- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】注射用磷酸特地唑胺
- 【规格】200mg(规格待定)
- 【主要成份】本品的活性成份为磷酸特地唑胺。
- 【性状】注射用磷酸特地唑胺为白色或类白色块状物或粉末。
- 【功能主治/适应症】
急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染：适用于治疗由下列革兰氏阳性菌的敏感分离株引起的急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染（ABSSSI）：金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌[MRSA]和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌[MSSA]的分离株）、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）和粪肠球菌。用法：为降低耐药菌的形成和维持磷酸特地唑胺及其他抗菌药物的有效性，磷酸特地唑胺只能用于治疗已证实或高度疑似由敏感菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染。如有培养和药敏信息，在选择或调整抗菌疗法时应考虑这些信息。若无此类数据，可根据当地流行病学和药敏模式经验性选择疗法。
- 【用法用量】推荐剂量：磷酸特地唑胺的推荐剂量为18岁或以上的患者静脉输注200mg、每日一次、连续6天。从静脉输注改成口服特地唑胺时，无需调整剂量。如果漏用一剂，患者应在下次计划用药前8小时的任意时间尽快补用。如果距离下次用药不足8小时，等待直至下次计划用药。静脉注射液的制备和给药：注射用磷酸特地唑胺是一种无菌的注射用冻干粉末，200mg装于一次性玻璃小瓶内。每瓶200mg应使用无菌注射用水复溶，后续只能使用0.9%氯化钠注射液稀释。注射用磷酸特地唑胺玻璃小瓶不含任何抗菌防腐剂，仅供一次性使用。制备：玻璃小瓶的内容物应采用无菌技术复溶，具体如下：注：复溶期间或复溶后，避免用力搅动或摇动小瓶以尽可能减少起泡。1.用4mL无菌注射用水复溶注射用磷酸特地唑胺小瓶中的内容物。2.轻轻旋动内容物，小瓶保持竖立，直至块状物完全溶解，泡沫全部消散。3.检查小瓶以保证溶液不含任何颗粒物，瓶壁上不粘有任何块状物或粉末。必要时倒转小瓶以溶解剩余的粉末，并轻轻旋动以防起泡。复溶溶液澄清，呈无色至浅黄色，在室温或2℃至8℃的冷藏条件下，贮藏总时间均不得超过24小时。4.倾斜直立的小瓶，将一个针头尺寸合适的注射器插入小瓶的底角，抽取4mL复溶溶液。溶液抽取期间切勿倒转小瓶。5.复溶溶液必须用250mL0.9%氯化钠注射液进一步稀释。将4mL复溶溶液慢慢注入一袋250mL0.9%氯化钠注射液内。轻轻倒转输液袋以混合溶液。切勿摇动输液袋以免溶液起泡。用法：仅供静脉输注使用。严禁静脉推注或团注。给药时，磷酸特地唑胺不得与其他药物混合。不得进行动脉内、肌内、鞘内、腹膜内或皮下注射。给药前，应目视检查含复溶溶液和稀释液的输液袋是否有颗粒物。如观察到可见颗粒物，应丢弃输液袋。最终溶液澄清，呈无色至浅黄色。复溶和稀释后，磷酸特地唑胺将采用静脉输注给药，共历时1小时。在室温或2℃至8℃的冷藏条件下，从复溶到给药的总时间不得超过24小时。配伍溶液：磷酸特地唑胺宜与0.9%氯化钠注射液配伍。配伍禁忌：注射用磷酸特地唑胺不得与任何含二价阳离子（如钙、镁二价阳离子）的溶液配伍，包括乳酸盐林格注射液和哈特曼溶液。注射用磷酸特地唑胺与其他静脉输注用的物质、添加剂或其他药物的配伍数据有限，这些不得加入磷酸特地唑胺的一次性小瓶中或者与磷酸特地唑胺同时输注。如果使用相同的静脉输液管连续输注多种不同的药物，在磷酸特地唑胺输注前后应使用0.9%氯化钠注射液冲洗管路。
