枸橼酸托法替布片价格对比 重庆药友

• 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
• 【产品名称】枸橼酸托法替布片
• 【规格】5mg(规格待定)
• 【主要成份】枸橼酸托法替布。
• 【性状】橼酸托法替布片为白色圆形薄膜衣，除去包衣后显白色至类白色。
• 【功能主治/适应症】

  托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。使用限制：不建议将托法替布与生DMARD类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。

• 【用法用量】重要用药说明：●请勿在淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm^3、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于1000细胞/mm^3或血红蛋白水平低于9g/dL的患者中开始托法替布用药。●出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议中断给药(见注意事项，不良反应)。●如果患者发生严重感染，在感染得到控制之前应该中断托法替布给药(见注意事项)。●托法替布与食物同服或不同服均可。针对类风湿关节炎的推荐剂量：表1列出了托法替布的成人推荐日剂量和针对接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制剂治疗的；中度或重度肾功能损伤(包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者)或中度肝功能损伤；以及伴随有淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。表1：针对类风湿关节炎患者的托法替布推荐剂量：成人患者，5mg每天两次；接受以下用药的患者：●强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)，或者●一种中等CYP3A4抑制剂和一种强效CYP2C19抑制剂(如氟康唑)(见药物相互作用)，5mg每天一次；下列患者：●中度或重度肾功能损伤(见注意事项)●中度肝功能损伤(见注意事项)，5mg每天一次，对于正在接受血液透析的患者，应在透析日进行透析后给药。如果在透析操作前给药，不建议在患者透析后补充给药。经重复检测确认淋巴细胞计数低于500细胞/mm的患者，停药。ANC介于500至1000细胞/mm之间的患者，中断给药，当ANC高于1000时，重新给药5mg每天两次。ANC低于500细胞/mm的患者，停药。血红蛋白水平低于8g/dL或降低超过2g/dL的患者，中断给药，直至血红蛋白数值恢复正常。
• 【注意事项】据国外文献报道：严重感染：在接受托法替布治疗的患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染、憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌病、组织胞浆菌病、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染(例如，球孢子菌病)。避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益：●患有慢性或复发性感染；●曾有结核病接触史；●具有严重或机会性感染史；●曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游；●患有可能使其易于受感染的基础病症。使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测;应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。针对淋巴细胞减少症，建议根据[用法用量]项下淋巴细胞计数标准停药和进行监测。结核病：开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。病毒再激活：在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例(如带状疱疹)。在接受托法替布治疗的患者中已报告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本和韩国患者中风险似乎更高。死亡：在一项大型、随机、上市后安全性研究(RA安全性研究)中，观察到接受托法替布5mg每天两次或托法替布10mg每天两次治疗的50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者的全因死亡率(包括心源性猝死)高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。在托法替布5mg每天两次、托法替布10mg每天两次和TNF阻滞剂治疗组中，每100患者年的全因死亡发生率分别为0.88、1.23和0.69。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险。恶性肿瘤及淋巴增生性疾病：在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行托法替布治疗时，要考虑托法替布治疗的风险和获益。在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤，包括淋巴瘤和实体瘤(见不良反应)。在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前12个月药物暴露期间，在接受托法替布联用或不联用DMARD治疗的3328例患者中，诊断出了11例实体癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用DMARD治疗的809例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为0。在使用托法替布治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。