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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】磷酸奥唑司他片
- 【商品名/商标】
适锐飒/ISTURISA
- 【规格】1mg*10片*6板
- 【主要成份】磷酸奥唑司他。
- 【功能主治/适应症】
适锐飒磷酸奥唑司他片用于治疗成人的库欣综合征（皮质醇增多症）。
- 【用法用量】剂量：成人口服磷酸奥唑司他片的起始剂量为1次1mg，每日两次，起始剂量可以根据患者的临床情况酌情减量。此后，可根据患者临床情况酌情增减剂量。剂量应根据血液/尿皮质醇水平和/或临床症状进行调整。如果开始用药后，需要向上滴定增加剂量，应每1-2周上调1次剂量，每次增加1-2mg。出现不良反应、尿游离皮质醇水平低于标准范围或皮质醇水平下降过快时，应考虑减量或停药，并进行合理监测。开始用药后，应每1-2周测定血液/尿皮质醇水平，直至临床疗效可以充分维持。之后应定期进行测量。在为期超过两年的关键性研究中，中国患者的平均维持剂量为4.1mg/天。在一项全面QT研究中，本品与剂量依赖性QT间期延长相关（30mg下平均最大估计QTcF延长5.3ms，最大剂量不应超过30mg每日两次），可能导致心律失常。临床研究中报告了QT间期延长不良反应和具有临床意义的ECG异常结果。（见【注意事项】）如果漏服一剂药物，患者应在下一个计划时间点按处方剂量服用1次的剂量，剂量无需加倍。老年人（≥65岁）：没有证据表明≥65岁患者需要调整剂量。然而，由于该人群使用本品的数据有限，因此该年龄组患者应慎用本品。肾损害：肾损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。在中重度肾损害患者中，由于尿游离皮质醇（UFC）排泄减少，因此应谨慎解读检测到的UFC水平。在这些患者中应考虑采用其他替代方法监测皮质醇水平。肝损害：重度肝损害（Child-PughC级）患者的推荐起始剂量为1次1mg，每两日一次。中度肝损害（Child-PughB级）患者的推荐起始剂量是1次1mg，每日一次。之后，应在密切观察患者临床情况的基础上谨慎用药。如果进行剂量滴定，应当密切观察患者状态，比如：频繁监测血液/尿中皮质醇水平等，并且滴定应该循序渐进，比如重度肝损害患者剂量滴定应先增加至1次1mg，每日一次，然后增加至1次1mg，每日两次。中度肝损害患者剂量滴定应增加至1次1mg，每日两次。评估有效性及安全性的临床试验中未纳入中重度肝功能不全患者（见【药代动力学】）。每日1次或每两日1次服药时，建议在傍晚时服药。儿童人群：尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。暂无可用数据。
- 【不良反应】安全性特征总结：在关键III期研究中，共210例库欣病患者接受了本品治疗。在使用本品进行的关键III期研究（C2301和C2302）中，报告的最常见（发生率≥10%）药物不良反应（ADR）为肾上腺功能不全、疲劳、水肿、呕吐、恶心、食欲减退、头痛、头晕、低血压、关节痛、肌痛、心动过速和血睾酮升高。针对临床试验研究的不同类型库欣综合征，本品的安全性特征基本一致。临床试验中的药物不良反应列表详见纸质说明书。
- 【禁忌】对本品活性成份或列在【成份】中的任何辅料过敏者禁止使用。医源性库欣综合征患者禁止使用。肾上腺功能不全患者[可能导致急性肾上腺功能不全]禁止使用。孕妇或未采取避孕措施的育龄期妇女禁止使用。
- 【注意事项】1.低皮质醇症：适锐飒磷酸奥唑司他片对皮质醇合成的抑制可能导致发生低皮质醇症相关事件，如皮质醇停药综合征（出现了皮质醇水平降低的症状，但皮质醇水平仍高于正常范围下限）和肾上腺功能不全（皮质醇水平低于正常范围）。因为低皮质醇症相关事件在治疗期间随时可能发生，应定期监测皮质醇水平（见【用法用量】）。在皮质醇需求增加的情况下，如身体或心理应激，或在合并用药改变并且可能影响本品暴露的期间（见【药物相互作用】），建议进行额外的监测。建议使用与皮质醇前体（如11-脱氧皮质醇；在本品治疗期间可能增加）无显著交叉反应的实验室方法。应告知患者，如出现疑似低皮质醇症症状（恶心、呕吐、疲劳、腹痛、食欲减退、头晕等），请及时与主治医生联系。应监测有症状患者的低血压、低钠血症、高钾血症和/或低血糖。如果怀疑是低皮质醇症，应测量皮质醇水平，并考虑暂时降低剂量或中断治疗。如有必要，应开始皮质类固醇替代治疗。如果在未使用糖皮质激素替代治疗的情况下皮质醇水平高于正常值下限，则可以在症状消退后以较低剂量重新开始本品治疗。停用本品后，皮质醇抑制作用可能持续且超过本品的4小时半衰期。