- 【不良反应】最常见的不良反应：接受磷酸特地唑胺治疗的患者中，最常见的不良反应为恶心（8%）、头痛（6%）、腹泻（4%）、呕吐（3%）和头晕（2%）。磷酸特地唑胺治疗组和利奈唑胺治疗组中，治疗开始到发生不良反应的中位时间均为5天，两个治疗组中均有12%的不良反应在治疗第2天发生。表2列出了临床试验中接受磷酸特地唑胺治疗的患者至少有2%发生的不良反应(详见纸质说明书)。下列不良事件的发生率低于2%：血液和淋巴系统疾病：贫血。心血管系统：心悸、心动过速。眼部疾病：视疲劳、视力模糊、视力受损、玻璃体浮游物。全身性疾病和给药部位反应：输液相关反应。免疫系统疾病：药物过敏。感染和侵染：艰难梭菌肠炎、口腔念珠菌病、外阴阴道霉菌感染。各项检查：肝脏转氨酶升高、白细胞计数减少。神经系统疾病：感觉减退、感觉异常、第7脑神经麻痹。精神疾病：失眠。皮肤及皮下组织疾病：瘙痒、荨麻疹、皮炎。血管疾病：潮红、高血压。严重不良反应以及导致停药的不良反应：接受磷酸特地唑胺治疗的662名患者中，有12名（1.8%）发生严重不良反应；接受对照药的662名患者中，有13名（2.0%）发生严重不良反应。3名患者（0.5%）因不良反应而停用磷酸特地唑胺；6名患者（0.9%）因不良反应而停用利奈唑胺。实验室检查详见纸质说明书。骨髓抑制：健康成人连续21天接受磷酸特地唑胺给药的I期研究显示，治疗超过6天时，剂量和持续时间可能会对血液学参数产生影响。在III期试验中，两个治疗组之间这些参数的临床显著变化通常相似（参见表3）。周围神经病变和视神经病变：在接受另一种噁唑烷酮类药物治疗28天以上的患者已报告周围神经病变和视神经病变。在III期试验中，两个治疗组报告的周围神经病变和视神经病变的不良反应相似（磷酸特地唑胺和利奈唑胺的周围神经病变分别为1.2%和0.6%；视神经病变分别为0.3%和0.2%）。接受磷酸特地唑胺治疗6天以上的患者尚无任何数据。
- 【禁忌】对本品及任何辅料过敏者禁忌。
- 【注意事项】中性粒细胞减少症患者：磷酸特地唑胺在中性粒细胞减少症患者（嗜中性粒细胞计数＜1000细胞/mm3）中的安全性和有效性尚未进行充分评价。动物感染模型中，在缺乏粒细胞存在时，磷酸特地唑胺的抗菌活性降低。在治疗中性粒细胞减少症的ABSSSI患者时，应考虑替代疗法。艰难梭菌相关性腹泻：几乎所有的全身用抗菌药（包括磷酸特地唑胺）均已报告艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药治疗能改变结肠的正常菌群，可能会使艰难梭菌过度生长。艰难梭菌产生毒素A和B，进而发展成CDAD。艰难梭菌的产毒菌株导致发病率和死亡率增加，因为这些感染对抗菌疗法无反应，可能需行结肠切除术。在抗生素疗法后发生腹泻的所有患者，必须考虑CDAD。有报道，CDAD在抗菌药给药后两个多月发生，故需提供详细的病史。如果疑似或确证CDAD，应停用（如可能）不针对艰难梭菌的抗菌药。临床上有指征时，应采取适当的措施，如体液和电解质管理、补充蛋白质、艰难梭菌的抗菌治疗以及手术评价。耐药菌的形成：在不存在已确诊或高度疑似的细菌感染、或不存在预防性指征的情况下开具磷酸特地唑胺，不大可能为患者提供益处，并且增加了耐药菌形成风险。