- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】罗沙司他胶囊
- 【规格】20mg(规格待定)
- 【主要成份】罗沙司他。
- 【功能主治/适应症】
罗沙司他胶囊适用于慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，包括透析及非透析患者。
- 【用法用量】本品的起始治疗需在专业医疗人员监督下进行。推荐剂量：根据体重选择起始剂量：透析CKD贫血患者为每次70mg(45-＜60kg)或100mg(≥60kg)，非透析CKD贫血患者为每次50mg(40-＜60kg)或70mg(≥60kg)，口服给药，每周三次(TIW)。医生可结合患者的具体临床情况采用个体化给药方案，例如：对于非透析CKD5期贫血患者，起始剂量可考虑上调为70mg(40-＜60kg)或100mg(≥60kg)每周口服三次。正在接受促红细胞生成素治疗的患者，若血红蛋白水平达标且维持稳定，在转换为本品治疗后可能会出现Hb水平波动，建议转换前进行获益风险评估，需有明确的临床理由方可转换。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。剂量调整：贫血的症状和结局会因年龄、性别和疾病的总体负担不同而表现不同，医生应结合患者的具体临床情况进行评估。在起始治疗阶段，建议每2周监测1次血红蛋白(Hb)水平，直至其达到稳定，随后每4周监测1次Hb。应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，以使Hb水平达到并维持在100-120g/L之间，并最大限度地降低对输血的需求。建议根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行一次剂量调整。推荐的罗沙司他剂量调整方法详见纸质说明书。特殊人群：老年患者：65岁以上患者无需调整起始剂量。儿童患者：18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确定。肝功能损害患者：轻度肝功能损害患者(Child-PughA级)无需调整起始剂量。目前尚未在中度或重度肝功能损害的患者(Child-PughB级或C级)中研究罗沙司他的安全性与有效性。须在这些患者中密切监测肝功能，并且减少罗沙司他的起始剂量。
- 【不良反应】临床试验中的不良反应：本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性数据概述：在中国，安全性数据来自2项Ⅱ期临床试验和2项Ⅲ期临床试验，包括一项在非透析CKD贫血患者中进行的Ⅱ期研究FGCL-4592-047(N=91)、一项在透析CKD贫血患者中进行的Ⅱ期研究FGCL-4592-048(N=96)、一项在非透析CKD贫血患者中进行的Ⅲ期研究FGCL-4592-808(N=154)和一项在透析CKD贫血患者中进行的Ⅲ期研究FGCL-4592-806(N=305)。在这些临床试验中，共554名受试者接受了罗沙司他治疗，其中229名受试者用药＞6个月，102名受试者用药≥1年。Ⅱ期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg(50-180mg)TIW；Ⅲ期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg(20-200mg)TIW。在罗沙司他的全球研发项目中(包括中国)，共有947例健康受试者和12386例慢性肾脏病(CKD)贫血患者在罗沙司他临床研究中接受了研究药物，健康受试者中有863例接受了罗沙司他，84例接受了安慰剂治疗；CKD贫血患者中包括5994例非透析CKD贫血患者和6392例透析CKD贫血患者，7227名患者接受了罗沙司他。其余5159名患者接受了活性对照药物(即，阿法依泊汀、达依泊汀)或安慰剂。中国临床试验中的不良反应：透析CKD贫血患者：FGCL-4592-806是一项关于罗沙司他治疗透析CKD贫血患者中的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照(阿法依泊汀)的Ⅲ期研究。患者以2:1的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括26周的初始治疗期和26周治疗扩展期(仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者)。表2列出了FGCL-4592-806研究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1%及严重程度≥3级的的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低(＜5%)，且多数为1-2级。