- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率：与安慰剂相比，使用非典型性抗精神病药物治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。本品未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者(参见【注意事项】)。
- 【产品名称】帕利哌酮缓释片
- 【规格】3mg*30片
- 【主要成份】帕利哌酮。化学名称：（±）-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
- 【功能主治/适应症】
帕利哌酮缓释片适用于成人及12-17岁青少年（体重≥29Kg）精神分裂症的治疗。
- 【用法用量】推荐剂量：成人：本品推荐剂量为6mg，一日一次，早上服用。起始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6mg以上剂量是否具有其他益处，但一般的趋势是，剂量越高疗效越大，但也须权衡副作用的因素，因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此，某些患者可能从最高12mg/天的较高剂量中获益，而某些患者服用3mg/天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6mg/天以上，而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时，推荐采用每次3mg/天的增量增加，推荐的最大剂量是12mg/天。在一项更长期的临床研究中，本品可以有效延迟使用本品稳定期达到6周的患者的复发时间（参见【临床试验】）。在治疗维持期时，应以最低有效剂量处方本品，并且医生应对每位患者的长期使用进行定期再评估。12-17岁青少年（体重≥29Kg）：本品用于12-17岁（体重≥29Kg）的青少年精神分裂症的治疗，推荐剂量是3mg，一日一次，早上服用。起始剂量不需要进行滴定。仅在经过临床评价后方可增加剂量，并且应采用每次3mg/天的增量增加，间隔时间应大于5天。处方医师应注意的是，在青少年精神分裂症的研究中，没有明确的结果显示较高剂量（例如：体重低于51kg的受试者使用6mg，体重为51kg或以上的受试者使用12mg）可增强药效，但不良事件却随剂量的增加而增多。用药说明：可在进食或不进食的情况下服用本品。在不考虑用餐时间的情况下于受试者中进行了确立本品安全性和疗效的临床试验。本品必须在液体帮助下整片吞服。不应咀嚼、掰开或压碎片剂。该药包含在一个设计用于以可控的速度释放药物的非吸收性外壳内。片剂外壳以及不可溶解的核心成分均会从体内排出，患者如果偶尔观察到粪便中出现某些药片状物，不必担心。与利培酮联合使用：还没有对本品和利培酮联合使用进行研究。由于帕利哌酮为利培酮的主要活性代谢物，因此应考虑到，如果将利培酮与本品同时使用，可能会出现帕利哌酮暴露量的累积。特殊人群剂量：肾损害患者：必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整。对于轻度肾损害的患者来说（肌酐清除率：50mL/min至＜80mL/min），推荐起始剂量是3mg，一日一次，随后可基于临床疗效和耐受情况增加至最大剂量6mg，一日一次。对于中重度肾损害患者而言（肌酐清除率：10mL/min至＜50mL/min），推荐起始剂量为3mg隔日给药，进行临床评价后可增加至3mg每日一次。因为本品尚未在肌酐清除率＜10mL/min的患者中进行研究，因此不推荐此类患者使用本品。肝损害患者：轻中度肝损害患者（Child-Pugh分类为A和B）不推荐进行剂量调整（参见【药代动力学】）。未在严重肝损害患者中对本品进行研究。老年人：由于老年患者可能出现肾功能下降，有时可能需要根据其肾功能情况调整剂量。通常而言，肾功能正常的老年患者的推荐剂量与肾功能正常的成人相同。对于中重度肾损害患者而言（肌酐清除率：10mL/min至＜50mL/min），推荐起始剂量为3mg隔日给药，进行临床评价后可增加至3mg每日一次。因为本品尚未在肌酐清除率＜10mL/min的患者中进行研究，因此不推荐此类患者使用本品。（参见上文的肾损害患者）。青少年和儿童：本品在年龄＜12岁的精神分裂症患者中的安全性和有效性尚不明确（参见【儿童用药】）。
