)
- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】心力衰竭风险：本品可降低左心室射血分数（LVEF），并可因收缩功能障碍而导致心力衰竭（参见[注意事项]）。在本品治疗前和治疗期间，需要进行超声心动图检查以评估LVEF。不建议LVEF<55%的患者使用本品治疗。如果在任何访视时LVEF<50%，或患者出现心力衰竭症状或临床状态恶化，则应中断本品治疗（参见[用法用量]和[注意事项]）。本品与某些细胞色素P450抑制剂合并用药或停用某些细胞色素P450诱导剂可能会增加因收缩功能障碍导致的心力衰竭风险；因此，使用本品时有以下禁忌（参见【禁忌】和【注意事项】）。•中效至强效CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂；•中效至强效CYP2C19诱导剂或中效至强效CYP3A4诱导剂。
- 【产品名称】玛伐凯泰胶囊
- 【商品名/商标】
迈凡妥/CAMZYOS
- 【规格】2.5mg*14粒*2板
- 【主要成份】本品活性成份为玛伐凯泰；辅料：凝胶二氧化硅，甘露醇，羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，明胶空心胶囊。
- 【性状】迈凡妥玛伐凯泰胶囊内容物为白色至类白色粉末。
- 【功能主治/适应症】
本品用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善运动能力和症状。
- 【用法用量】推荐剂量：本品的推荐起始剂量为2.5mg，口服，每日一次。胶囊应用水整粒吞服，随餐或不随餐服用。不建议LVEF＜55%的患者起始治疗或上调剂量。治疗监测：应定期监测患者的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）症状、超声心动图评估的Valsalva动作激发的左心室流出道（LVOT）压差以及左心室射血分数（LVEF），谨慎进行剂量调整，以达到适当的目标ValsalvaLVOT压差，同时保持LVEF≥50%并避免心力衰竭症状。每日一次给药需要数周才能达到药物水平和治疗效果稳态，代谢的遗传变异和药物相互作用可引起大的暴露量差异。一旦达到个体化维持剂量，应每12周对患者进行一次相关评估。当起始本品治疗前或调整其剂量时，首先考虑LVEF，然后考虑Valsalva LVOT压差和患者临床状态，以指导适当的给药剂量。如果在任何一次访视时患者的LVEF＜50%，则应中断治疗4周，直至恢复至LVEF≥50%。有关本品中断、重新启动或终止的方案，遵循中断流程（图3）。本品治疗起始前的检查：在起始本品治疗前，通过超声心动图评估LVEF。对于LVEF＜55%的患者，不得起始本品治疗。治疗起始：起始治疗遵循图1的流程。应在治疗起始后4周和8周对患者进行评估。第4周访视（图1）：如果ValsalvaLVOT压差＜20mmHg，患者应暂停治疗。如果ValsalvaLVOT压差≥20mmHg且LVEF仍≥50%，则维持2.5mg每日一次。第8周访视（图1）：对于第4周暂停2.5mg治疗的患者，应继续暂停给药至第12周（如果LVEF≥50%且第8周时未见安全性问题，可考虑重新开始2.5mg治疗）。对于接受2.5mg剂量治疗的患者，如果LVEF仍≥50%，则维持2.5mg每日一次。所有患者应在第12周返回并再次评估。*如果在任何临床访视时LVEF＜50%，则中断治疗；4周后如果LVEF≥50%，重新开始治疗。见图3。**如果LVEF≥50%且未见安全性问题，可考虑重新开始2.5mg治疗。维持治疗：第12周访视（图1和2）：应在起始本品治疗后12周评估患者的应答情况，包括基于超声心动图评估LVOT压差和LVEF。对于LVEF≥55%且ValsalvaLVOT压差≥30mmHg的患者，可上调一个剂量水平（例如，从2.5mg上调至5mg）。每次剂量上调后4周均需进行随访访视。如果患者的LVEF在50%至55%之间（不考虑ValsalvaLVOT压差），或患者的LVEF＞55%且ValsalvaLVOT压差＜30mmHg，则患者应维持其当前剂量。如果LVEF＜50%，则中断治疗（图3）：如果在任何一次临床访视时LVEF＜50%，则应中断治疗。4周后如果患者LVEF≥50%，可降低一个剂量水平（例如，从5mg下调至2.5mg；从10mg下调至5mg；从15mg下调至10mg）重新开始治疗。