关于修订氢化泼尼松注射液、盐酸哌替啶注射液说明书的公告

国家药监局关于修订氢化泼尼松注射液、盐酸哌替啶注射液说明书的公告（2022年第122号）

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对氢化泼尼松注射液、盐酸哌替啶注射液说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：

一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应附件要求修订说明书，于2023年3月25日前报省级药品监督管理部门备案。

修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。

二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。

三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。

四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。

五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。

特此公告。

国家药监局　2022年12月19日

氢化泼尼松注射液说明书修订要求

一、【不良反应】项下应加入以下内容
上市后不良反应监测数据显示本品可见以下不良反应/事件：
血管损害：潮红、皮肤灼热等；
皮肤及其附件损害：皮疹、瘙痒、皮肤发红、多汗等；
全身性损害：发热、寒战、疼痛、乏力、过敏反应、过敏样反应、过敏性休克等；
消化系统损害：恶心、呕吐、腹痛等；
心血管系统损害：心悸、心慌、心律失常、血压升高等；
呼吸系统损害：胸闷、气促、憋气、呼吸困难等；
神经精神系统损害：头晕、头痛、失眠、烦躁等；
用药部位损害：注射部位静脉炎、注射部位疼痛等；
其他：双硫仑样反应、药物-酒精相互作用等。
二、【禁忌】项应加入以下内容
本品禁用于对乙醇或丙二醇过敏的患者。
三、【注意事项】项下应加入以下内容
1.用药前应仔细阅读药品说明书，并仔细询问患者情况、用药史和既往过敏史。
2.本品作为糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。但据上市后监测数据和报道，本品会诱发潮红、皮疹、心悸、胸闷、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸困难、头晕、过敏反应、过敏样反应等不良反应。已明确对本品及其它甾体激素过敏者禁用本品（参见【禁忌】）。
对使用本品治疗过敏性疾病的患者，应加强监测。若症状恶化或出现新的过敏症状，应立即停药，必要时采取恰当的干预措施。
3.本品辅料中包含乙醇，据报道，对乙醇过敏的患者在使用本品治疗过敏性疾病时曾发生严重的变态反应。已明确对乙醇过敏患者禁用本品（参见【禁忌】），有中枢神经系统抑制或肝功能不全者应慎用本品。
4.本品辅料中包含乙醇，据报道，与硝基咪唑类药物如甲硝唑、具有甲硫四氮唑侧链结构的药物如头孢哌酮、具有甲硫三嗪侧链结构的药物如头孢曲松等抑制乙醛脱氢酶活性的药物联用会引起双硫仑样反应，如潮红、皮疹、胸闷、气短、恶心、呕吐、呼吸困难、血压下降等。应避免本品与抑制乙醛脱氢酶活性的药物联用。
用药后不得驾驶机、车、船，从事高空作业，机械作业及操作精密仪器。
四、【药物相互作用】项应加入以下内容
本品辅料中包含乙醇，据报道，与硝基咪唑类药物如甲硝唑、具有甲硫四氮唑侧链结构的药物如头孢哌酮、具有甲硫三嗪侧链结构的药物如头孢曲松等抑制乙醛脱氢酶活性的药物联用会引起双硫仑样反应，如潮红、皮疹、胸闷、气短、恶心、呕吐、呼吸困难、血压下降等。应避免本品与抑制乙醛脱氢酶活性的药物联用。
（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）

盐酸哌替啶注射液说明书修订要求

一、增加警示语，包括以下内容：
使用本品存在成瘾、滥用和误用的风险，可能导致用药过量和死亡。用药前应对患者进行评估并在使用本品过程中进行定期监测。
本品可能导致严重的呼吸抑制，危及生命甚至死亡，应密切监护。
二、【不良反应】项下应包含以下内容：

1）个体心理不良反应在强度和类型上有所不同（取决于性格和用药时长）。
2）在同等镇痛剂量下，哌替啶引起的呼吸抑制程度与吗啡相同，可导致CO2浓度升高和颅内压升高，故在颅内压增高时不宜使用哌替啶。

