- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】人促卵泡激素δ注射液
- 【商品名/商标】
贺可唯/Rekovelle
- 【规格】预充式注射笔/附3枚不锈钢针头 0.36ml:12μg
- 【主要成份】主要成份：重组人促卵泡激素δ。采用人源细胞系(PER.C6)经基因重组技术生产的促卵泡激素δ。辅料：苯酚、聚山梨酯20、L-甲硫氨酸、硫酸钠十水合物、十二水合磷酸氢二钠、浓磷酸、氢氧化钠、注射用水。
- 【性状】本品为无色澄明液体。
- 【功能主治/适应症】
在接受辅助生殖技术(ART)周期治疗(如体外受精[IVF]或卵胞浆内单精子注射[ICSI])的女性中进行控制性卵巢刺激，以获得多个卵泡发育。
- 【用法用量】本品用于皮下注射，应在具有治疗生殖问题经验的医生监督下开始治疗。用量：本品用量针对每例患者进行个体化设置，旨在获得具有良好安全有效性特征的卵巢反应，即在获得足够数量的卵母细胞的同时，能减少为预防卵巢过度刺激综合征(OHSS)而采取的干预措施。本品剂量单位为微克(μg)。该给药方案特定针对本品，微克剂量不能应用于其他促性腺激素。在第一个治疗周期中，个体每日剂量将根据女性的血清抗苗勒管激素(AMH)浓度和体重来确定(以下简称算法)。剂量应基于AMH的最新测定值，即在过去12个月内通过罗氏公司的ELECSYS AMH Plus免疫测定法测量AMH(即临床试验中使用的测定)，或Beckman Coulter的ACCESS AMH Advanced，或Fujirebio的LUMIPULSE G AMH(参见[注意事项])。在整个刺激过程中应维持个体每日剂量不变。对于AMH＜15pmol/L的女性，无论体重是多少，每日剂量均为12μg。对于AMH≥15pmol/L的女性，随着AMH浓度的增加，每日剂量从0.19μg/kg降到0.10μg/kg(表1)。剂量应修约至最接近的0.33μg，以匹配注射笔上的剂量刻度。第一个治疗周期允许的最小和最大日剂量分别为6μg和12μg。为了计算本品的剂量，应在治疗开始之前测量体重(脱去鞋子和外套)。表1首个治疗周期的给药方案（详见纸质说明书）。本品的给药应在月经期出血开始后的第2天或第3天开始，并持续至达到充分的卵泡发育(直径≥17mm的卵泡≥3个)，通常是到治疗的第9天或第10天(范围介于5-20天之间)。单次注射250μg重组人绒毛膜促性腺激素(hCG)或5000IUhCG，以诱导卵泡的最终成熟。对于卵泡过度发育(直径≥12mm的卵泡≥25个)的患者，应停止使用本品治疗，且不应使用hCG诱导卵泡的最终成熟。对于后续的治疗周期，应维持本品的每日剂量或根据前一个周期患者的卵巢反应来调整剂量。如果患者在前一个周期有充分的卵巢反应且未发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)，则应使用相同的每日剂量。如果前一个周期卵巢反应过低，则应根据观察到的反应程度，将下一个周期的每日剂量增加25%或50%。如果前一个周期出现卵巢反应过高，应根据观察到的反应程度，将下一个周期的每日剂量减少20%或33%。在前一个周期出现OHSS或有OHSS风险的患者中，下一个周期的每日剂量比出现OHSS或有OHSS风险的周期中所用剂量低33%。最大每日剂量为24μg。肾和肝功能损害患者：尚未在肾功能或肝功能损害患者中进行本品的安全性、有效性和药代动力学的临床研究。尽管数据有限，但数据并未表明该患者人群需要使用不同的给药方案。多囊卵巢综合征伴无排卵障碍的患者：尚未对患有多囊卵巢综合征的无排卵患者进行研究。已开展的临床试验已对患有多囊卵巢的有排卵患者进行研究。用药方法：本品适于皮下注射，最好是在腹壁。首次注射应在医生直接监督下进行。必须教育患者如何使用本品的注射笔和如何进行注射。自我给药只能由经过充分培训并能够得到专业医疗人士指导的患者来进行。有关使用预充注射笔给药的说明，请参阅后附“使用说明书”。