- 【不良反应】以下不良反应会在说明书的其他部分进行更为详细的讨论（参见【注意事项】）：•会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率•脑血管不良反应，包括中风（见于痴呆相关性精神病老年患者）•恶性综合征•QT间期延长•迟发性运动障碍•高血糖和糖尿病•高催乳素血症•胃肠梗阻的可能性•直立性低血压和晕厥•可能的认知和运动功能障碍•惊厥发作•吞咽困难•自杀•阴茎异常勃起•血栓性血小板减少性紫癜（TTP）•体温调节功能破坏•止吐作用•帕金森病或存在路易体痴呆患者的敏感性增高•影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症。临床试验中最常见的不良反应（在任何剂量组中，接受本品治疗受试者的报告率需达到5%或更高，至少是安慰剂组报告率的两倍）是静坐不能和锥体外系障碍。与受试者退出临床试验相关的最常见不良反应（导致本品治疗组2%的受试者退出）是中枢神经系统疾病。本品的安全性评价数据来自三项安慰剂对照、6周、双盲临床试验中的1205例精神分裂症的受试者，试验中，850名受试者以固定剂量接受本品治疗，剂量范围在3mg~12mg之间，一日一次。以下所列信息来自这三项试验的汇总数据。同时包括来自长期维持治疗研究中的安慰剂对照期的其他安全信息，该类研究中，受试者接受本品的日剂量范围在3mg~15mg（n=104）。研究治疗暴露期间出现的不良事件以一般询问的方式获得，由临床研究者用他们自己的术语记录。因此，为提供有意义的不良事件发生个体比例估计，将事件按照MedDRA术语中的标准分类进行分组。本部分中显示了报告的不良反应。其中不良反应（药物不良反应）是根据可用的不良事件信息综合评价，认为与本品使用具有合理相关性的不良事件。在个体病例中，通常无法确切地确定事件与本品的因果关系。此外，由于临床研究执行的条件存在广泛的变化，因此，某一药物临床试验中观察到的不良反应发生率也不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较，可能无法反映临床实践中观察到的发生率。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。本品（帕利哌酮）属于利培酮的代谢产物，因此禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分过敏的患者。
- 【注意事项】老年痴呆相关精神障碍患者死亡率升高：与安慰剂相比，使用非典型性抗精神病药物治疗的痴呆相关性精神病老年患者的死亡危险性会增高。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病。脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性精神病老年患者：在使用利培酮、阿立哌唑和奥氮平对老年痴呆受试者进行的安慰剂对照试验中，出现脑血管不良反应（脑血管意外和一过性缺血发作）的发生率高于接受安慰剂治疗的受试者，包括死亡。研究进行时，本品还没有上市。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病患者。恶性综合征：已有报告指出，使用包括帕利哌酮在内的抗精神病药物的患者出现过具有死亡可能的综合征，即恶性综合征（NMS）。NMS的临床表现为高热、肌肉强直、意识状态改变以及自主神经紊乱（脉搏或血压不规律、心动过速、出汗和心律失常）。其他体征还可能包括血肌酸磷酸激酶水平升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰。出现该综合征患者的诊断评价较为复杂。诊断时重要的一点是鉴别那些临床表现同时涉及严重医学疾病（如肺炎、全身感染等）和未经过治疗或未充分治疗的锥体外系体征和症状（EPS）的病例。其他在鉴别诊断需要重点考虑的事项包括：中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物热和主要的中枢神经系统组织病理学检查。NMS的处理应包括：（1）立即停止使用抗精神病药物和其他对目前治疗不重要的药物；（2）给予强化对症治疗和医学监测；（3）在特殊治疗能够实施的条件下，对任何合并的严重医学问题进行治疗。对于不复杂的NMS，目前还没有一致的特异性药理学治疗方案。如果患者显示在NMS康复后需要抗精神病药物治疗，可重新引入药物治疗，但需要密切监测，因为已经报告出现NMS复发情况。QT间期延长：帕利哌酮会引起一定程度的校正QT（QTc）间期延长。