对于接受2.5mg剂量治疗但因LVEF＜50%而连续两次暂时中断治疗的患者，应终止治疗。如果患者出现可能损害心脏收缩功能的并发疾病如感染或心律失常（包括房颤或其他未被控制的快速性心律失常），则不建议上调剂量。对于发生并发疾病的患者，考虑中断本品治疗。后续每12周评估访视（图2）：患者接受的本品个体化每日剂量为2.5、5、10或15mg。最大剂量为15mg，每日一次。如果在后续每12周评估访视期间，患者的oHCM症状未改善、LVOT压差≥30mmHg，且LVEF≥55%，则该患者可考虑进一步上调一个剂量水平，直至最大日剂量15mg。剂量增加的频率不应超过每12周一次。在每次剂量增加后4周，应评估ValsalvaLVOT压差和LVEF，且患者应在8周后再返回进行随访（即继续每12周访视）。漏服或延迟给药：如果漏服，应尽快补服，下一次计划剂量应在次日的常规时间服用。不应在同一天进行两次给药。肾功能损害：轻度（eGFR60至＜90mL/min/1.73m2）至中度（eGFR30至＜60mL/min/1.73m2）肾功能损害患者无需调整剂量。由于尚未在重度（eGFR＜30mL/min/1.73m2）肾功能损害患者中研究本品，因此该人群应慎用本品。肝功能损害：轻度（Child-PughA级）至中度（Child-PughB级）肝功能损害患者无需调整剂量。由于尚未在重度（Child-PughC级）肝功能损害患者中研究本品，因此该人群应慎用本品。合并治疗：对于正在稳定接受弱效CYP2C19抑制剂或中效CYP3A4抑制剂治疗的患者，以推荐的起始剂量（2.5mg，口服，每日一次）起始本品治疗。对于正在接受本品治疗的患者，计划起始使用弱效CYP2C19抑制剂或中效CYP3A4抑制剂，则需要将本品下调一个剂量（即，15mg→10mg、10mg→5mg或5mg→2.5mg）。在抑制剂开始给药后4周进行临床和超声心动图评估，且在抑制剂开始给药后12周内不得上调本品剂量。在稳定接受2.5mg本品治疗的患者中，避免起始合并使用弱效CYP2C19和中效CYP3A4抑制剂，因为无法再降低每日一次的剂量（参见【药物相互作用】）。
- 【不良反应】在说明书的其他章节中讨论了以下不良反应：•心力衰竭（参见【注意事项】）临床研究经验：由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映在实际使用中观察到的发生率。在EXPLORER-HCM试验（一项III期、双盲、随机、安慰剂对照试验）中评价了本品的安全性。在本试验的251例oHCM成人患者中，123例患者接受了2.5mg、5mg、10mg或15mg玛伐凯泰日剂量的治疗，128例患者接受了安慰剂治疗。接受玛伐凯泰治疗的患者中位暴露持续时间为30周（范围：2-40周）。在接受本品治疗的患者中，唯一导致停药的药物不良反应为晕厥（0.8%）。＞5%的患者发生且在玛伐凯泰组更常见（与安慰剂组相比）的不良反应为头晕（27%vs.18%）和晕厥（6%vs.2%）。中国临床试验经验：在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、III期临床研究和长期扩展期研究EXPLORER-CN中评价了玛伐凯泰在中国成人患者中的安全性。54例患者接受玛伐凯泰2.5-15mg每日一次治疗，27例患者接受安慰剂治疗。接受玛伐凯泰治疗的患者的平均暴露持续时间为30周（范围：26-32周）。研究中显示的安全性特征与在全球研究中观察到的安全性特征一致。在接受玛伐凯泰治疗的患者中未发生导致终止治疗的不良反应。玛伐凯泰组＞3%的患者报告的不良反应为室内传导障碍（2例患者，3.7%）和头晕（2例患者，3.7%）。对收缩功能的影响：在EXPLORER-HCM试验中，两个治疗组基线时的平均静息LVEF均为74%。与本品的作用机制一致，在30周治疗期间，玛伐凯泰组LVEF较基线的平均绝对变化为-4%，安慰剂组为0%。在第38周，试验药物中断给药8周后，两个治疗组的平均LVEF与基线相似。在EXPLORER-HCM试验中，玛伐凯泰组7例（6%）患者和安慰剂组2例（2%）患者在治疗期间出现可逆性LVEF降低至＜50%（中位值48%；范围35%-49%）。玛伐凯泰组7例患者中的3例和安慰剂组2例患者中的1例，LVEF降低为无症状的。在接受玛伐凯泰治疗的所有7例患者中，中断玛伐凯泰后LVEF均恢复（参见【注意事项】）。