三、【禁忌】项下应包含以下内容
对哌替啶或本品任何成份过敏的患者，有严重呼吸抑制、严重呼吸衰竭、急性或重度支气管哮喘、严重胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者禁用。严禁与单胺氧化酶抑制剂同用或单胺氧化酶抑制剂停用不足14天的患者禁用。
四、【注意事项】项下应包含以下内容
（1）药物滥用与成瘾风险：①本品为国家特殊管理的麻醉药品，务必严格遵守国家对麻醉药品的管理条例，医院和病室的贮药处均须加锁，处方颜色应与其他药处方区别开。各级负责保管人员均应遵守交接班制度，不可稍有疏忽。使用该药医生处方量每次不应超过3日常用量。处方留存三年备查。②哌替啶可能导致药物成瘾。在长期用药的情况下，会产生快速耐受性以及心理和生理依赖性。对其他阿片类药物有交叉耐受性。长期用药过程中突然停药时可能会出现戒断综合征。其症状包括心理症状（如躁动不安、焦虑、易怒、沮丧）和生理症状（如出汗、腹部绞痛、呕吐、循环衰竭）等。
（2）未明确诊断的疼痛，尽可能不用本品，以免掩盖病情贻误诊治。
（3）肝功能损伤、甲状腺功能不全者、颅脑损伤或颅内压升高者、血容量不足者、肾上腺功能不全者、有室上性心动过速者 有前列腺疾病（如前列腺肥大）和尿道疾病（如尿道狭窄）的患者（尿潴留风险）、急性腹部不适者慎用。
（4）注射相关信息：静脉注射后可出现外周血管扩张，血压下降，尤其与酚噻嗪类药物（如氯丙嗪等）以及中枢抑制药并用时;静脉注射可能会导致呼吸抑制发作频率增加及加重呼吸抑制，对于老年患者，静脉注射推荐给药剂量后可能会出现严重的低血压;胃肠外注射高剂量本品后，导致中枢神经系统的兴奋作用（震颤，不自主的肌肉抽搐等）频率增加;已有多次肌肉注射后出现纤维肌病的病例;不宜用于PCA，特别不能做皮下PCA;注意勿将药液注射到外周神经干附近，否则产生局麻或神经阻滞。
（5）本品务必在单胺氧化酶抑制药（如呋喃唑酮、丙卡巴肼等）停用14天以上方可给药，而且应先试用小剂量（1/4常用量），否则会发生难以预料的、严重的并发症，临床表现为多汗、肌肉僵直、血压先升高后剧降、呼吸抑制、紫钳、昏迷、高热、惊厥，终致循环虚脱而死亡。
（6）本品与中枢神经抑制剂合并使用会出现镇静、呼吸抑制、昏迷甚至死亡等风险，仅限于无其他合适替代治疗方案时，才能合并使用，并尽可能减少给药剂量和给药时间，同时密切监测患者的呼吸抑制和镇静症状及体征。不建议在本品治疗期间饮酒。
（7）本品不应与5-羟色胺能药物合并使用，否则可能导致5-羟色胺综合征。
（8）本品长期或大剂量使用，会导致哌替啶代谢产物（去甲哌替啶）在体内蓄积，可能减弱其镇痛作用，增加毒性风险。
（9）有癫痫病史的患者应谨慎使用。若同时患有肾功能不全，则应延长给药间隔或减少给药剂量，否则可能由于代谢产物去甲哌替啶的蓄积而引起癫痫发作。癫痫患者仅可在同时服用抗惊厥药的情况下使用哌替啶。
（10）同其他阿片类药物一样，本品可能导致睡眠相关呼吸障碍，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和睡眠相关低氧血症，呈剂量依赖性，对CSA患者应考虑减量使用。
（11）使用本品期间请勿驾车或操作机器。
（12）运动员慎用。
五、【孕期及哺乳期妇女用药】项下应包含以下内容
本品能通过胎盘屏障，妊娠期妇女长期使用阿片类药物可能导致新生儿阿片类戒断综合征，严重者可危及新生儿生命，如妊娠期间须持续用药，应告知患者相关风险并密切监测。