帕利哌酮使用时应避免与其他已知会延长QTc的药物联合使用，包括1A类（如奎尼丁、普鲁卡因胺）或III类（如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药、抗精神病药物（如氯丙嗪、甲硫达嗪）、抗生素（如加替沙星、莫西沙星），或其他类型已知会延长QTc间期的药物。同时应避免在存在先天性QT间期延长综合征的患者中以及具有心律不齐病史的患者中使用帕利哌酮。特定环境可能会增加与延长QTc间期药物使用相关的扭转型室性心动过速和/或猝死的发生危险，包括：（1）心动过缓；（2）低血钾或低镁血症；（3）合并使用其他可延长QTc间期的药物；（4）存在先天性QT间期延长。在成年精神分裂症患者和分裂情感性障碍患者中进行的一项双盲、活性药物－对照物（单剂莫西沙星400mg）、多中心QT研究中就帕利哌酮对QT间期的作用进行了评价，另在三项于成年精神分裂症患者中进行的安慰剂和活性药物－对照物6周、固定剂量疗效试验中进行了研究。在QT研究（n=141）中，8mg剂量的速释口服帕利哌酮片（n=50）组，第8天用药后1.5小时，QTcLD与基线差值比安慰剂组高12.3msec（90%CI:8.9;15.6）。8mg速释帕利哌酮平均的稳态峰血浆浓度较使用推荐的本品最大12mg剂量时观察到的暴露量高出两倍多（在进食标准早餐情况下给药时，Cmaxss分别是113ng/mL和45ng/mL）。在同一研究中，4mg剂量的速释口服帕利哌酮片（Cmaxss=35ng/mL）组，第2天用药后1.5小时，QTcLD与基线差值比安慰剂组高6.8msec（90%CI:3.6;10.1）。研究中，任何时间没有任何受试者的改变超过60ms或QTcLD超过500ms。在三项固定剂量的疗效研究中，不同时间点的心电图（ECG）检查显示，只有一位本品12mg治疗组的受试者在第6天的一个时间点出现了超过60ms的改变（增加了62ms）。在这三项研究中，任何时间均无接受本品的受试者出现QTcLD超过500ms。迟发性运动障碍和锥体外系症状：接受抗精神病药物治疗的患者可能会出现表现为潜在不可逆、不自主的运动障碍的综合征。虽然该综合征的发病率在老年人中最高，尤其是老年妇女，但仍无法具体预测哪些患者会发生该综合征。不同的抗精神病药物诱发迟发性运动障碍的可能是否有所不同仍不清楚。发生迟发性运动障碍的危险性以及出现不可逆反应的可能性显示会随着治疗时间以及所给予患者抗精神病药物累积剂量的增加而增高，但该综合征也可能在以较低剂量、相对较短的治疗期后出现，不过不常见。虽然停用抗精神病药物之后会部分或完全缓解该综合征，但对于确定的迟发性运动障碍还没有明确的治疗方法。抗精神病药物治疗本身会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能掩盖潜在的过程。症状抑制对该综合征的长期病程的影响还不清楚。基于上述考虑，应以一种最可能将迟发性运动障碍发生率降至最低的方式处方使用本品。长期抗精神病药物治疗通常适用于已知对抗精神病药物治疗有效的慢性患者。对于确实需要长期治疗的患者，应寻找能够产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评价是否需要继续治疗。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，则应考虑停止使用药物。不过，某些患者虽然出现该综合征也可能仍需要继续接受本品治疗。锥体外系症状和精神兴奋药同时接受精神兴奋药（如哌甲酯）和帕利哌酮治疗的患者应谨慎，因为在对其中一种或两种药物进行调整的过程中可能会出现锥体外系症状。应考虑逐步停用其中的一种或两种药物（参见【药物相互作用】）。其余内容详见纸质说明书。
- 【药物相互作用】本品对其他药物的影响：考虑到帕利哌酮主要的中枢神经系统作用（参见【不良反应】），本品应小心与其他中枢作用性药物和酒精联合使用。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。由于这些潜在的作用会诱导产生直立性低血压，因此在本品与其他具有该作用的治疗药物一同使用时可能会出现累积效应（参见【注意事项】）。当帕利哌酮和其他由CYP450同工酶代谢的药物合用时，并不预期会发生具有临床显著性意义的药代动力学相互作用。在人肝微粒体进行的体外研究显示，帕利哌酮不会明显抑制经过细胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5亚型代谢药物的代谢。因此帕利哌酮预期不会以具有临床意义的方式抑制通过这些途径代谢的药物的清除。