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L)的发生率在50mg/日组中为1%，在400mg/日组中为6%。癫痫患者血清碳酸氢盐监测：建议在基线和托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。如果发生并持续存在代谢性酸中毒，应该考虑降低剂量或者停用(采用剂量递减方法)本品。如果判断患者在突发持续性酸中毒的情况下继续使用本品，应考虑碱化疗法。5.自杀行为和意念：因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物(AED)，都会增加患者自杀意念或者行为的风险，所以任何适应症使用AED的患者，都应该监测发生或者加重抑郁、自杀意念或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。使用11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验(单药和加用疗法)的汇总分析表明，随机分入AED组患者的自杀意念或者行为的风险是随机分入安慰剂组患者的大约2倍(校正后相对危险1.8，95%CI：1.2，2.7)。这些试验的中位治疗时间为12周，27863例AED治疗患者中自杀行为或者意念的估计发生率为0.43%，而16029例安慰剂治疗患者中发生率为0.24%，这表示每530例接受治疗的患者中增加了大约1例自杀意念或者行为病例。试验中药物治疗组患者有4例自杀病例，安慰剂治疗组患者没有此类病例，但是这一数字太小而无法得出药物对自杀产生影响的任何结论。最早可以在治疗开始1周后观察到AED增加自杀意念或者行为的风险，并在评估过的治疗阶段持续存在。因为该分析所入选的多数试验都没有超过24周，所以不能够评估长于24周的自杀意念或者行为风险。在所分析的数据中，不同药物导致的自杀意念和行为风险一致。各种不同作用机制和适应症的AED导致的风险增高，表明该风险存在于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中该风险没有随年龄(5～100岁)而发生明显变化。 表8按适应症表明了所有被评价的AED的绝对和相对风险。（详见纸质说明书）癫痫临床试验中的自杀意念或者行为的相对风险高于精神疾病或者其它疾病的临床试验中的风险，但是癫痫和精神适应症的绝对风险差异相似。考虑使用本品或者其它任何AED的医生，必须权衡自杀意念或者行为风险和未经治疗的疾病风险。AED治疗的癫痫或者其它许多疾病，本身与发病率、死亡率及自杀意念和行为风险升高相关。自杀意念和行为可能在治疗中出现，处方医生应该考虑具体患者出现的这些症状是否和所治疗的疾病有关。应该告知患者、看护者和家人AED可增加自杀意念和行为风险，并建议警惕出现或者加重抑郁相关的体征和症状、任何情绪或行为异常变化、出现自杀意念、或者自残行为或意念，并立即报告医务人员相关行为。6.认知/神经精神不良反应：与使用本品相关的最常见不良反应通常和中枢神经系统有关。在成人中，最常见的不良反应分为3类：1)认知相关障碍(例如意识混乱、精神运动迟缓、集中/注意困难、记忆困难、讲话或者语言问题，尤其是找词困难)；2)精神/行为障碍(例如抑郁或者情绪问题)；3)嗜睡或者疲倦。成人患者：认知相关障碍：大多数认知相关的不良反应严重度为轻至中度，通常单独发生。此类反应较高的发生率与快速剂量调整和较高的初始剂量相关。其中一些不良反应导致了治疗终止。在癫痫加用治疗对照试验(采用快速剂量调整，例如每周增加量为100～200mg/日)中，报告一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在200mg/日组中是42%，在400mg/日组中是41%，600mg/日组中是52%，800mg/日组和1000mg/日组中是56%，在安慰剂组中是14%。这些剂量相关的不良反应发生在剂量调整或者维持阶段中的频率相似，尽管有些事件在患者剂量调整阶段出现而在维持阶段中持续存在。有些患者在剂量调整阶段经历了一种或多种的认知相关不良反应，这些不良反应在维持阶段出现了剂量相关的复发。