- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】八氟丙烷脂质微球注射液
- 【商品名/商标】
迪分/DEFINITY
- 【规格】4支
- 【主要成份】本品活性成份为八氟丙烷。辅料：氯化钠、丙二醇、甘油、脂质混合物（1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸钠、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、聚乙二醇,N-(甲氧基聚乙二醇胺5000氨基甲酰基)-1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺单钠盐）、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、注射用水。活化前，每瓶上层顶空气体含八氟丙烷为6.52mg/ml，下层澄明液体含脂质混合物为0.75mg/ml。活化后，每瓶最多包含1.2×10^10个八氟丙烷脂质微球以及每瓶1.5ml乳液含八氟丙烷的体积为225μl。
- 【性状】活化前：上层为无色气体；下层为无色澄明或带乳光的液体，液体表面可能有气泡。活化后：为乳白色液体，液体表面有泡沫或气泡。
- 【功能主治/适应症】
八氟丙烷脂质微球注射液用于常规超声心动图显影不够清晰者，增强左室腔内膜边界的识别。
- 【用法用量】本品不含防腐剂。在穿刺胶塞后可能会出现细菌污染并带来给药后菌血症的风险。必须认真遵照本品的制备说明，并在制备过程中严格执行无菌操作。在使用前必须使用机械振摇装置（VIALMIX）对本品进行活化。活化后，本品呈乳白色液体。活化后的产品中八氟丙烷的初始浓度为150±100μl/ml。静脉推注给药：本品的建议剂量为单次10μl/kg的活化产品，经静脉推注在30~60秒内给药，随后给予10ml生理盐水进行冲洗。必要时，可以在首次注射5分钟后给予第2次10μl/kg剂量以延长对比增强超声造影时间。本品的制备说明：1）将小瓶放至室温。2）通过使用VIALMIX振摇活化本品（振摇设备内置固化参数为：4530±100次振荡/分钟，振荡时间45秒）。振摇后本品立刻呈乳白色液体。小瓶内的内容物不得在未经过机械活化操作的情况下对患者给药。注：请注意阅读VIALMIX使用说明。除非已经在VIALMIX中完成了完整的45秒钟的活化周期，否则请勿使用本品。请勿重复活化未完成活化或已经成功活化的本品，请勿使用功能不佳的VIALMIX。3）使用18G至20G规格的注射器针头将本品从小瓶内抽出。针头的位置应可以从倒转的小瓶内的液体中部抽取药液。请勿将空气注入小瓶。4）如果产品在VIALMIX振摇后需要静置超过5分钟，那么应当在注射器抽液之前通过翻转小瓶的方法，手工振摇10秒钟，使微球再次混悬。从安瓿瓶中取出产品后，请立即使用；请勿将产品留在注射器内。经过活化（上述第1~2步）后，本品可以在室温下贮存，但应在制备后12小时内使用。小瓶内的内容物仅用于制备本品，未首先经过制备操作（上述第1~4步）不得直接用于患者。小瓶内的内容物仅供1名患者使用。与所有注射用药品一样，给药前，只要溶液和容器允许的情况下，应通过肉眼检查静脉注射液的澄清度、可见异物、沉淀物、变色及渗漏情况。不得使用出现浑浊、可见异物、沉淀物、变色或渗漏的溶液。活化后的小瓶仅供一次性使用，未使用的部分应弃去。
- 【不良反应】静息状态下的临床试验经验：共有1716例患者在针对活化后本品的临床试验中接受了评价。在该组中，1063例（61.9%）为男性，653例（38.1%）为女性；1328例（77.4%）为白人，258例（15.0%）为黑人，74例（4.3%）为西班牙裔，56例（3.3%）被归类为其他种族或民族组。平均年龄为56.1岁（范围：18至93岁）。其中，144例（8.4%）患者至少发生过1起给药相关的不良反应（表1）。死亡和严重不良事件：在所评价的1716例使用本品的患者中，有30例患者报告了严重不良事件，其中包括8例死亡。所有严重不良事件均被认为与本品给药无关。8例死亡均发生于本品给药数天后，且均与基础疾病有关。所报告的其他严重不良事件均与基础疾病的进展或治疗相关。终止研究给药：共报告15例终止给药，患者平均年龄为41.5岁。这些患者中有9例是在首次注射后终止给药。1例患者出现了过敏反应（荨麻疹和瘙痒），所有其他患者发生了头晕、胸痛、呼吸困难或背痛。