这些不良事件与CKD患者已知的并发症一致。非透析CKD贫血患者：FGCL-4592-808是在非透析CKD贫血患者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。患者以2:1的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括26周初始治疗期和26周的治疗扩展期。初始治疗期分为8周的双盲治疗期和18周的开放治疗期。表3列出了FGCL-4592-808研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1%的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。131例患者(罗沙司他组87例，安慰剂组44例)进入开放初始治疗期接受罗沙司他治疗。在FGCL-4592-808研究的9周到27周初始治疗期内，报告发生率≥1%的不良反应为4(3.1%)例ALT升高、2(1.6%)例AST升高；报告发生率＜1%但严重程度≥3级的不良反应包括冷汗、高血压、小脑梗死、血压升高，均为1(0.8%)例。在研究的52周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。中国已完成的临床试验中的心血管不良事件：已经有报道红细胞生成刺激剂(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术语为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件。在透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在Ⅱ期试验FGCL-4592-048中，74名受试者接受了罗沙司他治疗；在Ⅲ期试验FGCL-4592-806的为期6个月的初始治疗期中，有204名受试者接受了罗沙司他治疗，其中的111名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年。在非透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在Ⅱ期试验FGCL-4592-047中，61名受试者接受了罗沙司他治疗；在Ⅲ期试验FGCL-4592-808中，128名受试者接受了罗沙司他治疗6个月。这些临床试验中的心血管事件发生率详见纸质说明书。来自全球关键性Ⅲ期临床试验和上市后经验的不良反应：罗沙司他全球慢性肾脏病贫血的研发项目中，共计已完成6项关键性Ⅲ期研究，包括：3项在非透析CKD贫血患者中比较罗沙司他与安慰剂的研究(FGCL-4592-060/ANDES、1517-CL-0608/ALPS和D5740C00001/OLYMPUS)和3项在透析CKD贫血患者中比较罗沙司他与阿法依泊汀的研究(FGCL-4592-063/HIMALAYAS、FGCL-4592-064/SIERRAS、D5740C00002/ROCKIES)。这6项Ⅲ期临床试验共纳入8150例CKD患者，其中4326例患者接受罗沙司他治疗(7185.9患者暴露年)，1940例患者接受阿法依泊汀治疗(3743.6患者暴露年)，1884例患者接受安慰剂治疗(2323.2患者暴露年)。透析CKD贫血患者：不良反应数据来源于3项随机开放性阳性对照研究的汇总(FGCL-4592-063，FGCL-4592-064，D5740C00002)共纳入了3880例患者，其中包括1940例接受罗沙司他治疗的患者，1940例接受阿法依泊汀治疗的患者。接受罗沙司他治疗的患者平均暴露时间为1.71年，63%的患者暴露时间＞1年，43%的患者暴露时间＞2年。接受阿法依泊汀治疗的患者平均暴露时间为1.93年，71%的患者暴露时间＞1年，52%的患者暴露时间＞2年。对1526例在开始接受罗沙司他(760例)或阿法依泊汀(766例)治疗前4个月内开始透析的患者进行亚组分析(初始透析患者)，罗沙司他的平均暴露持续时间为1.45年，其中51%的患者暴露时间＞1年，30%的患者暴露时间＞2年。阿法依泊汀组患者的平均暴露持续时间为1.55年，54%的患者暴露时间＞1年，34%的患者暴露时间＞2年。该亚组不良反应的发生率与总体透析患者的不良反应发生率相同。非透析CKD贫血患者：不良反应数据来源于3项随机双盲安慰剂对照研究的汇总(FGCL-4592-060，1517-CL-0608，D5740C00001)，共纳入了4270例患者，其中包括2386例接受罗沙司他治疗的患者，1884例接受安慰剂治疗的患者。接受罗沙司他治疗的患者平均暴露时间为1.62年，71%的患者暴露时间＞1年，34%的患者暴露时间＞2年。安慰剂组患者的平均暴露持续时间为1.23年，53%的患者暴露时间＞1年，21%的患者暴露时间＞2年。不良反应列表详见纸质说明书。