在RA安全性研究中，观察到托法替布5mg每天两次或托法替布10mg每天两次治疗组患者的恶性肿瘤(不包括NMSC)发生率高于TNF阻滞剂组。在托法替布5mg每天两次、托法替布10mg每天两次和TNF阻滞剂治疗组中，每100患者年的恶性肿瘤(不包括NMSC)发生率分别为1.13、1.13和0.77。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在托法替布5mg每天两次和托法替布10mg每天两次治疗组患者中，观察到淋巴瘤和肺癌(RA安全性研究中所有恶性肿瘤事件的子集)发生率高于TNF阻滞剂治疗组。每100患者年的淋巴瘤发生率分别为0.07(托法替布5mg每天两次)、0.11(托法替布10mg每天两次)和0.02(TNF阻滞剂)。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中，每100患者年的肺癌发生率分别为0.48(托法替布5mg每天两次)、0.59(托法替布10mg每天两次)和0.27(TNF阻滞剂)。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在已知具有恶性肿瘤(不包括已成功治愈的NMSC)、在治疗期间发生恶性肿瘤以及吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中。在两项AS 的安慰剂对照临床研究中，420例接受托法替布联用或不联用非生物制剂DMARD治疗长达48周的患者中有0例患恶性肿瘤(不包括NMSC)，187例接受安慰剂联用或不联用非生物制剂DMARD治疗长达16周的患者中有0例患恶性肿瘤。2期B阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在218例使用托法替布治疗的患者中观察到5例(2.3%)EB病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而111例环孢霉素治疗组患者中为0例。在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮肤癌：在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。重大心血管不良事件：在RA安全性研究中，50岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者在接受托法替布5mg每天两次或托法替布10mg每天两次治疗后，重大心血管不良事件(MACE)，(定义为心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中)的发生率高于TNF阻滞剂治疗组。每100患者年的MACE发生率分别为0.91(托法替布5mg每天两次)、1.11(托法替布10mg每天两次)和0.79(TNF阻滞剂)。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死发生率分别为0.36(托法替布5mg每天两次)、0.39(托法替布10mg每天两次)和0.20(TNF阻滞剂)。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中，以及具有其他心血管风险因素患者中。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布。血栓形成：在接受托法替布和其他Janus激酶(JAK)抑制剂(用于治疗炎症状态)治疗的患者中，发生了血栓形成(包括肺栓塞(PE)、深静脉血栓形成(DVT)和动脉血栓形成)。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡(见注意事项)。在RA安全性研究中，50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布5mg每天两次或托法替布10mg每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。每100患者年的DVT发生率分别为0.22(托法替布5mg每天两次)、0.28(托法替布10mg每天两次)和0.16(TNF阻滞剂)。每100患者年的PE发生率分别为0.18(托法替布5mg每天两次)、0.49(托法替布10mg每天两次)和0.05(TNF阻滞剂)。托法替布10mg每天两次不应用于类风湿关节炎。立即评估有血栓形成症状的患者，并在出现血栓形成症状的患者中停用托法替布。应避免将托法替布用于血栓形成风险可能增加的患者。胃肠道穿孔：在类风湿关节炎患者中进行的托法替布临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体类抗炎药物(NSAID)背景治疗。胃肠道穿孔风险可能增加的患者(例如，具有憩室炎病史或正在接受NSAID的患者)应该慎用托法替布。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔(见不良反应)。超敏反应：在接受托法替布治疗的患者中已观察到可能反映药物性超敏反应的血管性水肿和荨麻疹等反应。部分为严重事件。如果发生严重超敏反应，应立即停用托法替布，同时评估可能的诱因或引起反应的原因(见不良反应)。实验室检查异常：淋巴细胞异常：在12个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现托法替布治疗相关性初始淋巴细胞增多，随后逐渐下降，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低10%。淋巴细胞计数低于500细胞/mm^3时引起严重感染的发生率增加。避免在淋巴细胞计数低(即低于500细胞/mm^3)的患者中开始托法替布治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm^3的患者中，不建议使用托法替布治疗。在基线时以及之后每3个月对淋巴细胞计数监测一次。基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量。中性粒细胞减少症：与安慰剂相比，托法替布治疗与中性粒细胞减少症(低于2000细胞/mm^3)的发生率增加有关。