不良事件发生在给药后数分钟（1~15分钟）内，且均为中度，通常未经处理在发生后数分钟或数小时内消失。按年龄、性别和种族进行了亚组分析。＜65岁组与≥65岁组、男性与女性以及所有种族或民族之间的不良事件总体发生率均相近。最常见的不良事件分别来自中枢和外周神经系统（3.1%）、全身（2.4%）和胃肠道系统（1.8%）。最常见的给药相关不良事件（AEs）包括头痛（2.3%）、背/肾区疼痛（1.2%）、潮红（1.1%）和恶心（1.0%）。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】请勿将本品给予已知存在下列情况的患者：·对本品或其成分过敏（见注意事项-过敏反应和不良反应-上市后药物不良反应）。·右向左、双向或短暂右向左心脏分流（见注意事项-体循环栓塞）。·本品不得进行直接的动脉内注射给药（见注意事项-体循环栓塞）。·用于诊断性超声检查的气体造影剂不得在体外冲击波碎石术前24小时内使用。
- 【注意事项】警告：严重心肺反应：在本品给药期间或之后已有严重心肺反应（包括死亡）的报告。在心、肺状况不稳定的患者（急性心肌梗死、急性冠脉综合症、充血性心衰加重或不稳定、严重的室性心律失常或呼吸衰竭，包括接受机械通气的患者）中发生这些反应的风险可能会增加。在这些患者中，本品给药后应至少密切观察30分钟。本品只有在经过仔细的风险/获益评价之后方可用于此类患者。对所有患者进行评价以发现有无任何妨碍本品用药的情况（见禁忌）。当不存在这些基础疾病时，应在本品给药期间及之后对患者进行至少30分钟的密切观察以发现可能出现的严重反应。在上市后应用中，本品给药期间或之后不久观察到的罕见但严重的不良反应包括：致死性的心脏或呼吸骤停、低血压、高血压、胸痛、心肌梗死、心肌缺血、晕厥、伴相关症状的心律失常（心动过缓、房颤、室上性心动过速、室性心动过速或室颤）、缺氧、呼吸窘迫和氧合降低以及意识丧失或癫痫发作（见不良反应）在本品给药前应备有心肺复苏设备且在有需要时有经验的人员可迅速到场，同时在本品给药后应对患者进行观察以发现急性的反应。使用本品的诊断性检查应当在1名接受了适当培训且对操作步骤十分熟悉的医生的指导下进行。尚未对本品在肺血管床受损或具有较小血管横断面积的患者中的安全性进行研究，因此，慢性肺疾病（例如：重度肺气肿、肺部血管炎或其他导致肺血管横断面积减少的疾病）患者给药时应谨慎。在使用较小样本量和给药剂量（50μl/kg）高于本品建议剂量的特殊试验中，慢性阻塞性肺病（COPD）患者中的不良反应发生率显著高于健康志愿者；呼吸困难、头晕和胸痛发生在COPD患者中，而未发生在健康受试者中。在多项试验汇总后，有COPD病史的患者与无该病史的患者之间不良事件的总体发生率相似。本品还应慎用于充血性心衰（CHF）或心律失常的患者。在本品的临床试验中，有CHF病史的患者中不良事件的发生率更高。心律异常仅出现在有CHF病史的患者中。在犬中，本品以1ml/kg（最大人体剂量的13.5倍，基于体表面积折算）的剂量给药可以增加呼吸频率和肺动脉压（分别增加300%和188%）。其中1只犬死亡，所表现出的体征/症状符合心肺衰竭。在人工诱导的急性肺动脉高压的犬中，本品（所试验的剂量最高为200μl/kg）并未改变血流动力学（包括肺动脉压）。在心脏分流患者中导致的体循环栓塞：尚未研究本品在存在右向左、双向或短暂性右向左心脏分流的患者中的安全性。在这些患者中，脂质包裹的微泡可以绕过肺颗粒过滤机制并直接进入动脉循环。在一项动脉内给予本品的动物研究中，在所有试验剂量（最大人体剂量的1~6倍，基于体表面积折算）下均在＜15μm的小动脉中观察到了微泡滞留现象，尤其是在分支处和毛细血管内。一项静脉内给药的动物研究并未导致微血管阻塞，推测是由于肺部的过滤作用。勿经动脉注射给予本品（见禁忌）。过敏反应：在本品给药后罕见报告严重的、可能危及生命的速发型过敏反应，因此，应对患者进行密切监测。这些反应包括过敏样/过敏反应、血管性水肿、休克、支气管痉挛、呼吸窘迫、舌、眼、面部、上呼吸道和喉部水肿、氧饱和度降低以及意识丧失。使用本品的诊断检查应当在有处理过敏反应（包括可能需要复苏抢救的严重过敏反应）经验的医生指导下进行。只有在能够快速获取到充分的诊断和治疗设备的情况下才可能对并发症进行适当的处理并开展治疗。一般注意事项：涉及使用静脉注射含气体微泡的超声造影剂的诊断性操作应当在接受了必要的培训且对在诊断性成像检查的适当设施中进行的操作十分熟悉的医生指导下进行（见注意事项-严重的心肺和过敏反应）。