- 【禁忌】禁止合并使用中效至强效CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂；禁止合并使用中效至强效CYP2C19诱导剂或中效至强效CYP3A4诱导剂（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
- 【注意事项】心力衰竭：本品可降低心脏收缩力，进而可导致心力衰竭或完全阻断心室功能。出现严重并发疾病的患者，例如，严重感染或心律失常（包括房颤或其他未被控制的快速性心律失常），或接受大型心脏手术的患者，可能存在更大的收缩功能障碍及其进展为心力衰竭的风险。在治疗前和治疗期间定期评估患者的临床状态和LVEF，并相应调整本品剂量（参见[用法用量]）。新发或加重的呼吸困难、胸痛、疲劳、心悸、腿水肿或N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）升高可能是收缩功能障碍的体征和症状，应视为提示进行心脏功能评估。在开始治疗前应测量LVEF，并在开始治疗后密切监测LVEF。为了确保LVEF≥50%，可能需要中断治疗。无症状性LVEF降低、并发疾病和心律失常患者给药时需要额外的考量。不建议LVEF＜55%的患者开始本品治疗。避免服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米联合β受体阻滞剂、或地尔硫卓联合β受体阻滞剂的患者合并使用本品，因为这些药物和联合用药会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，且临床经验有限（参见【药物相互作用】）。CYP450药物相互作用导致发生心力衰竭或本品治疗疗效丧失的风险：本品主要经CYP2C19和CYP3A4酶代谢，与这些酶相互作用的药物合并使用可能导致危及生命的药物相互作用，如心力衰竭或有效性丧失（参见【禁忌】和【药物相互作用】）在本品治疗之前和治疗期间，告知患者可能会发生的药物相互作用，包括与非处方药（如奥美拉唑、埃索美拉唑或西咪替丁）的相互作用。要求患者将其在本品治疗前和治疗期间的所有合并用药告知医护人员。合并使用负性肌力药：本品合并使用丙吡胺，或合并使用β受体阻滞剂联合维拉帕米或地尔硫卓的情况未在EXPLORER-HCM中进行研究。因此，在合并使用这些药物或药物联合治疗时应谨慎，同时应密切监测患者的收缩功能障碍情况。胚胎-胎儿毒性：基于动物研究数据，妊娠女性接受本品给药时，可能会引起胎儿毒性。在治疗前应确认有生育能力的女性未妊娠，并建议患者在本品治疗期间和末次给药后4个月内采取有效的避孕措施。本品可能会降低复合激素避孕药（CHC）的有效性。建议使用CHC的患者使用不受CYP450酶诱导影响的替代避孕方法或增加非激素避孕措施（参见【药物相互作用】）。告知有生育能力的女性妊娠期间母体暴露于本品对胎儿的潜在风险。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：风险概述：基于动物试验数据，妊娠女性接受本品治疗时，可能会对胎儿造成伤害。尚无关于妊娠期间使用本品以评价重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险的人体数据。妊娠期间的基础母体疾病对母体和胎儿构成风险。告知妊娠女性妊娠期间母体暴露于本品对胎儿的潜在风险。在动物胚胎-胎仔发育研究中，在与人体最大推荐剂量给药后暴露量相似的暴露量下，在大鼠中观察到玛伐凯泰相关的平均胎仔体重下降、胎仔骨骼骨化减少和着床后丢失增加（早期和/或晚期吸收），在家兔和大鼠中均观察到内脏和骨骼畸形增加。目前尚不明确本品适应症人群中重大出生缺陷和流产的预估背景风险。所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良妊娠结局的背景风险。临床考量：疾病引起的母体和胚胎-胎儿风险妊娠期梗阻性HCM会导致早产风险增加。动物研究数据：当在器官形成期间对妊娠大鼠经口给予玛伐凯泰（0.3-1.5mg/kg/天）时，在高剂量组（1.5mg/kg/天）观察到着床后丢失增加、平均胎仔体重下降、胎仔骨骼骨化减少和胎仔畸形（内脏和骨骼）。在MRHD下，在与人体相似的暴露量下观察到内脏畸形（胎仔心脏畸形，包括一例全内脏反位）和骨骼畸形（主要为胸骨融合）发生率增加。