避免在中性粒细胞计数低(即ANC低于1000细胞/mm^3)的患者中开始托法替布治疗。对于出现ANC持续处于500-1000细胞/mm^3的患者，中断托法替布给药直至ANC大于或等于1000细胞/mm^3。在出现ANC小于500细胞/mm^3的患者中，不推荐使用托法替布治疗。在基线时以及治疗4-8周后监测中性粒细胞计数，此后每3个月监测一次。基于ANC结果建议的剂量调整参见用法用量。贫血：避免在血红蛋白水平低(即低于9g/dL)的患者中开始托法替布治疗。在治疗时出现血红蛋白水平低于8g/dL或血红蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，应该中断托法替布治疗。在基线时以及治疗4-8周后监测血红蛋白，此后每3个月监测一次。基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。肝酶升高：与安慰剂组相比，托法替布治疗与肝酶升高的发生率上升有关。这些异常大多数出现于使用DMARD(主要是甲氨蝶呤)为背景治疗的研究项目中。建议对肝功能检查项目进行常规监测，迅速调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑出现药物性肝损伤，则应中断托法替布给药直至排除此诊断结果。血脂升高：托法替布治疗与血脂参数的升高呈剂量依赖性，包括总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。一般在6周内观察到最大影响。LDL/HDL胆固醇比值无临床相关变化。这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。应该在开始托法替布治疗约4-8周后进行血脂参数的评估。根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理。疫苗接种：避免活疫苗接种与托法替布给药同时进行。活疫苗接种和托法替布治疗开始之间的间隔应符合目前关于免疫抑制药物的疫苗接种指南。一例患者在接种减毒活疫苗(Zostavax)16天后，开始托法替布(5mg，每天两次)治疗2天后发生了水痘带状疱疹病毒疫苗株感染。该患者未接触过水痘病毒，因为该患者在基线检查时没有既往水痘感染史和没有抗水痘抗体。患者在停用托法替布并使用标准剂量的抗病毒药物治疗后恢复。在开始托法替布治疗之前，要依照现行的免疫指导原则进行免疫接种。糖尿病患者用药：由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高，因此治疗糖尿病患者时应谨慎。肾功能损伤：中度和重度损伤：与接受托法替布治疗的肾功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度和重度肾功能损伤患者的托法替布血药浓度更高。因此在中度或重度肾功能损伤患者(包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者)中，建议调整托法替布剂量(见用法用量)。轻度损伤：轻度肾功能损伤患者不需要调整剂量。肝功能损伤：重度损伤：尚未在重度肝功能损伤患者中研究托法替布;因此，不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。中度损伤：与接受托法替布治疗的肝功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度肝功能损伤患者的托法替布血药浓度更高(见药代动力学)。升高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险。因此，在中度肝功能损伤患者中，建议调整托法替布剂量(见用法用量)。轻度损伤：轻度肝功能损伤患者不需要调整托法替布的剂量。乙型或丙型肝炎血清学：尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：风险总结：妊娠女性中托法替布用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局风险。在妊娠期，母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险(见临床注意事项)。尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2-4%和15-20%。临床注意事项：疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险已发表数据表明，在患类风湿关节炎的女性中，疾病活动度增加与出现不良妊娠结局风险相关。不良妊娠结局包括早产(妊娠37周前分娩)、低出生体重儿(低于2500g)以及出生时相对于胎龄较小。哺乳期：风险总结：尚无托法替布存在于人乳中、对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。鉴于在接受托法替布治疗的成人中观察到严重不良反应，如严重感染风险增加，应告知患者，不建议在治疗期间和末次托法替布给药至少18小时内(约6个消除半衰期)进行母乳喂养。生育力：对于具有生育能力的女性，应计划生育和避孕。
• 【老年患者用药】据国外文献报道：在参加全球五项临床研究的3315例患者中，总计有505例类风湿关节炎患者为65岁及以上，包括71例75岁以上的患者。托法替布治疗组65岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于65岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎(见注意事项)。
• 【儿童用药】托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。