在癫痫单药疗法对照试验中，经历了一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在本品50mg/日组中是19%，在400mg/日组中是26%。精神/行为障碍：癫痫人群发生精神/行为障碍(抑郁或者情绪)均与剂量相关。嗜睡/疲倦：嗜睡和疲倦是本品加用治疗癫痫临床试验中最常报告的不良反应。在加用治疗癫痫人群中，嗜睡的发生率在200mg/日和1000mg/日组间没有明显差异，但是疲倦的发生率呈剂量相关性，在400mg/日以上的剂量时升高。对于癫痫单药疗法人群，嗜睡的发生率在50mg/日和400mg/日组呈剂量相关性(在50mg/日组中为9%，在400mg/日组中为15%)，而两剂量组的疲倦发生率相当(均为14%)。本品加用治疗癫痫人群中，常见的其它非特异性中枢神经系统事件有头晕或者共济失调。儿童患者：在一项双盲加用治疗和单药治疗癫痫临床研究中，在儿童患者中观察到的认知/神经精神不良反应的发生率一般低于成人。这些反应包括精神运动迟缓、集中/注意困难、言语障碍/言语有关问题和语言问题。在加用治疗的双盲研究中，儿童患者最常报告的神经精神反应是嗜睡和疲倦。在单药治疗的双盲研究中，50mg/日组和400mg/日组儿童患者中最常报告的神经精神反应是头痛、头晕、厌食和嗜睡。在癫痫加用治疗的双盲试验中，没有患者因为任何不良反应而终止治疗。在癫痫单药治疗的双盲试验中，50mg/日组有1例(2%)儿童患者，400mg/日组有7例(12%)儿童患者因为不良反应而终止治疗。和治疗终止相关的最常见不良反应是集中/注意困难；全部发生于400mg/日组。7.胎儿毒性：妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂(口裂)的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代出现了结构异常，包括颅面缺陷和胎仔体重降低。育龄期妇女使用本品时应考虑药物带来的获益和风险，尤其是使用本品治疗和永久损伤或者死亡不相关的疾病时。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期间使用本品，或者患者在使用本品期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。8.抗癫痫药物停药：患者有或者没有发作或者癫痫病史，都应该逐渐停用包括本品在内的抗癫痫药物，以降低发作可能性或者发作频率的增加。当医学原因需要快速停用本品时，建议采取适当监测。9.癫痫患者不明原因的突发死亡：在本品上市前开发过程中，接受治疗的患者组(2796受试者年暴露)记录了10例突发不明原因死亡。这表示死亡发生率为0.0035例每患者年。尽管该发生率超过了年龄和性别相匹配的健康人群的发生率，但是在没有接受本品的癫痫患者中的突发不明原因死亡的发生率估计值范围以内(范围是从一般癫痫患者人群中0.0005至和托吡酯项目人群相似的临床试验人群中0.003，至难治性癫痫患者中0.005)。10.高血氨症和脑病[合并或者不合并使用丙戊酸(VPA)]：托吡酯的血氨增高风险与剂量相关。不合并使用丙戊酸的血氨增高/脑病：在临床试验中托吡酯治疗导致血氨增高(一些情况下呈剂量相关性)。在一项使用托吡酯加用治疗部分性癫痫发作的婴幼儿患者(1～24个月)临床研究项目中，发生因托吡酯治疗导致血氨增高(安慰剂组为8%，5mg/kg/日组为10%，15mg/kg/日组为0%，25mg/kg/日组为9%)。在一些患者中，血氨明显升高(高于正常上限≥50%)。在安慰剂对照试验和难治性癫痫婴儿的开放性扩展试验中，发生和托吡酯治疗相关的血氨增高可伴发或者不伴发脑病。2岁以下儿童患者的扩展试验中，观察到剂量相关的血氨增高。高血氨性脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变，伴困倦或者呕吐。本品尚未被批准加用治疗2岁以下儿童患者的部分性癫痫发作。在未合并使用丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发和不伴发脑病的血氨增高。合并使用丙戊酸的血氨增高/脑病：根据上市后报告，在已经对托吡酯或丙戊酸耐受的患者中，两种药物合并使用与伴发和不伴发脑病的血氨过多增高相关。