本品能分泌入乳汁，哺乳期间应监测其婴儿是否有过度镇静和呼吸抑制。长期使用阿片类药物的母亲停止使用本品或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可能出现戒断症状。
六、【儿童用药】项下应包含以下内容
文献报道表明，本品在婴幼儿中的清除速度较慢，不良反应风险增加，应权衡利弊使用。
七、【药物相互作用】项下应包含以下内容
CYP3A4抑制剂和CYP2B6抑制剂，可增加哌替啶的血药浓度，导致药物作用增强或延长。CYP3A4 诱导剂和CYP2B6 诱导剂可降低哌替啶的血药浓度，导致对哌替啶依赖的患者疗效降低或出现戒断综合征。
利托那韦
利托那韦会导致血浆中代谢物去甲哌替啶的浓度上升，合并使用时应谨慎。
阿昔洛韦
阿昔洛韦会增加哌替啶及其代谢产物去甲哌替啶的血药浓度。
苯妥英
苯妥英可以增强哌替啶在肝脏中的代谢，合并使用时可能会导致哌替啶的半衰期缩短和生物利用度降低，同时哌替啶的清除率增加，并导致去甲哌替啶的浓度升高，合并使用时应谨慎。
西咪替丁
西咪替丁会减少哌替啶的清除和分布容积，并减少代谢物去甲哌替啶的生成，合并使用时应谨慎。
苯巴比妥
长期使用苯巴比妥的患者在使用哌替啶时，会导致哌替啶的代谢增加，可能会增加中枢神经系统的不良反应。
MAO抑制剂
在14天内使用过MAO抑制剂的患者使用阿片类药物时，可能会出现危及生命的中枢神经系统、呼吸和循环系统的药物相互作用：已有报道，合并用药出现5-羟色胺综合征伴有躁动、体温过高、腹泻、心动过速、出汗、震颤和意识障碍，以及与使用阿片类药物过量时类似的症状，伴有昏迷、严重的呼吸抑制和低血压。
5-羟色胺药物
哌替啶与其他5-羟色胺能药物（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）或圣约翰草制剂（贯叶连翘））合并使用时，已出现5-羟色胺综合征的病例。
中枢神经系统抑制剂
镇静药物（如苯二氮卓类药物或相关药物）和阿片类药物合并使用时，由于中枢抑制作用的相互增强，会增加镇静、呼吸抑制、昏迷甚至死亡的风险。因此应限制其给药剂量和给药时间。
与巴比妥类药物和其他中枢抑制类药物合并使用时，由于中枢神经系统抑制作用增强，可能会出现意识状态下降或呼吸抑制的情况，合并使用时应谨慎。
酒精
酒精和阿片类药物合并使用时，由于中枢抑制作用的相互增强，会增加镇静、呼吸抑制、昏迷甚至死亡的风险。
吩噻嗪
哌替啶和吩噻嗪合并使用时，会增加发生低血压的风险。
阿片受体混合激动-拮抗剂类的阿片类镇痛药；部分阿片激动剂类的阿片类镇痛药（如喷他佐辛和丁丙诺啡）
可能降低哌替啶的镇痛效果和/或加剧戒断症状。
肌肉松弛药
哌替啶可增强肌肉松弛药的神经肌肉阻滞作用，并加深呼吸抑制的程度。
利尿剂
同其他阿片类药物一样，哌替啶可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿药物的疗效。
抗胆碱药
与哌替啶合用可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，还可能导致麻痹性肠梗阻。
其他
应谨慎与其他强效镇痛药、降低癫痫发作阈值的药物合并使用。
（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）