• 【药理毒理】药理作用：枸橼酸托法替布片是一种Janus激梅（JAK）抑制剂。JAK属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子成生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内，JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子（STAT),从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK这一点对该信号转导通路进行调节，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通过配对JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）传递细胞因子信号。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3盒JAK2/JAK2组合酶的体外活性。IC50分别为406、56和1377nM。但特定JMK组合酶与治疔打效性的相关性又尚未明确。毒理研究：遗传毐性：在代谢酶的存在下，托法替布人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性，在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布Ames试验、CHO-HGPRT试验、人鼠微核试验和人鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠中给予托法替布约人体最大推推荐剂量(MRHD)17倍的暴露水平（以口服10mg/kg/天剂量AUC计），可见雌性动物着床后丢失率增加，生育力降低。在等于MRHD的暴力水平（以口服1mg/kg/天剂量的AUC计），未见对雌性大鼠生育力的影响。在约133倍MRHD的暴露水平（以口服1Omg/kg/天剂量的AUC计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。在大鼠胚胎-胎仔发与毒性试验中，托法替布在约146MRHD（以口服100mg/kg/天剂量的AUC计）的药物暴露水平时出现致畸作用，外观畸形和软组织畸形分别表现为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失：股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨节；半中心胸椎椎体)。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期吸收，活胎数减少；平均胎仔体重下降。在约58倍MRHD的暴露水平上（以口服30mg/kg/天剂量的AUC计）未见发育毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，托法替布在约13倍MRHD（以口服30mg/kg/天剂量的AUC计）的药物暴露水平可见致畸作用，包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，着床后丢失增加。药物暴露水平约3倍MRHD（以口服10mg/kg/天剂量的AUC计）时，未见发与毒性。在大鼠围产期毒性试验中，在大约73倍MRHD的暴露水平（以口服50mg/kg/天剂量的AUC计），可见窝仔数减少，出生后生存期缩短以及幼仔体重下降。在约17倍MRHD（以口服10mg/kg/天剂量的AUC计）的药物暴露水平，未见F1代大鼠行为和学习、成熟以及交配并产生活F2代大鼠胎仔数的影响。rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中，托法替布约34倍MRHD（以口服200mg/kg/天剂量的AUC计）水平时未见致癌性。SD大鼠经口给药2年致癌性试验中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的剂量下（暴露水平以MRHD的AUC计约42倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。猴39周毒理学试验中，托法替布暴露水平约为MRHD的暴露水平（以口服5mg/kg剂量每天两次的AUC计）可见淋巴瘤。1倍MRHD的暴露水平（以口服1mg/kg/天剂量的AUC计）未观察到淋巴瘤。
• 【药物过量】没有针对托法替布过量的专用解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者体征和不良反应症状。在一项接受血液透析的终末期肾病(ESRD)受试者研究中，血浆托法替布浓度在血液透析期内下降更为快速，并且通过透析机清除量/进入透析机的血流总量计算的透析效率较高[平均值(标准差)=0.73(0.15)]。但由于托法替布主要经非肾脏途径清除，因此通过血液透析产生的总消除分数较低，从而限制了血液透析在治疗托法替布过量方面的价值。
• 【药代动力学】托法替布口服给药后，在0.5-1小时内达到血浆药物浓度峰值，清除半衰期约为3小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后，在24-48小时内达到稳态浓度，药物蓄积可以忽略不计。吸收：托法替布的绝对口服生物利用度为74%。托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC没有变化，而Cmax降低了32%。在临床试验中，托法替布给药不受食物影响。 分布：静脉给药后的分布容积为87L。托法替布的蛋白结合率约为40%。托法替布主要与白蛋白结合，看起来不与α1酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。代谢和排泄托法替布的清楚机制为，约70%肝脏代谢，30%的母体药物经肾脏排泄。托法替布的代谢主要由CYP3A4介导，同时CYP2C19有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的65%以上，余下的35%归因于8个代谢产物，各占不到8%的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。
• 【生产厂家】重庆药友制药有限责任公司
• 【药品上市许可持有人】重庆药友制药有限责任公司
• 【批准文号】国药准字H20243054
• 【生产地址】重庆市渝北区人和镇星光大道100号
• 【药品本位码】86901066004486

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