- 【禁忌】以下患者禁用罗沙司他：·妊娠期和哺乳期女性；·已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。
- 【注意事项】1.血红蛋白水平监测：在CKD患者中，血红蛋白水平不应超过用法用量建议的目标值上限。过高血红蛋白水平以及血红蛋白上升过快可能增加深静脉血栓形成、血管通路血栓形成的风险。服用本品治疗期间，应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，使Hb水平维持在100-120g/L范围。在开始本品治疗或调整剂量后，应每2周检测一次Hb水平，直至其达到并稳定在目标范围内，随后可每4周一次进行监测。若Hb在4周内升高幅度超过20g/L，应采取必要的措施，例如降低剂量或暂停治疗(详见[用法用量]“剂量调整”部分)。2.血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病、透析等因素的影响，药物相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。因此在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳的患者应慎用本品。3.中度和重度肝损害的患者：本品在中度和重度肝功能受损的患者(ChildPughB级和ChildPughC级)中的有效性和安全性尚未确定。对于此类患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。在剂量调整期间应对患者严密监测，并适当减少罗沙司他的起始剂量。(详见[用法用量]“剂量调整”部分)。4.严重感染：在接受罗沙司他治疗的透析CKD贫血患者和非透析CKD贫血患者中均发生过严重感染，包括致命的严重感染。严重感染与罗沙司他的因果关系尚未确定。在透析CKD贫血患者的研究中，使用罗沙司他治疗的患者严重感染的发生率与使用阿法依泊汀治疗的患者相似(罗沙司他组：24.4%，14.3/100人年；阿法依泊汀组：24.6%，12.8/100人年)，其中最常见的严重感染是肺炎、败血症和腹膜炎。在非透析CKD贫血患者研究中，罗沙司他治疗的患者严重感染的发生率(18.9%)高于安慰剂组(12.9%)，但是按照暴露时间调整后的发生率相似(罗沙司他组：12.4/100人年；安慰剂组：10.6/100人年)，其中最常见的严重感染是肺炎、败血症和尿路感染。在透析患者中，治疗组之间致命感染的发生率相似(罗沙司他组：2.4%，14/100人年；阿法依泊汀组：2.4%，1.2/100人年)。然而，在透析龄小于4个月的罗沙司他亚组中，致命感染的发生率在数值上不平衡(罗沙司他：2.5%，1.7/100人年对比阿法依泊汀：1.4%，0.9/100人年)。在非透析研究中，罗沙司他组致命感染的发生率(3.6%，2.0/100人年)比安慰剂组高(2.1%，1.2/100人年)。致命感染在最严重的非透析CKD贫血患者(如eGFR＜10ml/min/1.73m2)刚开始便用罗沙司他时，以及在非透析CKD贫血患者使用罗沙司他过程中开始接受透析时尤为显著。对于活动性重度或严重感染的患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。建议患者在接受罗沙司他治疗时，应监测感染的症状和体征。如果出现了感染的症状或体征，建议患者及时联系医生。须对疑似感染的患者立即进行评估和治疗。5.败血症：败血症是最常见的严重感染之一，包括致死性事件。有败血症体征和症状的患者(例如，全身播散的感染并伴有低血压和潜在器官衰竭)应根据诊疗标准及时评估并予以治疗。6.深静脉血栓形成：在透析和非透析CKD贫血患者的临床试验中，与安慰剂或阿法依泊汀治疗的患者相比，接受罗沙司他治疗的患者深静脉血栓形成的发生率增加。治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。如果患者出现了深静脉血栓的症状或体征，请及时联系医生。须对出现深静脉血栓的患者立即进行评估和治疗。7.血管通路血栓形成：在透析和非透析CKD贫血患者的临床试验中，与安慰剂或阿法依泊汀治疗的患者相比，用罗沙司他治疗的患者血管通路血栓形成的发生率增加。在透析CKD贫血患者研究中，接受罗沙司他治疗的患者在开始罗沙司他治疗后的12周内以及在血红蛋白水平在4周内升高超过20g/L的情况下，血管通路血栓的发生率最高。应密切监测治疗前12周的血红蛋白水平。必要时，根据剂量调整方法(表1)停药或调整。