尽管血氨增高可能是无症状的，高血氨性脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变，伴昏睡或者呕吐。多数情况下，停止给与本品或丙戊酸其中任意一种时，患者的高血氨性脑病症状有所缓解。不良反应并不是由于药代动力学的相互作用造成。尽管本品不适用于婴儿/幼儿(1～24个月)，但是在一项研究项目中，托吡酯合用丙戊酸导致治疗中出现血氨增高的发生率呈剂量相关性升高(高于正常值上限，安慰剂组为0%，5mg/kg/日组为12%，15mg/kg/日组为7%，25mg/kg/日组为17%)。在这些婴儿/幼儿中剂量相关的血氨增高发生率也明显增加(安慰剂组和5mg/kg/日组为0%，15mg/kg/日组为7%，25mg/kg/日组为8%)。在一项年龄极小的儿童患者参与的长期扩展试验中，也观察到了相似的剂量相关的血氨增高。在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发或者不伴发脑病的血氨增高。和托吡酯治疗相关的血氨增高似乎在托吡酯和丙戊酸合并使用时更为常见。血氨增高监测：具有先天性代谢障碍或者肝脏线粒体活性降低的患者，发生伴发或不伴发脑病的血氨增高风险较高。尽管尚未研究，但是托吡酯的治疗或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能会加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之处。当患者出现与托吡酯单药治疗或加用治疗相关的不明原因的困倦、呕吐或者精神状态改变时，应该考虑高血氨性脑病并监测血氨浓度。11.肾结石：在加用治疗癫痫的研发阶段，一共32/2086(1.5%)例暴露托吡酯的成人报告了肾结石，发生率比相似的未治疗人群高约2至4倍。在双盲单药治疗癫痫研究中，一共4/319(1.3%)例暴露托吡酯的成人报告发生了肾结石。与一般人群一样，结石形成发生率在托吡酯治疗的男性患者中较高。肾结石也曾在使用托吡酯治疗的癫痫儿童患者中被报告。在一项284例1～24个月的儿童癫痫患者参与的长期(长达一年)托吡酯治疗的开放性扩展研究中，7%患者经临床或者声波图确诊为肾脏或者膀胱结石。本品尚未批准用于治疗2岁以下儿童患者的癫痫症。本品与肾结石的相关性，可能在于托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂(例如唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氯非那胺)可以通过减少尿液中柠檬酸排泄和提高尿液酸碱度来促进结石形成。合并使用本品和其它任何产生代谢性酸中毒的药物，或者潜在生酮饮食患者，可能形成肾结石风险增加的生理环境，因此应该避免。增加液体摄入可增加尿量，可降低结石形成的有关溶质浓度。建议使用水合作用以减少新的结石形成。12.合并使用丙戊酸导致的低体温：低体温，定义为核心体温降低至＜35℃，并排除其他医疗措施导致的低温。在伴发和不伴发血氨过多的情况下曾经报告低体温症和托吡酯合并使用丙戊酸相关。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在开始托吡酯治疗后或者增加托吡酯日剂量后，可能发生该不良反应。患者发生低体温，可能表现一系列的临床异常，包括困倦、意识混乱、昏迷和包括心血管及呼吸系统在内的其它主要器官系统的显著改变，应该考虑停用托吡酯或者丙戊酸。临床治疗和评估应该包括血氨浓度监测。13.感觉异常：感觉异常(通常是肢体麻刺感)是与使用其它碳酸酐酶抑制剂相关反应，也是使用本品的成人和儿童患者常见反应。感觉异常在癫痫单药治疗试验中比癫痫加用治疗试验中更常见。在大多数情况下，感觉异常不会导致治疗终止。14.肾脏衰竭患者的剂量调整：托吡酯原形及其代谢物的主要清除途径是肾脏。肾功能降低的患者可能需要调整剂量。15.肝功能受损：因为肝功能受损患者的托吡酯清除率可能降低，应该慎用本品。16.监测：实验室检查：在几项随机、双盲、安慰剂对照研究中，临床实验室分析项目的变化和托吡酯治疗相关。托吡酯治疗可导致正常离子间隙、高氯血症性代谢性酸中毒，主要表现为血清碳酸氢盐降低和血清氯化物升高。建议在基线及托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。