2.QTc间期延长：在一项全面QT研究中，本品与剂量依赖性QT间期延长相关（30mg下平均最大估计QTcF延长5.3ms），可能引起心律失常。临床研究中报告了QT间期延长不良反应和具有临床意义的ECG异常结果。应在本品治疗开始前、治疗开始后1周内以及此后有临床指征时进行ECG检查。如果治疗前或治疗期间QTc间期超过480ms，建议咨询心脏科医生。并可能需要暂时降低剂量或中断治疗。在本品给药前应纠正所有低钾血症、低钙血症或低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质水平。存在以下QT间期延长风险因素的患者应慎用本品且仔细权衡获益-风险：-先天性长QT综合征，-重大心血管疾病（包括充血性心力衰竭、近期心肌梗死、不稳定型心绞痛、持续性室性心动过速、高度心脏传导阻滞和具有临床意义的缓慢型心律失常），以及未纠正的电解质异常-已知可延长QT间期的合并药物（见【药物相互作用】）。如果存在上述风险因素的患者使用本品，建议更频繁地监测ECG。3.肾上腺激素前体和雄激素升高：本品可阻断皮质醇合成，并可能增加皮质醇和醛固酮前体（11-脱氧皮质醇和11-脱氧皮质酮）以及雄激素的循环水平。11-脱氧皮质酮水平升高可能激活盐皮质激素受体，并且可能导致低钾血症、水肿和高血压（见【不良反应】）。在开始本品治疗前，应纠正低钾血症。监测接受本品治疗的患者是否出现低钾血症、高血压恶化和水肿。本品引起的低钾血症应根据事件的严重程度通过静脉或口服补钾治疗。如果尽管补充了钾，但低钾血症仍持续存在，应考虑加用盐皮质激素拮抗剂。可能需要减少本品的剂量或停药。雄激素蓄积可能导致多毛症，多毛和痤疮（女性）。告知患者与雄激素增多症相关的症状，出现上述症状时建议联系医生。4.促肾上腺皮质激素肿瘤生长：由产生促肾上腺皮质激素的垂体瘤引起的库欣综合征（库欣病），垂体瘤可能增大，引起视野狭窄等严重症状，应定期进行影像检查等，密切观察患者状态。治疗期间出现经MRI证实的侵袭性促肾上腺皮质激素肿瘤的患者应考虑中止本品治疗。5.合并使用强效酶抑制剂和诱导剂：当在本品治疗期间引入或停用强效酶抑制剂和诱导剂合并用药时，建议谨慎并密切监测患者（见【药物相互作用】），因为合并用药可能影响本品暴露量，并可能导致出现不良事件风险（因为暴露量可能增加）或有效性降低（因为暴露量可能降低）。6.有生育能力的女性：本品可能对胎儿造成伤害。应在开始本品治疗前确认有生育能力的女性的妊娠状态，并应告知这些患者对胎儿的潜在风险，以及在治疗期间和停止治疗后至少1周内采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。7.对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器的能力的影响很小。应提醒患者可能会出现头晕和疲劳（见【不良反应】），并建议患者在出现这些症状时不要驾驶或操作机器。8.本品应在对库欣综合征的治疗有足够知识经验的医生的指导下使用。
- 【药理毒理】药理作用：本品是一种皮质醇合成抑制剂，可抑制负责肾上腺皮质醇生物合成最后一步的11β-羟化酶（CYP11B1）。在过表达人CYP11B1、皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶的中国仓鼠肺细胞系V79-4中，本品剂量依赖性抑制人CYP11B1的活性，IC50值为2.5±0.1nM。毒理研究：遗传毒性：在细菌中进行的体外遗传毒性试验以及在有和无代谢活化的体外和体内哺乳动物系统中进行的遗传毒性试验显示，本品未见人的遗传毒性风险。生殖毒性：WistarHan大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，经口给予磷酸奥唑司他50mg/kg（以AUC计，为临床每日最大剂量60mg的118倍）可见动情周期改变、雌性生育力和胎仔存活受损。5mg/kg剂量（为临床最大剂量的8倍）未见对雌性生殖能力的影响。50mg/kg剂量（以AUC计，为临床最大剂量的77倍）未见雄性大鼠的生育力与生殖能力受影响。妊娠WistarHan大鼠在妊娠第6-17天经口给予本品0.5、5、50mg/kg，≤5mg/kg（以AUC计，为临床最大剂量30mg每日两次的8倍）剂量下未见胚胎-胎仔发育不良影响。50mg/kg（以AUC计，为临床最大剂量的118倍）剂量下可见母体毒性、胚胎和胎仔死亡增加、胎仔体重下降和畸形。妊娠WistarHan大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天经口给予本品1、5和20mg/kg，≤5mg/kg（以AUC计，约为临床最大剂量30mg每日两次的8倍）剂量下未见对子代行为、发育以及生殖参数产生不良影响。