磷酸特地唑胺通常不具有抗革兰氏阴性菌活性。线粒体功能障碍：特地唑胺抑制线粒体蛋白质合成。该抑制作用可能引发不良反应，例如乳酸性酸中毒、贫血和神经病变（视神经和周围神经）。另一种噁唑烷酮类抗菌药物当以超过磷酸特地唑胺的推荐用药时间给药时也发生过此类事件。骨髓抑制：在接受磷酸特地唑胺治疗的一些受试者中观察到血小板减少、血红蛋白减少和中性粒细胞减少。当停用特地唑胺后，累及的血液学参数恢复至治疗前水平。在接受另一种噁唑烷酮类抗菌药物的患者中曾报告骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少及血小板减少），这些效应的风险与治疗时间有关。周围神经病变和视神经病变：以超过磷酸特地唑胺的用药时限接受另一种噁唑烷酮类药物治疗的患者已报告周围神经病变和视神经病变，有时进展为视力丧失。以推荐治疗时间（6天）接受磷酸特地唑胺治疗的患者尚未报告神经病变（视神经与周围神经病变）。应建议所有患者报告视力受损症状，例如视力变化、色觉变化、视力模糊或视野缺损。此类情况下，建议尽快评估，必要时转诊至眼科医师。乳酸性酸中毒：接受另一种噁唑烷酮类药物治疗的患者曾报告乳酸性酸中毒。以推荐治疗时间（6天）接受磷酸特地唑胺治疗的患者尚无乳酸性酸中毒报告。过敏反应：已知对其他噁唑烷酮类药物过敏者慎用磷酸特地唑胺，因为可能发生交叉过敏。单胺氧化酶抑制：在体外，特地唑胺是单胺氧化酶（MAO）的一种可逆性非选择性抑制剂（参见【药物相互作用】）。血清素综合征：接受另一种噁唑烷酮类药物和血清素类药物合并用药的患者曾自发报告血清素综合征（参见【药物相互作用】）。III期试验未纳入合并使用磷酸特地唑胺与血清素类药物的患者，其中血清素类药物包括选择性血清素再摄取抑制剂［SSRI］、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、三环抗抑郁药、MAO抑制剂、曲普坦类和其他具有潜在肾上腺素或血清素活性的药物。临床数据的局限性：尚未确立磷酸特地唑胺用药时间超过6天时的安全性和有效性。在ABSSSI中，治疗的感染类型仅限于蜂窝织炎/丹毒、或皮肤大脓肿、及伤口感染。尚未研究其他类型的皮肤感染。使用磷酸特地唑胺治疗急性细菌性皮肤及皮肤感染合并继发性菌血症的经验有限，尚无治疗ABSSSI伴重度脓毒症或脓毒性休克的经验。对照临床研究中未纳入中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数＜1000个细胞/mm3）或免疫系统重度损害患者。
- 【药物相互作用】药物代谢酶：经第一阶段肝脏氧化代谢进行的转化不是磷酸特地唑胺的一种重要消除途径。磷酸特地唑胺或特地唑胺均未观察到对所选CYP酶底物的代谢产生抑制或诱导作用。提示不大可能发生基于氧化代谢的药物-药物相互作用。膜转运体：特地唑胺或磷酸特地唑胺对重要药物摄取的探针底物转运（OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2）以及外排性转运体（P-gp和BCRP）的抑制潜力已进行了体外评估。口服磷酸特地唑胺可抑制肠道内的乳腺癌耐药蛋白（BCRP），增加口服给药的BCRP底物的血浆浓度，并增加不良反应的可能性。如果可能，在磷酸特地唑胺治疗期间，应考虑暂时停止合并给予BCRP底物类的药物，特别是治疗指数狭窄的BCRP底物（如甲氨蝶呤或拓扑替康）。如果无法避免同时给药，则应对合并给予的BCRP底物的不良反应进行监测。除了BCRP，本品预期不会和上述转运体发生临床相关性的相互作用。