应当严格遵照建议的剂量和给药方式以及用于活化本品的操作。本品应慎用于有药物过敏、哮喘或枯草热以及对多种物质过敏的患者。尚未进行本品临床试验中所用的机械指数（MI,0.3至1.9）与所观察到的心脏异常之间关联性的特殊分析。尚未明确本品在机械指数＞0.8时的安全性。诊断性超声检查设备的使用者在任何相关的成像模式中均应使用可合理达到的尽可能低的暴露程度。心电图（ECG）变化：较高的机械指数（MI）可造成微泡空洞形成或破裂，连同收缩期末触发一起可能会导致室性期前收缩（PVC）。此外，已报告具有较高MI的收缩期末触发可在给予微球制品后导致室性心律失常。在本品临床试验中，大部分患者均是在≤0.8的机械指数下进行成像的。尚未明确本品在MI＞0.8或使用高机械指数的收缩期末触发时的安全性。共有1716例患者在临床试验中接受了本品。给药相关心血管事件的发生率＜0.5%，这些事件包括：异常心电图（ECGs）、心动过缓、心动过速、心悸、高血压和低血压。2例患者发生了处理相关给药相关的心脏不良事件及相关的QTc相对于基线的变化（1例延长，1例降低）≥30ms。QTc间期延长：在610例接受静息超声心动检查的受试者（568例接受本品，42例接受安慰剂）中，记录了首次静脉推注高至40μl/kg的剂量后最长72小时内的ECG参数。70例（12.3%）接受本品的受试者和12例（28.6%）安慰剂组受试者发生了QTc延长=30ms。20例（3.5%）接受本品的受试者和2例（4.8%）安慰剂组受试者发生了QTc延长＞60ms。在5项使用负荷超声心动（运动踏车和药物负荷[多巴酚丁胺和双嘧达莫]）的安慰剂对照有效性试验的509例患者中，观察了剂量高至10μl/kg时的心电图（ECG）参数。在基线、给药后0至60分钟以及24小时评价了ECG参数。在所有ECG参数中，除了接受踏车或药物负荷检查时所预期发生的变化之外，安慰剂组与接受本品的患者的比较仅发现了较小的组间差异。在PR、QRS和QTc间期方面未出现显著的本品相关的ECG变化。给药后60分钟内的RR出现了有统计学意义的增加（7.3[12.55]bpm），该变化在负荷检查过程中是可以预期的。在安慰剂组，48.5%的患者未出现基线后QTc变化≥30ms，而本品为50.3%。尽管在临床试验中未发现与本品给药时发生的QTc延长相关的严重心脏症状或死亡，但是某些基础疾病可能会增加室性心律失常的风险。尚未研究本品对先天性QT间期延长或同时接受了已知能够造成QT间期延长药物的患者的影响。由于临床经验有限，本品在用于下列患者时应非常谨慎，只有在经过仔细的风险/获益评价之后方可使用：存在致心律失常情况、既往有出现症状的心律失常病史、先天性长QT综合征家族史以及同时使用已知能够造成QTc延长的药物。在使用本品前进行ECG检查有助于排除上述情况。为了确保安全且有效地使用本品，建议患者在必要时遵守下列信息和指导：1）如果其患有先天性心脏缺陷、新近出现了心脏或肺部状况的恶化、既往有对本品或其他超声心动造影剂的过敏史，应告知医生。2）本品可能会导致心电图的变化（QTc间期延长）。3）本品可能会增加其他药物（例如：西沙必利、红霉素、一些抗精神病药和三环类抗抑郁药）的QTc延长作用。4）如果正在接受IA类（例如：奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（例如：胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药，应告知其医生。5）当存在任何QTc延长的家族史或发生下列致心律失常情况时应告知其医生：近期出现的低钾血症、显著的心动过缓、急性心肌缺血、有临床意义的伴有左室射血分数降低的心衰或既往有伴相关症状的心律失常病史。6）如果已经或可能妊娠或哺乳时应告知其医生。7）将任何其所接受的药物告知其医生。8）如果在注射了本品后出现了心悸或昏厥，应与其医生联系。