- 【不良反应】安全性特征总结：本品治疗期间最常报告的药物不良反应是卵巢过度刺激综合征(OHSS)、头痛、盆腔疼痛、恶心和疲劳。正如在临床试验中观察到的，这些不良反应的频率可能会随着治疗周期的重复而降低。不良反应列表详见纸质说明书。特别关注的不良反应描述：卵巢过度刺激综合征(OHSS)是卵巢刺激的内在风险。已知与OHSS相关的胃肠道症状包括腹痛、腹部不适、腹胀、恶心、呕吐和腹泻。卵巢扭转和血栓栓塞事件是卵巢刺激治疗的罕见并发症。产生抗FSH抗体的免疫原性是促性腺激素治疗的潜在风险。
- 【禁忌】●对活性成份或处方中任一辅料过敏●下丘脑或垂体肿瘤●非多囊卵巢综合征引起的卵巢增大或卵巢囊肿●不明原因的妇科出血●卵巢癌、子宫癌或乳腺癌。在下列情况下，治疗效果可能不太满意，因此不应使用本品：●原发性卵巢功能衰竭●性器官畸形而不能妊娠●子宫肌瘤而不能妊娠。
- 【注意事项】本品是一种强促性腺激素，可引起轻到重度不良反应，只有充分了解不孕症及其治疗的医生才可使用。促性腺激素治疗需要医生和专业保健人员一定的参与，以及有适当的监测设施。本品的安全有效使用，通常要求定期超声监测卵巢反应，或联合血清雌二醇水平检测。本品的剂量针对每例患者进行个体化设置，从而获得具有良好安全有效性特征的卵巢反应。不同患者对促卵泡激素(FSH)治疗的反应有个体差异，某些患者可能存在对FSH的反应过低，某些患者可能存在反应过度。在开始治疗前应对夫妇双方进行不孕不育检查，以排除妊娠禁忌。特别是，应评估患者是否存在甲状腺功能减退、高泌乳素血症，并给予适当的针对性治疗。不建议将除罗氏公司的ELECSYS AMH Plus、Beckman Coulter的ACCESS AMH Advanced和Fujirebio的LUMIPULSE G AMH免疫测定法以外的其他测定法获得的AMH结果用于本品剂量设定，因为目前尚无标准化AMH测定法。接受卵泡生长刺激的患者可能会出现卵巢增大，并有发生卵巢过度刺激综合征的风险。依从本品剂量和给药方案并对治疗进行仔细监测，将会使此类事件的发生率降至最低。卵巢过度刺激综合征(OHSS)：一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一个预期效应。这在多囊卵巢综合征患者中更常见，通常不需要治疗而会恢复。与单纯性卵巢增大不同，OHSS是一种严重程度逐渐增加的综合征，包括显著的卵巢增大、血清性激素水平升高、以及血管通透性增加，这可导致腹膜腔积液、胸膜腔积液、以及罕见情况下心包腔积液。为降低OHSS的风险，请务必仔细和频繁地监测卵泡发育。在严重的OHSS病例中可能会观察到以下症状：腹痛，腹部不适和腹胀，严重的卵巢增大，体重增加，呼吸困难，少尿，以及胃肠道症状(包括恶心、呕吐和腹泻)。临床评估可能出现低血容量、血液浓缩、电解质紊乱、腹水、腹膜出血、胸腔积液、胸水或急性肺窘迫。极少数情况下，严重的OHSS可能并发卵巢扭转或血栓栓塞事件，如肺栓塞、缺血性卒中或心肌梗塞。促性腺激素所致的卵巢过度反应一般不引起OHSS，但给予hCG诱导卵泡的最终成熟时可致OHSS。此外，如果发生怀孕，该综合征可能会更严重并且更持久。因此，如果发生卵巢过度刺激，谨慎起见，应停用hCG并建议患者避免性生活或使用屏障避孕方法至少4天。OHSS可能会在24小时到几天内会迅速进展为严重的医学事件。早期OHSS可在最终卵泡成熟后9天内发生。在触发最终卵泡成熟后10天或更长时间，晚期OHSS可因妊娠期间的激素变化而发展。由于存在发生OHSS的风险，应在诱导卵泡的最终成熟后对患者进行至少2周的随访。血栓栓塞性事件：近期罹患或目前正患血栓栓塞性疾病的女性，或者存在血栓栓塞危险因素[例如个人或家族病史，严重肥胖(体重指数＞30kg/m2)或有血栓形成倾向]的女性，在使用促性腺激素治疗期间或之后，发生静脉或动脉血栓栓塞性事件的风险可能增加。在这些女性中，应权衡促性腺激素治疗的利弊。然而需注意的是，妊娠本身以及OHSS也会增加血栓栓塞性事件的风险。卵巢扭转：ART周期中报道过发生卵巢扭转的病例。它可能与其他危险因素有关，如OHSS、妊娠、腹部手术史、卵巢扭转史、既往或目前存在卵巢囊肿以及多囊卵巢。早期诊断和卵巢及时复位可减少因血供不足造成的卵巢损伤。多胎妊娠：多胎妊娠会增加母体和围产期不良结局的风险。在接受ART治疗的患者中，尽管双胎妊娠在极少数情况下可从单胎移植发展而来，多胎妊娠的风险主要与移植胚胎的数量、胚胎的质量和患者年龄有关。