瑞舒伐他汀是一种已知的BCRP底物，给健康受试者以多次口服给药的方式合并给予磷酸特地唑胺（200mg，每日1次）后，会导致瑞舒伐他汀（10mg，单次口服）的Cmax和AUC分别增加约55%和70%。单胺氧化酶抑制：在体外，特地唑胺是MAO的一种可逆性抑制剂。II期和III期试验中不能评价特地唑胺与MAO抑制剂的相互作用，因为试验中未纳入服用此类药物的受试者。肾上腺素能药：在健康受试者中进行了两项安慰剂对照的交叉研究，以评估200mg磷酸特地唑胺口服给药达稳态时增加伪麻黄碱和酪胺的升压作用的可能性。与伪麻黄碱联合用药时，血压或心率未见明显变化。给予磷酸特地唑胺时，使收缩压比给药前的基线值高≥30mmHg，所需酪胺的中位剂量为325mg；给予安慰剂时，所需酪胺的中位剂量为425mg。酪胺激发研究中，磷酸特地唑胺组的29名受试者中，21名（72.4%）报告心悸；安慰剂组的28名受试者中，13名（46.4%）报告心悸。血清素类药：在预测血清素活性的小鼠模型中，比人体等效剂量高达30倍的磷酸特地唑胺所产生的血清素效应与溶媒对照品相同。III期试验未纳入服用血清素类药（包括SSRI、三环抗抑郁药以及5-羟色胺（5-HT1）受体激动剂（曲普坦类）类的抗抑郁药）、哌替啶或丁螺酮的受试者。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：妊娠C级：未在妊娠妇女中对磷酸特地唑胺进行充分和严格对照的研究。只有当潜在获益超过对胎儿的潜在风险时，才能在怀孕期间使用磷酸特地唑胺。在小鼠、大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，磷酸特地唑胺可导致胎仔发育毒性。小鼠在未见母体毒性的高剂量（25mg/kg/天，按照AUC计约是人体暴露量的4倍）下可见胎仔发育毒性反应，主要表现为胎仔体重降低和肋软骨异常率增加。大鼠在高剂量15mg/kg/天（按AUC计约是人暴露量的6倍）下可见母体毒性（母体体重降低）相关的胎仔发育毒性，主要表现为胎仔体重下降以及骨骼变异增加，包括胸骨、椎骨和颅骨骨化减少。兔在出现母体毒性的剂量下可见胎仔体重下降，但未见任何畸形或异常。小鼠胎仔发育毒性NOAEL（5mg/kg/天）和大鼠胎仔发育毒性、母体毒性NOAEL剂量（2.5mg/kg/天）下血浆中特地唑胺AUC值与人口服治疗剂量下特地唑胺AUC值相当，兔胎仔发育毒性、母体毒性NOAEL剂量（1mg/kg/天）下血浆中特地唑胺AUC值约是人口服治疗剂量下特地唑胺AUC值的0.04倍。在围产期发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给予磷酸特地唑胺剂量最高达3.75mg/kg/天（血浆中特地唑胺的AUC值与200mg/天的人临床剂量血浆AUC值相当），母体和幼仔未见不良影响。哺乳期妇女：特地唑胺可分泌到大鼠的乳汁中。特地唑胺是否会分泌进入人乳内仍未知。许多药物会被分泌到人乳内，因此，哺乳期妇女应慎用磷酸特地唑胺。
- 【老年患者用药】磷酸特地唑胺的临床研究并未纳入足量的65岁及以上受试者，因此不能确定老年受试者的反应是否与年轻受试者不同。老年受试者与年轻受试者的药代动力学未观察到任何总体差异。