本品合并或不合并使用丙戊酸的治疗，可能引起伴发或不伴发脑病的血氨过多。虽然已经描述了有临床意义的血清碳酸氢盐降低和相关的血清氯化物升高是反映代谢性酸中毒、氨升高是反映可能与脑病相关的血氨过多的指征，但是其他临床实验室分析异常项的临床意义尚未确定。癫痫症：托吡酯加用治疗部分性癫痫发作成人的对照试验表明，血清磷明显降低(托吡酯组为6%，安慰剂组为2%)，血清碱性磷酸酶明显升高(托吡酯组为3%，安慰剂组为1%)，血清钾明显降低(托吡酯组为0.4%，安慰剂组为0.1%)的发生率升高。在一项关于托吡酯加用治疗部分性癫痫发作的低龄(＜2岁)儿童患者的临床研究项目中，观察到了数项临床试验分析项目(即肌酐、BUN、碱性磷酸酶、总蛋白、总嗜酸粒细胞计数升高和钾降低)发生改变。17.对驾驶及操作机器能力的影响：本品作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和/或视物模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。18.有生育能力的女性：妊娠女性接受本品治疗可能会对胎儿造成损害。使用AED(包括托吡酯)可能增加早产的风险。仅可在潜在获益超过对胎儿的潜在风险的情况下才能在妊娠期间使用本品(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。请置于儿童不易拿到处。19.严重皮肤反应：接受本品治疗的患者中报告了严重皮肤反应(Stevens-Johnson综合症(SJS)和中毒性表皮坏死松懈症(TEN))(参见[不良反应])。大部分病例发生在同时使用了其他已知与SJS和TEN相关的药物的患者中。也有数例是接受单药治疗的患者，建议向患者告知严重皮肤反应的体征。如怀疑患者出现SJS或TEN，应停止使用本品。
• 【药物相互作用】 在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。本品对其它抗癫痫药物的作用：托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(CYP2C19)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。其它抗癫痫药物对本品的影响：苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。这些相互作用的结果综述见下表：
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.妊娠分类D：在人体中，托吡酯可穿过胎盘，且在脐带和母体血液中报告的药物浓度相似。妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生先天畸形的风险升高(如颅面缺陷，比如唇裂和/或腭裂、尿道下裂和各种身体系统异常)。在本品单药治疗和联合治疗时都有报告。另外，其他研究数据显示，与单药治疗相比，托吡酯与抗癫痫药物(AED)联合治疗时的致畸风险升高。在所有剂量中都观察该风险，且据报告，该影响具有剂量依赖性。在接受托吡酯治疗且生育了患有先天性畸形儿童的妇女中，在后续妊娠中暴露于托吡酯时，出现畸形的风险似有增加。使用AED(包括托吡酯)可能增加早产的风险。与没有接受抗癫痫药物(AED)的人群相比，登记数据显示使用托吡酯单药疗法，婴儿低出生体重(＜2500克)患病率更高。一项妊娠登记研究报告，子宫内暴露于托吡酯单药治疗的婴儿发生小于胎龄儿(SGA定义：出生体重在矫正胎龄第10个百分位以下，以性别分层)的频率升高。在所有剂量中均观察到SGA，且具有剂量依赖性。在妊娠期间接受更高剂量托吡酯的女性报告SGA的患病率更高。此外，与在妊娠后期(最后3个月)之前停止使用托吡酯的女性相比，妊娠后期继续使用托吡酯的女性报告SGA的患病率更高。尚未确定小于胎龄儿的长期结果。低出生体重和小于胎龄儿的相关性尚未建立。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期间使用本品，或者在服用本品期间怀孕，则应被告知对胎儿的潜在危害。人类数据：北美抗癫痫药(NAAED)妊娠登记数据表明，在妊娠早期使用托吡酯单药疗法，婴儿口裂危险升高。