治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。须对出现血管通路血栓的患者及时进行评估和治疗。8.惊厥发作：在透析和非透析CKD贫血患者的临床试验中，与安慰剂或阿法依泊汀治疗的患者相比，用罗沙司他治疗的患者惊厥发作的发生率增加。在罗沙司他开始后的前几个月，应密切监测有无先兆性神经症状。治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。如果出现新发惊厥发作、先兆症状或惊厥发作频率或严重程度的增加，建议患者及时联系医生。9.继发性甲状腺功能减退症：有病例报告在使用罗沙司他后出现继发性甲状腺功能减退。停用罗沙司他后这些反应是可逆的。如有临床提示，建议监测甲状腺功能。10.罗沙司他不应与ESAs同时使用。11.运动员慎用。
- 【药物相互作用】CKD患者通常有多种合并用药。下述为与罗沙司他合用时需予以注意的药物：磷结合剂、口服铁：罗沙司他(200mg)与碳酸司维拉姆(2400mg)或醋酸钙(1900mg)合并用药可导致血浆罗沙司他曲线下面积(AUC)分别下降67%和46%，最大血药浓度(Cmax)分别下降66%和52%。应在磷结合剂、口服铁、含镁/铝抗酸剂或其他含多价阳离子药物和矿物质补充剂使用前后至少间隔1小时服用罗沙司他。该限制不适用于碳酸镧，因罗沙司他与碳酸镧合并用药对罗沙司他AUC或Cmax未显示有临床意义的影响。活性吸附炭：与口服活性吸附炭(Kremezin)合并用药对罗沙司他AUC或Cmax未显示有临床意义的影响。丙磺舒(UGT和OAT1/OAT3抑制剂)罗沙司他(100mg)与丙磺舒(500mg，一天2次)合并用药可导致罗沙司他AUC和Cmax分别增加2.3倍和1.4倍。应谨慎开始或结束罗沙司他与丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制剂(如特立氟胺)、UGT抑制剂(如丙戊酸)以及UGT诱导剂(如利福平)的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。他汀类药物：罗沙司他(200mg)与辛伐他汀(40mg)合并用药可导致辛伐他汀的AUC和Cmax分别增加1.8和1.9倍，而辛伐他汀酸(辛伐他汀活性代谢物)的AUC和Cmax分别增加1.9和2.8倍。两者间隔2、4和10小时用药并不能减少相互作用。罗沙司他(200mg)与瑞舒伐他汀(10mg)合并用药导致瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分别增加2.9和4.5倍。罗沙司他(200mg)与阿托伐他汀(40mg)合并用药导致阿托伐他汀的AUC和Cmax分别增加2.0和1.3倍。与其它他汀类药物(或OATP1B1转运底物，如格列苯脲)合用，预期也会有相互作用。为了避免他汀类药物过量和他汀类药物对骨骼肌的可能影响(如肌痛、肌病以及罕见的横纹肌溶解症)，建议与罗沙司他合并用药时应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应。吉非罗齐(CYP2C8和OATP1B1抑制剂)：罗沙司他(100mg)与吉非罗齐(600mg，一天2次)合并用药可导致罗沙司他AUC和Cmax分别增加2.3倍和1.4倍。应谨慎开始或结束罗沙司他与吉非罗齐、其他OATP1B1抑制剂(如环孢素)、CYP2C8抑制剂以及CYP2C8诱导剂(如利福平)的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。罗沙司他与吉非罗齐或丙磺舒合并用药时会增加罗沙司他血浆暴露量，有导致Hb水平上升过快的潜在风险。通过定期监测Hb水平及相应调整剂量可减少该风险。关于丙磺舒和吉非罗齐在CKD患者人群中的使用，请参阅其说明书。奥美拉唑(胃酸抑制剂)：罗沙司他与奥美拉唑合并用药对罗沙司他的AUC和Cmax未显示有临床意义的影响，预期罗沙司他与其他质子泵抑制剂无相互作用。CYP450的抑制/诱导作用：与罗沙司他合并用药对经CYP2B6(安非他酮)、CYP2C8(罗格列酮)或CYP2C9(S-华法林)酶代谢的药物的AUC或Cmax未显示有临床意义的影响。当罗沙司他和通过CYP酶代谢的药物合并使用时预期无明显临床相互作用(CYP代谢抑制)。体外实验显示临床相关浓度下，罗沙司他无CYP酶诱导作用。在CYP450酶体外抑制实验中，评估了罗沙司他对多种CYP酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5)的作用。结果显示罗沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制剂，Ki值分别为110、16和140μmol/L。