开始治疗前应告知患者多胎生育的潜在风险。妊娠失败：在接受ART控制性卵巢刺激的患者中，妊娠流产的发生率高于自然受孕。异位妊娠：不管是自然受孕还是通过辅助生育技术受孕的，在既往有输卵管病史的妇女中均有可能发生异位妊娠。据报道，ART后异位妊娠的发生率高于一般人群。生殖系统肿瘤：在接受多种治疗方案治疗的不孕症女性中，已有发生卵巢和其他生殖系统肿瘤(良性和恶性)的报告。目前尚不确定在不孕症女性中促性腺激素治疗是否会增加这些肿瘤发生的风险。先天性畸形：ART后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。这与亲代特征(例如母体年龄，精子特征)和多胎妊娠有关。其他医学状况：在开始治疗之前，还应评估禁忌妊娠的医学状况。钠含量：每剂中含不到1mmol钠(23mg)，即基本上可视为“无钠”。对驾车和操作机器能力的影响：本品对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。处置和其他处理的特殊注意事项：预充注射笔：溶液中若含颗粒物或溶液不澄清，不可给药。必须遵守注射笔的使用说明。注射后立即丢弃用过的针头。应根据当地的有关规定处理任何未使用的药品或废弃物。
- 【药物相互作用】尚未进行本品与其他药物的相互作用研究。在治疗期间，未见有与其他药物的临床显著相互作用。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：本品不适用于妊娠妇女。在临床上应用促性腺激素进行控制性卵巢刺激，尚无致畸风险的报道。尚无孕妇意外接触本品的数据。动物研究表明，本品剂量高于建议人类最大剂量时会产生生殖毒性。哺乳期：本品不适用于哺乳期妇女。生育力：本品适用于不孕症。
- 【老年患者用药】不适用。无儿科人群中使用本品的相关数据。
- 【儿童用药】不适用。无儿科人群中使用本品的相关数据。
- 【药理毒理】药理作用：人促卵泡激素δ为人胎儿视网膜起源的细胞系(PER.C6)经基因工程技术表达、分离、纯化获得的促卵泡激素(FSH)。FSH是卵泡补充和发育的主要激素，能刺激卵泡发育。人促卵泡激素(rhFSH)的生化、免疫和生物活性与人垂体前叶嗜碱性细胞分泌的FSH类似。对于女性，胃肠外使用人促卵泡激素δ的最主要作用是产生成熟卵泡。毒理研究：遗传毒性：未进行遗传毒性试验。生殖毒性：大鼠皮下给药对生育力和早期胚胎发育毒性试验中，50IU/kg/天剂量组发情周期受到影响，16IU/kg/天剂量组开始交配前平均天数增加，阴道栓平均数减少；≥16IU/kg/天剂量组生育率下降；50IU/kg/天剂量组的着床前丢失为对照组的两倍(约50%对比25%)。该生殖毒性试验无可见不良作用剂量为5IU/kg/天。总之，当以高于建议人用最大每日剂量(0.8μg/kg/d)给药时，人促卵泡激素δ对大鼠的生育力和早期胚胎发育会产生不良影响。这些结果与人促卵泡激素δ临床应用的相关性有限。致癌性：未进行致癌性试验。其他：食蟹猴4周皮下注射重复给药试验中观察到轻度的刺激性。
- 【药物过量】药物过量的影响尚不清楚，但推测有可能会发生OHSS。
- 【贮藏】5±3℃下避光保存和运输。冰箱冷藏(2℃-8℃)，请勿冷冻。初次使用前，请在原包装内贮存以避光。本品可以从冰箱中取出，无需再次冷藏。可在25℃或以下存放最多3个月，包括开启后的使用时间。此后必须丢弃。有关本药品首次使用后的储存条件，请参阅有效期项下。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】36个月。开启后：在25℃或以下保存28天。
- 【生产厂家】德国Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
- 【药品上市许可持有人】辉凌医药咨询(上海)有限公司
- 【批准文号】国药准字SJ20240014
- 【生产地址】德国Schützenstrasse 87, 99-101, 88212 Ravensburg, Germany
- 【药品本位码】86982471000041
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