口裂患病率为1.2%，相比而言，暴露于其它AED的婴儿患病率为0.39%～0.46%，母亲没有癫痫或者使用其它AED治疗的婴儿患病率为0.12%。为了进行比较，疾病预防控制中心(CDC)回顾了美国口裂现有数据，发现了一个相似的背景发生率为0.17%。和没有接受治疗的女性人群风险相比，NAAED妊娠登记中妊娠期暴露托吡酯的口裂相对风险为9.6(95%置信区间=3.6～25.7)。英国(UK)癫痫和妊娠登记研究报告口裂患病率出现相似升高，在暴露于托吡酯单药疗法的婴儿患病率为3.2%。在英国所观察到的口裂发生率是背景发生率的16倍，背景发生率约为0.2%。托吡酯治疗可以导致代谢性酸中毒。 尚未研究在妊娠情况下托吡酯导致代谢性酸中毒的影响；但是，妊娠期发生代谢性酸中毒(其它原因所致)可以导致胎儿生长减缓、胎儿氧合作用减弱和胎儿死亡，并且可能影响胎儿耐受分娩的能力。应该监测妊娠患者是否出现代谢性酸中毒，并按照未妊娠状态进行治疗。应该监测母亲接受过本品治疗的新生儿是否出现代谢性酸中毒，因为托吡酯可能转移给胎儿，并且可能在出生后发生一过性代谢性酸中毒。2.生产和分娩：尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定，但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。3.哺乳：在接受托吡酯治疗的女性母乳喂养的婴儿中报告了腹泻和嗜睡。因此，哺乳期妇女用药应权衡母乳喂养对婴儿的获益以及药物对母亲的获益，以决定是否停药或者停止哺乳。5例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明，婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲血浆浓度的10～20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。
• 【老年患者用药】老年患者用药同成人。
• 【儿童用药】部分性癫痫发作婴儿和幼儿(1～24个月)的加用治疗：尚未确定加用治疗2岁以下的部分性癫痫发作、原发性全面性强直阵挛发作或者Lennox-Gastaut综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为1～24个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过20天的双盲治疗(在5、15和25mg/日的固定剂量下)，和安慰剂相比，没有证明托吡酯控制发作的有效性。一般情况下，在这一群体中观察到的不良反应特点和在较大的儿童患者中观察到不良反应相似，尽管上述的婴儿/幼儿(1～24个月)对照研究和一项开放、长期的扩展研究的结果表明，有些不良反应/毒性(未曾在较大儿童患者和成人中观察到的，即生长/增高迟缓)、特定临床实验室检查异常和其它不良反应/毒性的频率/严重度大于在不同适应症的较大儿童患者或者成人研究中所得出的结果。这些婴幼儿患者的感染风险(任何托吡酯剂量组为12%，安慰剂组为0%)和呼吸系统疾病风险(任何托吡酯剂量组为40%，安慰剂组为16%)可能升高。至少3%接受托吡酯治疗的患者报告、并且比安慰剂组患者发生率高3%至7%的不良反应包括：病毒感染、支气管炎、咽炎、鼻炎、中耳炎、上呼吸道感染、咳嗽和支气管痉挛。在较大儿童中观察到了大体相似的特点。托吡酯增加了患者血肌酐升高(任何托吡酯剂量组为5%，安慰剂组为0%)、血尿素氮升高(任何托吡酯剂量组为3%，安慰剂组为0%)和血浆蛋白质升高(任何托吡酯剂量组为34%，安慰剂组为6%)的发生率，还增加了血钾降低的发生率(任何托吡酯剂量组为7%，安慰剂组为0%)。这种异常数值发生频率的增加没有剂量相关性。只有血肌酐明显异常增高表现出了发生率的显著升高(托吡酯25mg/kg/日的剂量组为5%，安慰剂组为0%)。尚不确定这些结果的意义。使用托吡酯还导致血中总嗜酸粒细胞计数在基线时正常，到治疗结束时升高(高于正常参考值)，患者比例呈剂量相关性升高。这些异常转变的发生率在安慰剂组为6%，在5mg/kg/日组为10%，在15mg/kg/日组为9%，在25mg/kg/日组为14%，在任意托吡酯剂量组为11%。碱性磷酸酶呈平均剂量相关性升高。尚不确定这些结果的意义。托吡酯导致治疗中出现的血氨过多的发生率呈剂量相关性升高。