罗沙司他能非竞争性抑制CYP2A6和3A4/3A5，Ki值分别为340和460μmol/L。罗沙司他对CYP1A2、2D6和2E1几乎无直接抑制作用(IC50＞500μmol/L)。虽然未在人体中评估罗沙司他对CYP1A2、2A6、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5底物的药物代谢动力学的影响，但因未观察到罗沙司他与CYP2C8、2C9和2B6的探针底物发生有临床意义的药物相互作用，因而罗沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。氯吡格雷：罗沙司他与氯吡格雷合并用药对罗沙司他的暴露量无影响。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：罗沙司他尚未在孕妇中开展临床试验。动物中进行的生殖毒性研究显示罗沙司他会降低胚胎及幼仔的体重，因此妊娠期女性禁用罗沙司他，育龄期女性在服药期间及末次服药后7天内应采取高效的避孕措施。哺乳期妇女：目前尚不知罗沙司他能否通过人乳分泌。一项大鼠实验显示罗沙司他能通过乳汁分泌，并可导致幼仔死亡率升高、生长缓慢、发育延迟，因此哺乳期女性禁用罗沙司他。
- 【老年患者用药】65岁以上患者无需根据年龄调整剂量。对FGCL-4592-806和FGCL-4592-808研究中≥65岁和＜65岁的受试者的血红蛋白水平和罗沙司他剂量进行了分析。结果显示≥65岁和＜65岁受试者的血红蛋白水平和罗沙司他剂量无明显差异。
- 【儿童用药】18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确定。
- 【药理毒理】1.药理作用：罗沙司他为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂。罗沙司他体外可抑制脯氨酰羟化酶PHD1、PHD2、PHD3，在Hep3B细胞系衍生株1G6细胞中可导致低氧诱导因子-α(HIF-α)的快速且可逆的活化，可诱导Hep3B细胞促红细胞生成素(EPO)水平升高。罗沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或肾切除诱导贫血模型大鼠的血红蛋白和红细胞压积。2.毒理研究：遗传毒性：罗沙司他Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予罗沙司他5、15、30mg/kg，雄鼠于交配前14天至试验结束每周给药三次，雌鼠于交配前14天至交配期间每周给药三次、妊娠第0天至第7天每天给药一次。30mg/kg剂量时雄性大鼠附睾和精囊重量降低，但生育力未受影响；雌性大鼠的生育力未受影响，但30mg/kg剂量时死胎数、着床后丢失率升高；30、15mg/kg时亲代雌雄大鼠可见脾脏增大、脾脏重量和系数升高，雌鼠还可见肝脏重量升高。大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，大鼠于妊娠第7天至第17天经口给予罗沙司他5、15、30mg/kg/天，30mg/kg剂量组孕鼠给药前期体重降低、给药期间摄食量下降，同时胎仔体重下降、雄性胎仔胎盘平均重量升高、颈肋变异发生率升高。兔胚胎-胎仔毒性试验中，兔于妊娠第7天至第17天经口给予罗沙司他15、35、100mg/kg/天，35、100mg/kg剂量时流产率升高，胎仔未见明显异常。大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予罗沙司他5、10、20mg/kg/天，20mg/kg剂量引起母体(F0代)哺乳期摄食量和体重降低、红细胞压积明显升高、脾脏重量和系数升高；10mg/kg及以上剂量时F1代幼仔出现剂量依赖性死亡率升高，并见明显异常临床体征，20mg/kg因死亡率高而终止了F1代的离乳后评价，5mg/kg及以上剂量时F1代幼仔摄食量和体重增重降低、反射发育延迟(翻正反射、听觉惊愕反射)、性成熟延迟、被动避险能力降低、睾丸重量和系数升高、脾脏重量和系数降低，10mg/kg剂量时F1代妊娠期体重和摄食量降低；5、10mg/kg剂量时F2代部分胎仔可见外观异常，该发现与药物相关性尚不明确。罗沙司他可以通过胎盘屏障，并可经乳汁排出，乳汁中浓度明显高于同期母体血药浓度。致癌性：小鼠经口给予罗沙司他15、30、60mg/kg，大鼠经口给予罗沙司他2.5、5、10mg/kg，每周给药三次，连续2年，未见罗沙司他相关的致癌性。
- 【药物过量】尚未确定罗沙司他的人体最大耐受剂量。研究中健康受试者最高剂量为单剂5mg/kg(最高510mg)，CKD贫血患者最高为每次400mg，每周三次。用药过量可导致药物作用增强，如Hb水平上升过快或心率加快，包括心动过速。用药过量时应采取对症治疗和支持治疗。如Hb水平过高，暂停罗沙司他治疗。血液透析对罗沙司他无明显消除作用。