帕利哌酮预期也不会产生酶诱导作用。在治疗浓度下，帕利哌酮不会抑制P-糖蛋白，故预期不会以具有临床意义的方式抑制P-糖蛋白介导的其他药物的转运。本品和锂存在相互作用的可能性很低。在稳态条件下联合给予本品（12mg，每日一次）和双丙戊酸钠缓释片（500mg到2000mg，每日一次）不会影响丙戊酸盐的药代动力学稳态。仅在成年人中进行了药物相互作用研究。其他药物对本品的影响：帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能与这些酶的诱导剂或抑制剂产生相互作用。体外研究显示，CYP2D6和CYP3A4参与帕利哌酮的代谢很少，体内研究也未显示在这些酶的作用下代谢水平会降低，在总机体清除中只占很少的一部分。体外研究表明，帕利哌酮是一种P-gp底物。帕利哌酮在CYP2D6的作用下只进行有限的代谢（参见【药代动力学】）。在健康受试者中进行的相互作用研究中，在给予单剂3mg本品的同时给予20mg/天的帕罗西汀（强效CYP2D6抑制剂），结果显示，在CYP2D6强代谢者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90%CI:4,30）。没有对较高剂量的帕罗西汀进行研究。临床相关性还不清楚。本品（每日一次）与卡马西平200mg（每日两次）联用可使帕利哌酮的平均稳态Cmax和AUC降低大约37%。出现下降在很大程度上可能是因为卡马西平诱导肾脏P-gp表达，从而导致帕利哌酮肾脏清除率升高35%。尿中原型药降低很少，表明在与卡马西平联用期间，本品对帕利哌酮的CYP代谢或生物利用度的影响极小。开始启用卡马西平时，应重新评估本品剂量，如有需要，应增加剂量。相反，停用卡马西平时，应重新评估本品剂量，如有需要，应减少剂量。单剂量本品12mg与双丙戊酸钠缓释片（2片500mg/片，每日一次）联用导致帕利哌酮Cmax和AUC增加约50%。与丙戊酸盐联用时，应在临床评价后考虑降低本品剂量。与精神兴奋药联合使用：精神兴奋药（如哌甲酯）与帕利哌酮联合使用时，如改变其中的一种或两种药物，可能导致锥体外系症状的出现（参见【注意事项】）
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：还未在妊娠妇女中对本品进行充分及良好对照的研究。只在潜在的益处大于可能对胎儿的危险的情况下，方可在妊娠期间使用本品。一项基于美国Claims数据库的回顾性观察队列研究，对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。在该项研究中，没有对帕利哌酮（利培酮的活性代谢产物）进行具体评价。对数据库中现有的混杂变量进行调整后，相比未暴露于抗精神病药物组，利培酮组的先天性畸形风险升高（相对风险=1.26，95%CI：1.02-1.56）。尚未发现可以解释此发现的生物学机制，在非临床研究中未观察到致畸效应。仅根据该项观察性研究的结果，尚未确定宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。接受高剂量帕利哌酮给药的实验动物出现死胎略微增加。此高剂量帕利哌酮对母体动物具有毒性。当暴露量是人体最大暴露量的20-34倍时，动物后代未受到影响。已经报告，在妊娠的最后三个月使用第一代抗精神病药物，新生儿可能发生锥体外系症状。这些症状通常具有自限性。但还不清楚在接近妊娠结束时服用帕利哌酮是否会导致类似的新生儿体征和症状。妊娠的最后三个月使用抗精神病药物（包括本品）时，新生儿在分娩后出现的锥体外系症状和/或停药症状的严重程度可能不同。这些症状可能包括：激越、肌张力亢进、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫或喂养障碍。分娩：本品对人分娩的作用尚不明确。哺乳期母亲：帕利哌酮为9-羟利培酮，是利培酮的活性代谢产物。在动物研究中，利培酮和9-羟利培酮可经乳汁分泌。利培酮和9-羟利培酮也可经人乳汁分泌。因此，在将本品给予哺乳期女性时，应小心用药。用药时，应权衡母乳喂养的已知益处和婴儿暴露于帕利哌酮的未知危险。