20mg/kg（以AUC计，为临床最大剂量的43倍）剂量下可见母体动物延迟分娩和难产，同时胎仔存活降低。妊娠新西兰兔在妊娠第7-20天经口给予本品3、10和30mg/kg，3mg/kg（以AUC计，为临床最大剂量30mg每日两次的0.5倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。≥10mg/kg（以AUC计，为临床最大剂量的7倍）剂量下可见母体毒性、胚胎吸收增加和胎仔存活降低。致癌性：本品开展了WistarHan大鼠和CD1小鼠的致癌性研究。雄性大鼠和雌性大鼠分别在≥10mg/kg和30mg/kg（按AUC计，分别为临床最大剂量30mg每日两次的18倍和65倍）剂量下可见肝细胞腺瘤和肝癌发生。30mg/kg剂量下，雄性大鼠也观察到甲状腺滤泡腺瘤/癌。≥10mg/kg（按AUC计，为临床最大剂量的6倍）剂量下，雄性小鼠出现肝细胞腺瘤和肝癌；但雌性小鼠在≤30mg/kg（按AUC计，为临床最大剂量的31倍）剂量下仍未见肝细胞腺瘤和肝癌。以上发现可能为啮齿动物特异性，认为与人无关。基因分析研究支持肝组成型雄烷受体的活化可能是啮齿类动物的致瘤机制，本品在临床暴露量下对人未见明显的风险担忧。其他毒性：幼龄动物毒性：幼龄大鼠毒性试验中的毒性发现基本与成年大鼠一致。高剂量可见性成熟延迟，6周恢复期后对整体生殖表现或参数无影响，对长期骨骼生长或行为表现无影响。
- 【药代动力学】吸收：本品是一种具有高溶解性和高渗透性的化合物（BCS1类）。其吸收迅速（tmax约为1h），因此认为口服给药时几乎完全吸收。到第2天时达到稳态。与食物同服时对吸收的影响不具有临床意义。在一项健康志愿者研究（n=20）中，在进食高脂餐的情况下接受本品30mg单次给药导致AUC和Cmax分别中度降低11%和21%，中位tmax从1小时延迟至2.5小时。在临床研究中未观察到具有临床意义的蓄积。2-30mg剂量范围内的蓄积比估计为1.3。分布：本品的中位表观分布容积（Vz/F）约为100L。本品及其主要代谢产物M34.5的蛋白结合率较低（低于40%），且不具有浓度依赖性。血液与血浆浓度的比值为0.85。本品不是OATP1B1或OATP1B3转运蛋白的底物。代谢：在健康受试者的人体ADME研究中，50mg[14C]-奥唑司他单次给药后，认为代谢是本品最重要的清除途径，因为约80%的剂量以代谢产物形式排泄。血浆中的3种主要代谢产物（M34.5、M16.5和M24.9）分别占剂量的51%、9%和7%。M34.5和M24.9的半衰期均长于本品，预期每日两次给药会有一定程度的蓄积。观察到随着给药后时间的推移，本品对放射性AUC的影响降低与M34.5的影响相应增加非常一致。在尿液中鉴定出13种代谢产物，其中主要代谢产物有3种，分别为M16.5、M22（一种M34.5葡糖苷酸）和M24.9，且分别占给药剂量的17%、13%和11%。UGT1A4、2B7和2B10催化主要尿液代谢产物M16.5（直接N-葡糖苷酸）的形成。不到1%的剂量以M34.5（奥唑司他双氧化形成）形式经尿液排泄，但尿液中13%的剂量被确定为M22（M34.5-葡糖苷酸）。M34.5的形成不是CYP介导的。多种CYP酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶参与了本品的代谢过程，但是没有一种酶介导的代谢占总清除率的25%以上。参与本品代谢过程的主要CYP酶是CYP3A4、2B6和2D6。总CYP对药物的代谢率为26%，总UGT对药物的代谢率为19%，非CYP非UGT介导的代谢约占总清除率的50%。此外，本品在体外显示出较高的固有渗透性、较低的外排率和抑制剂对外排率的适度影响。这表明与抑制转运蛋白或单一CYP或UGT酶的合并用药发生临床药物相互作用（DDI）的可能性较低。体外数据表明，代谢产物不会对本品的药理学作用产生任何影响。排泄：本品的消除半衰期约为4小时。在一项ADME研究中，本品的大多数（91%）放射性剂量经尿液消除，仅少量经粪便消除（占给药剂量的1.6%）。本品以原型形式经尿液消除的剂量百分比较低（5.2%），表明代谢是人体的主要清除途径。
- 【生产厂家】英国Penn Pharmaceutical Services Limited
- 【药品上市许可持有人】锐康迪(北京)医药有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20240101
- 【生产地址】英国Units 23-24, Tafarnaubach, Industrial Estate, Tafarnaubach,Tredegar, NP22 3AA, United Kingdom
- 【药品本位码】86984815000038
粤公网安备 44190002000244号