- 【药代动力学】罗沙司他药代动力学的数据来自在中国健康受试者中进行的一项单剂量递增研究和一项多剂量递增研究(剂量范围40-200mg)、一项中国Ⅱ期研究(血透患者)中的药代动力学亚组研究、2项中国Ⅲ期研究(分别为非透析CKD患者和腹透CKD患者)中的药代动力学亚组研究、一项中国生物等效性研究和一项在新加坡华人受试者中进行的生物等效性研究。其他关于剂量递增、药物相互作用、人体物料平衡、饮食影响、生物等效性和体外药代动力学等数据来自于在美国、欧洲和日本进行的多项研究。吸收：罗沙司他口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为2小时。治疗剂量范围内，罗沙司他暴露量(Cmax和AUC)会随剂量增加而相应增加。健康受试者中平均消除半衰期约为8-11小时，CKD非透析患者中约为12小时，透析患者中约为10-12小时。在推荐剂量每周3次给药情况下，未见明显药物蓄积。摄入高热量、高脂肪包括乳制品的早餐后，罗沙司他AUC未出现变化，Cmax降低25%。罗沙司他可与或不与食物同服。分布：罗沙司他与人血浆蛋白高度结合(＞98%)，主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用。代谢：罗沙司他在体内主要通过UGT1A9和CYP2C8被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他。体外CYP450代谢酶表型确定研究对一系列常见的CYP酶(CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4和3A5)进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，CYP2C8是负责将罗沙司他转化为羟化罗沙司他的主要CYP酶。体外UGT代谢酶表型确定研究对一系列常见的UGT酶(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15和2B17)进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，UGT1A9是将罗沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。体外研究还表明在人肝及肾微粒体中可检测到罗沙司他的O-葡萄糖苷酸活性。尽管在体外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在罗沙司他代谢中起作用，但考虑到两者通常位于肝外，且对人肝微粒体进行的关联分析未能验证两者的作用，因而认为两者可能对罗沙司他在肾脏的葡萄糖苷酸化发挥作用。消除：给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为96%(50%来自粪便，46%来自尿液)。血浆中的放射性(≥83%)大部分来自于原型罗沙司他，血浆中未发现主要代谢物。特殊人群：老年人：与年轻受试者(18-45岁)相比，罗沙司他在老年受试者(≥65岁)体内的Cmax和AUCinf分别升高了15%和23%，这种差异不具有临床意义。在中国的Ⅲ期临床试验中，65岁以上受试者的平均Hb相对基线的改变、不良事件和罗沙司他平均剂量均与65岁以下受试者相似。肝功能损害患者：在罗沙司他100mg单次给药后，中度肝功能损害(Child-PughB级)和肾功能正常受试者的平均罗沙司他AUC比肝肾功能正常受试者高23%，平均Cmax比后者低16%。与相匹配的健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的罗沙司他未结合分数升高(1.1%vs.0.8%)，导致平均未结合暴露量显著增加(70%)。尚未研究罗沙司他在重度肝功能损害(Child-PughC级)患者中的药代动力学。心脏电生理：一项在健康受试者中开展的全面QT间期研究中，罗沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg(最高达510mg)的剂量给药，结果显示心率校正后的QT间期未延长。
- 【贮藏】遮光，30℃以下密闭保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】山东新时代药业有限公司
- 【药品上市许可持有人】山东新时代药业有限公司
- 【批准文号】国药准字H20253815
- 【生产地址】山东费县北外环路1号
- 【药品本位码】86904188001906
粤公网安备 44190002000244号