- 【老年患者用药】在114位老年精神分裂症受试者（年龄≥65岁，其中21位患者的年龄≥75岁）进行的6周安慰剂对照研究中对本品的安全性、耐受性和疗效进行了评价。研究中，受试者接受了剂量灵活的本品（3mg~12mg，一日一次）。此外，少数≥65岁的受试者参加的6周安慰剂对照研究中，成年精神分裂症受试者接受了固定剂量的本品（3mg~15mg，一日一次）。总的来说，在所有参加本品临床研究的受试者中（n=1796），包括接受了本品或安慰剂的受试者，其中125人（7.0%）年龄≥65岁，22人（1.2%）年龄≥75岁。在这些受试者和年轻受试者间，从总体上未观察到安全性或有效性存在差异，而且在老年和年轻患者中，其他报告的临床经验也未显示确定的药物反应差异，但无法排除某些老年患者具有较高的药物敏感性。已知该药物主要通过肾脏排泄，因此，中重度肾损害患者会出现清除率下降（参见【药代动力学】），该类患者应减少药物剂量。由于老年患者更易出现肾功能下降，因此在剂量选择上应小心，有时可能需要监测肾功能（参见【用法用量】）。
- 【儿童用药】本品在年龄＜12岁患者中的安全性和有效性尚不明确。在儿童和青少年人群中使用时，应密切监测本品的镇静作用。改变本品的给药时间可能会改善对患者的镇静作用效果。由于长期高催乳素血症可对青少年发育和性成熟产生潜在影响，所以应考虑定期临床评价患者的内分泌状态，包括测量身高、体重、性成熟、月经功能监测以及催乳素的其它潜在相关影响。在接受本品治疗期间，应定期实施锥体外系症状以及其他运动障碍的检查。
- 【药理毒理】药理作用：帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2（D2）受体和5-羟色胺2（5HT2A）受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱型受体或β1和β2肾上腺能受体无亲和力。在体外，（+）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学活性是相似的。毒理研究：遗传毒性：帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在一项生育力试验中，大鼠经口给予帕利哌酮，剂量最高达2.5mg/kg/天时雌性大鼠妊娠率未见影响，但是，在该剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些指标未受影响，该剂量按mg/m2计，相当于人体最大推荐剂量的一半。雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量最高达2.5mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在利培酮Beagle犬重复给药毒性试验中，所有剂量（0.31~5.0mg/kg）均可使血清睾酮减少、精子活力及浓度下降；停药两个月后，血清睾酮和精子参数部分恢复，但仍处于降低水平。妊娠大鼠和家兔于器官形成期经口给予帕利哌酮，最高剂量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/m2计，相当于人体最大推荐剂量的8倍）下未见胎仔畸形发生率增加。利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。利培酮大鼠生殖毒性试验中，在给药剂量按mg/m2计低于人体最大推荐剂量时，可见幼仔死亡率增加（参见利培酮说明书）。致癌性：尚未进行帕利哌酮致癌性试验。利培酮在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性试验，掺食法给予利培酮，日剂量为0.63、2.5、10mg/kg，小鼠连续给药18个月，大鼠连续给药25个月。结果显示，动物脑垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m2计，对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮的人体最大推荐剂量（参见利培酮说明书）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加，认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。幼龄动物毒性：幼龄大鼠于24至73天日龄经口给予帕利哌酮，仅在雌性大鼠中观察到学习和记忆的可逆性损伤，无影响剂量为0.63mg/kg/天，该剂量时的帕利哌酮血药浓度（AUC）与青少年的血药浓度相似。在最高剂量2.5mg/kg/天时帕利哌酮对大鼠的神经行为或生殖发育未产生其它一致性影响，该剂量时的帕利哌酮血药浓度是青少年血药浓度的2~3倍。利培酮在动物和人体中会广泛转化成帕利哌酮。幼龄犬经口给予利培酮40周，剂量为0.31、1.25或5mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为0.31mg/kg/天，该剂量利培酮+帕利哌酮的血药浓度（AUC）相当于儿童和青少年接受利培酮人体最大推荐剂量时的血药浓度。此外，所有剂量组雄性和雌性动物中均观察到了性成熟延迟。在停药12周的恢复期后，对雌性动物的上述效应基本或完全不可逆。