- 【药物相互作用】尚未研究本品的药物-药物相互作用。1）本品可能会增加其他药物（例如：西沙必利、红霉素、一些抗精神病药和三环类抗抑郁药）的QTc延长作用2）如果正在接受IA类（例如：奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（例如：胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药，应告知其医生。3）将任何其所接受的药物告知其医生。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】在大鼠和家兔中进行的生殖毒性研究结果表明，本品在剂量高至1.0ml/kg（在大鼠和家兔中的剂量分别为24倍和15倍最大人体剂量，基于体表面积折算）时不会对胎仔生长、存活或形态发育造成不良影响。目前尚未在妊娠妇女中进行充分且良好对照的研究。由于动物生殖研究并非总是可以预测人体反应，因此本品只有在对母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时才可以用于妊娠妇女。尚不知道本品是否可以分泌至人乳中；因此，本品应慎用于哺乳期妇女。
- 【老年患者用药】在临床试验中，＜65岁和≥65岁人群不良反应的总体发生率相当。本品临床试验的受试者中，总计有144例（33%）65岁及65岁以上的受试者。这些受试者和年轻受试者的安全性或有效性总体上未见差异，其他的临床应用经验也未报告发现老年患者和年轻患者的应答存在差异，但是不能排除某些老年个体对本品的敏感性较强。
- 【儿童用药】尚未明确本品在未满16岁儿童人群中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：八氟丙烷脂质微球的声阻抗低于血液，可增强血液回声。在超声心动图检查过程中，活化的八氟丙烷脂质微球的物理声学性质可增强左心室腔的对比度，并有助于界定左心室心内膜的边界。在动物模型中，活化的八氟丙烷脂质微球的声学性质确定为不超过机械指数的0.7倍（1.8MHz频率）。在临床试验中，大部分患者在不超过机械指数的0.8倍下显影。毒理研究：遗传毒性：活化的八氟丙烷脂质微球Ames试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果为阴性。生殖毒性：大鼠和兔给予活化的八氟丙烷脂质微球，按照体表面积换算，分别相当于人体剂量的24倍和15倍，未见对雄性或雌性动物生育力的明显影响。大鼠从妊娠第6天至第17天静脉注射给予八氟丙烷脂质微球0.1、0.3和1.0mL/kg/天（按体表面积换算，约为人体最大推荐剂量的0.8、2.4和8倍），兔从妊娠第7天至第19天静脉注射给予八氟丙烷脂质微球0.1、0.3和1.0mL/kg/天（按体表面积换算，约为人体最大推荐剂量的1.6、4.8和16倍），未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。致癌性：未对活化的八氟丙烷脂质微球进行长期致癌性试验。
- 【药物过量】在临床试验期间，未发生本品药物过量。如果怀疑发生了药物过量，应对症采取支持性处理措施。
- 【药代动力学】在12例正常人和12例慢性阻塞性肺病（COPD）患者接受50μl/kg剂量后研究了已活化DEFINITY®中八氟丙烷（PFP）的药代动力学。PFP从体循环中迅速清除（通过肺）。给药10分钟后大部分受试者无论是在血液中还是呼气中均检测不到PFP。在所有受试者中，PFP的最大浓度均是在注射开始后大约1.0至2.0分钟时达到。使用本品联合PFP药代动力学评估进行了多普勒超声测量。多普勒信号强度与测定的和推断的血液中的PFP浓度有着较好的相关度。达到最大多普勒信号强度的时间Tmax被证实与PFP的血Tmax相近（1.13与1.77分钟）。观察到多普勒信号强度在10分钟内降低99%（t½大约为2分钟），与测定的血液PFP浓度降低一致。代谢：PFP是一种不会被代谢的稳定气体。本品的3种脂质成分（DPPA，DPPC和DPPE）均是人体中天然存在的血脂成分。一次本品给药中所包含的这些脂肪的数量分别占血浆中天然浓度的~1%（DPPE）、~0.02%（DPPC）和~0.002%（DPPA），而且预期其代谢途径会与内源性磷脂所报告的途径相似。
- 【贮藏】2~8℃保存。活化后，本品可以在室温下贮存，但应在制备后12小时内使用。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】美国JUBILANT HOLLISTERSTIER LLC
- 【药品上市许可持有人】美国LANTHEUS MI CANADA INC
- 【批准文号】国药准字HJ20220082
- 【生产地址】美国3525 NORTH REGAL STREET SPOKANE, WA UNITED STATES, 99207
- 【药品本位码】86984494000015
粤公网安备 44190002000244号