- 【儿童用药】尚未确立磷酸特地唑胺在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：作用机制：特地唑胺属于噁唑烷酮类抗菌药物，通过与细菌核糖体50S亚基结合抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用。特地唑胺抑制细菌蛋白质合成的作用机制与其它非噁唑烷酮类抗菌药物的作用机制不同，因此特地唑胺不大可能与其他类别的抗菌药物发生交叉耐药。体外杀菌-时间研究结果显示，特地唑胺对肠球菌、葡萄球菌和链球菌具有抑菌作用。耐药机制：通过编码23SrRNA或核糖体蛋白（L3和L4）的染色体基因突变而对噁唑烷酮类药物耐药的微生物通常对特地唑胺交叉耐药。在检测的少量金黄色葡萄球菌株中，如不发生染色体突变，氯霉素-氟苯尼考耐药（cfr）基因的存在不会导致对特地唑胺耐药。耐药频率：在体外，导致特地唑胺敏感性降低的自发突变的发生频率约为10^-10。毒理研究：遗传毒性：磷酸特地唑胺在细菌回复突变（Ames）试验、中国仓鼠肺（CHL）细胞染色体畸变试验等遗传毒性体外试验以及小鼠骨髓微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验等体内试验中结果均为阴性。特地唑胺（磷酸特地唑胺的体外和体内代谢产物）在CHL细胞染色体畸变试验中结果为阳性，但在其它体外试验（Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验）以及小鼠体内骨髓微核试验中结果为阴性。生殖毒性：在一项生育力毒性试验中，雄性大鼠经口给予磷酸特地唑胺，未见对生育力或生殖能力（包括精子生成）的不良影响，雄性大鼠的最高给药剂量50mg/kg/天下血浆中特地唑胺AUC值约是人体口服治疗剂量下AUC值的5倍多；最高给药剂量达15mg/kg/天，未见磷酸特地唑胺对雌性大鼠生育力或生殖能力的不良影响，雌性大鼠生育力NOAEL剂量下血浆特地唑胺AUC值约是人体口服治疗剂量下AUC值的4倍。在小鼠、大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，磷酸特地唑胺可导致胎仔发育毒性。小鼠在未见母体毒性的高剂量（25mg/kg/天，按照AUC计约是人体暴露量的4倍）下可见胎仔发育毒性反应，主要表现为胎仔体重降低和肋软骨异常率增加。大鼠在高剂量15mg/kg/天（按AUC计约是人暴露量的6倍）下可见母体毒性（母体体重降低）相关的胎仔发育毒性，主要表现为胎仔体重下降以及骨骼变异增加，包括胸骨、椎骨和颅骨骨化减少。兔在出现母体毒性的剂量下可见胎仔体重下降，但未见任何畸形或异常。小鼠胎仔发育毒性NOAEL（5mg/kg/天）和大鼠胎仔发育毒性、母体毒性NOAEL剂量（2.5mg/kg/天）下血浆中特地唑胺AUC值与人口服治疗剂量下特地唑胺AUC值相当，兔胎仔发育毒性、母体毒性NOAEL剂量（1mg/kg/天）下血浆中特地唑胺AUC值约是人口服治疗剂量下特地唑胺AUC值的0.04倍。在围产期发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给予磷酸特地唑胺剂量最高达3.75mg/kg/天（血浆中特地唑胺的AUC值与200mg/天的人临床剂量血浆AUC值相当），母体和幼仔未见不良影响。其他毒性：在大鼠1个月和3个月重复经口或静脉给予磷酸特地唑胺的毒性试验中，可见剂量和时间依赖性的骨髓细胞（骨髓、红细胞和巨核细胞）减少以及相关的外周血红细胞（RBC）、白细胞（WBC）和血小板减少，有证据显示这些反应具有可逆性，并且这些反应在特地唑胺血浆暴露量水平（AUC）高于人体治疗剂量下特地唑胺暴露量6倍或以上时发生。在大鼠1个月免疫毒性试验中，重复经口给予磷酸特地唑胺可导致脾脏B细胞、T细胞和血浆IgG滴度显著减少或降低，这些反应在特地唑胺血浆暴露量水平（AUC）高于人体治疗剂量的预期血浆暴露量3倍或以上时发生。