大鼠胚胎-胎仔发育无作用剂量下的血浆暴露量（基于药时曲线下面积或AUC）是MRHD下人体暴露量的0.3倍。当在器官形成期间对妊娠家兔经口给予玛伐凯泰（0.6-2.0mg/kg/天）时，在1.2mg/kg/天及以上剂量下，胎仔畸形（内脏和骨骼）发生率增加，1.2mg/kg/天剂量下的血浆暴露量与MRHD下的人体暴露量相似。内脏异常包括大血管畸形（肺动脉干和/或主动脉弓扩张）。骨骼畸形包括≥1.2mg/kg/天剂量组胸骨融合发生率较高。家兔胚胎-胎仔发育无作用剂量下的血浆暴露量（AUC）是MRHD下人体暴露量的0.4倍。在产前/产后发育研究中，从妊娠第6天至哺乳期/产后第20天，对妊娠大鼠经口给予玛伐凯泰（0.3至1.5mg/kg/天）。从出生前（子宫内）至哺乳期，在每天暴露的亲代动物或子代动物中，均未见不良反应。未见不良反应剂量（NOAEL）为1.5mg/kg/天（最高试验剂量水平），暴露量（AUC）与MRHD下的人体暴露量相似。哺乳期：尚不清楚人或动物乳汁中是否存在玛伐凯泰、药物对母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁分泌的影响。考虑母乳喂养对胎儿发育和健康的获益时，应权衡母体对玛伐凯泰的临床需求，以及玛伐凯泰或母体基础疾病对母乳喂养幼儿的任何潜在不良影响。有生育能力的女性和男性：基于动物试验数据，妊娠女性接受本品治疗时，可能会对胎儿造成伤害（参见【注意事项】）。妊娠试验：在治疗开始前，确保有生育能力的女性没有妊娠。避孕：建议有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后4个月内采取有效避孕措施。使用本品可能会降低CHC的有效性。建议使用CHC的患者使用替代避孕方法或增加非激素避孕措施。
- 【老年患者用药】临床研究纳入了319例接受玛伐凯泰治疗的患者，其中119例患者年龄≥65岁（37.3%），25例患者（7.8%）年龄≥75岁。年龄≥65岁的患者和年轻患者的安全性、有效性和药代动力学相似。
- 【儿童用药】尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：玛伐凯泰是一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构、可逆性抑制剂，能够调节可进入产生动力状态的肌球蛋白头的数量，从而降低动力产生（收缩期）和残留（舒张期）横桥形成的概率。横桥过量形成和肌球蛋白超松弛状态失调是HCM的机制特征。本品可将整体肌球蛋白群转变为节能、但可募集的超松弛状态。HCM患者中，本品抑制肌球蛋白可减少动态左心室流出道（LVOT）梗阻，并改善心脏充盈压。毒理研究：遗传毒性：本品在体外Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验中均未见遗传毒性。
- 【药物过量】本品在人体用药过量的经验有限。在肥厚型心肌病（HCM）患者中，进行了高达144mg剂量的本品单次给药。在该剂量下，报告了1例血管迷走神经反应、低血压和心搏停止（持续38秒）的严重不良反应，该受试者痊愈。在健康受试者接受了高达25mg剂量的给药，持续25天。接受25mg剂量水平治疗的8例受试者中有3例出现LVEF降低20%或以上。1例婴儿报告了意外摄入3粒15mg胶囊后死亡。收缩功能障碍是本品过量用药最有可能的结果。用药过量的处理：如有必要，针对本品用药过量的治疗包括终止本品治疗以及维持血流动力学状态的医学支持措施（例如，开始合并使用肾上腺素能药物进行正性肌力支持），包括密切监测生命体征和LVEF以及管理患者的临床状态。人体用药过量可能危及生命，并导致任何医疗干预难以挽救的心搏停止。
- 【贮藏】密封，不超过30℃保存。密封，不超过30℃保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】加拿大Patheon Inc.
- 【药品上市许可持有人】澳大利亚Bristol-Myers Squibb Australia Pty Ltd
- 【批准文号】国药准字HJ20240012
- 【生产地址】加拿大2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
- 【药品本位码】86985316000022
粤公网安备 44190002000244号