长达一年的托吡酯治疗与身高、体重和头围的Z评分降低相关。在开放、非对照的经验中记录到，该人群行为测试中表现出随时间而加重的适应性行为障碍。有迹象表明该效应呈剂量相关性。然而因为缺乏合适的对照组，尚不清楚这种功能减退是否与治疗相关，或者是否反映了患者的潜在疾病(例如，接受较大剂量的患者可能患有更严重的潜在疾病)。在这项开放、非对照研究中，死亡率为37例/1000患者年。因为部分性发作的难治性癫痫婴幼儿(1～24个月)的背景死亡率未知，无法获知该死亡率是否和托吡酯治疗有关。用于＜2岁的部分性癫痫发作患者的单药疗法：尚未确定癫痫单药疗法对于2岁以下患者的安全性和有效性。
• 【药理毒理】药理作用：托吡酯是一种氨基磺酸酯取代的单糖。托吡酯抗癫痫的确切作用机理尚不明确。在对体外培养的神经元细胞进行电生理和生化研究中发现托吡酯的三个特性可能有助于其抗癫痫作用。托吡酯可阻断因神经元持续去极化诱发的重复发放的动作电位，此作用有时间依赖性，表明托吡酯可以状态依赖性地阻断钠通道。托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率，加强GABA诱发的氯离子内流进入神经元，表明托吡酯可增强这种抑制性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氮䓬类拮抗剂如氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，表明托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮䓬类药物明显不同，它可能是调节对苯二氮䓬不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗海人藻酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)受体的Kainate/AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸)亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型活性无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM～200μM范围内与浓度相关，在1μM～10μM内作用极小。此外，托吡酯可抑制碳酸酐酶的一些同工酶。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱很多，不被认为是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，这些模型包括自发癫痫大鼠(SER)的强直性及失神样癫痫发作，以及刺激杏仁核或全身缺血诱导的大鼠强直性及阵挛性癫痫发作模型。托吡酯对由GABAA受体拮抗剂戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。在小鼠中的研究表明托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在有良好对照的加用治疗临床试验中，未观察到托吡酯血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体中产生耐受性。
• 【药物过量】急性过量时，若为刚刚摄入，应立即采取洗胃或诱发呕吐胃排空法。在体外，活性炭不吸附托吡酯，因此过量时不宜用此法，适当应用支持疗法，血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。然而急性过量时，即使在体内剂量超过20 g时，亦不需要进行血液透析。
• 【贮藏】避光，干燥，室温密闭保存。
• 【有效期】36个月。
• 【生产厂家】西安杨森制药有限公司
• 【药品上市许可持有人】西安杨森制药有限公司
• 【批准文号】国药准字H20020555
• 【生产地址】西安市万寿北路34号
• 【条形码】6922154600445
• 【药品本位码】86902529000120

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