- 【药物过量】用药过量时，应停用磷酸特地唑胺并接受一般支持性治疗。血液透析不能从全身循环中明显清除特地唑胺。
- 【药代动力学】吸收：空腹口服磷酸特地唑胺或1小时静脉输注磷酸特地唑胺结束时，特地唑胺的血药浓度分别在口服后大约3小时内或1小时静脉输注结束时达峰。绝对生物利用度约为91%，静脉与口服给药之间无需调整剂量。磷酸特地唑胺（口服）可以随餐或空腹服用，因为空腹和随餐（高脂高热）状态下，全身总暴露量（AUC0-∞）无变化。分布：特地唑胺的人血浆蛋白结合率约为70%至90%。健康成人单次静脉输注200mg磷酸特地唑胺后，特地唑胺的平均稳态分布容积在67至80L之间（约为体内水分总量的2倍）。特地唑胺进入脂肪和骨骼肌肉组织的间质间隙液内，暴露量与血浆中的游离药物暴露量相似。代谢：除特地唑胺约占血浆中放射性碳总AUC的95%之外，人体内未见其他重要的循环代谢物。未见特地唑胺在人肝微粒体内发生降解，这表明特地唑胺不太可能是肝CYP450酶的底物。体外研究显示，特地唑胺的硫酸结合反应是通过多种磺基转移酶（SULT）同工酶（SULT1A1、SULT1A2和SULT2A1）所介导。排泄：在空腹状态下单次口服14C-标记的磷酸特地唑胺后，大多数消除在肝脏内发生，粪便和尿液中分别回收到82%和18%的放射剂量，主要为非循环和微生物学无活性的硫酸盐结合物。特地唑胺的大多数消除（＞85%）在96小时内发生。不足给药剂量3%的磷酸特地唑胺以原形药物从粪便和尿液排泄。特殊人群：根据群体药代动力学分析，目前尚无临床相关的人口统计学因素或临床患者因素（包括年龄、性别、种族、族群、体重、体重指数以及肾功能或肝功能指标）会影响特地唑胺的药代动力学。肝功能损害：单剂量口服200mg磷酸特地唑胺后，与8例配对的健康对照受试者相比，中度（n＝8）或重度（n＝8）肝功能损害患者（Child-Pugh B级和C级）的平均特地唑胺Cmax和AUC0-∞均未见具有临床意义的变化。肝功能损害患者无需调整剂量。肾功能损害：单剂量静脉输注200mg磷酸特地唑胺后，与8例配对的健康对照受试者相比，8例重度肾功能损害患者（即eGFR＜30mL/min/1.73m2）Cmax基本保持不变，AUC0-∞降低了不到10%。在终末期肾病患者（eGFR＜15mL/min/1.73m2）中评估发现，血液透析不会从全身循环中明显清除特地唑胺。肾功能损害患者或者正在接受血液透析的患者无需调整剂量。老年患者：在一项对老年健康受试者（65岁及以上，其中至少5例受试者至少75岁；n=14）与年轻对照受试者（25至45岁；n=14）比较的I期试验中，评价了200mg磷酸特地唑胺单次口服给药后特地唑胺的药代动力学。老年受试者与年轻对照受试者的特地唑胺Cmax和AUC0-∞未见具有临床显著的差异。老年患者无需调整磷酸特地唑胺的剂量。性别：性别对磷酸特地唑胺药代动力学的影响已在健康男性和女性的临床试验以及群体药代动力学分析中进行了评价。男性与女性的特地唑胺药代动力学相似。无需根据性别调整磷酸特地唑胺的剂量。
- 【贮藏】不超过30℃保存。
- 【生产厂家】南京海纳制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】上海谷方盟医药科技有限公司
- 【批准文号】国药准字H20255094
- 【生产地址】南京市江北新区科创大道18号
- 【药品本位码】86983811000011
粤公网安备 44190002000244号