- 【药物过量】临床经验：帕利哌酮药物过量的经验比较有限，在上市前试验中报告的少数药物过量病例中，估计最高摄入量是405mg。观察到的体征和症状包括锥体外系症状和步态不稳。其他可能出现的体征和症状包括：帕利哌酮已知药理学作用扩大所致体征和症状，即困倦和镇静、心动过速和低血压以及QT间期延长。有报告因口服帕利哌酮用药过量出现了尖端扭转性室性心动过速和室颤。帕利哌酮是利培酮主要的活性代谢产物。利培酮使用中报告的药物过量经验请参见利培酮说明书的药物过量部分。药物过量处理：目前还无特异性的帕利哌酮解毒药，因此，一旦出现药物过量，应给予适当的支持治疗，并进行密切的医学监护，直到患者康复。在评价治疗需要及患者康复情况时，应考虑药物缓释的特性，同时考虑是否涉及多种药物使用。出现急性药物过量时，应建立并维持气道通畅，确保有足够的氧合和通气。应考虑洗胃（如果患者意识丧失，应在插管后进行）以及与缓泻药一同给予活性炭吸附剂。药物过量导致的迟钝、惊厥发作或头颈部肌张力障碍性反应可能会增加患者因催吐而导致误吸的风险。应立即开始给予心血管监护，包括持续的心电图监测，防止可能出现的心律失常。如果给予了抗心律失常药物治疗，理论上，急性帕利哌酮药物过量的患者服用吡二丙胺、普鲁卡因胺和奎尼丁会出现累积性QT间期延长的危险。类似的，溴苄胺的α受体阻断特性也可能会使帕利哌酮出现累积效应，导致低血压。应通过适当的措施治疗低血压及循环衰竭，如静脉输液和/或拟交感神经药（不应使用肾上腺素和多巴胺，否则该类药物的β激发作用可能加重帕利哌酮所诱导α阻断作用产生的低血压）。如果出现严重的锥体外系症状，应给予抗胆碱药。
- 【药代动力学】单剂量服用本品后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药后24小时到达峰浓度（Cmax）。在推荐的临床剂量范围内（3mg-12mg），给药后的帕利哌酮药代动力学与剂量成比例。帕利哌酮的终末半衰期大约是23小时。给予本品后，多数受试者大约在4-5天内达稳态浓度。在9mg的帕利哌酮剂量下，平均稳态峰谷比率是1.7，范围在1.2-3.1之间。与利培酮速释剂相比，本品的释放特点使得其波动度极小。一项研究比较了精神分裂症患者服用帕利哌酮12mg，每日1次（作为缓释片给药）和利培酮速释片4mg的稳态药代动力学，结果帕利哌酮缓释制剂的波动指数为38%，而利培酮速释制剂为125%。服用本品后,帕利哌酮的（+）和（-）对映异构体会相互转化，稳态时两者AUC的（+）到（-）比例大约为1.6。吸收和分布：服用本品后帕利哌酮口服绝对生物利用度是28%。在健康能走动受试者中伴高脂/高热膳食给予12mg的帕利哌酮缓释片后，帕利哌酮平均Cmax和AUC较禁食状态分别升高60%和54%。另在不考虑用餐时间的情况下于受试者中进行了确立本品安全性和疗效的临床试验。尽管服用本品无需考虑进食情况，伴食服用本品时可能会增加帕利哌酮暴露量（参见【用法用量】）。根据人群分析，帕利哌酮的表观分布容积是487L。外消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率是74%。代谢和清除：尽管体外研究提示，CYP2D6和CYP3A4参与了帕利哌酮的代谢，体内结果提示这些同功酶在帕利哌酮的总体清除中只起了有限的作用（参见【药物相互作用】）。5位健康自愿者口服单剂1mg14C标记的帕利哌酮速释制剂一周后，给药量的59%（范围：51%-67%）以原型从尿中排泄，32%（26%-41%）的剂量作为代谢产物被回收，6%-12%的剂量没有被回收。尿中大约有80%的放射活性物质，粪便中大约11%。已经在体内研究中证实有4种代谢途径，没有一种超过给药量的10%：脱烃基作用、羟化作用、脱氢作用和苯并异噁唑裂解。人群药物代谢动力学分析发现帕利哌酮在CYP2D6底物强代谢者和弱代谢者之间无暴露量或清除率差异。特殊人群：肾损害患者：中度和重度肾损害的患者应当减少本品的剂量（参见【用法用量】）。在不同程度肾功能损害的受试者中研究了帕利哌酮3mg缓释片的分布。结果显示，肌酐清除率的下降伴随着帕利哌酮清除的降低。轻度肾功能损害受试者（CrCl=50mL/min至＜80mL/min）帕利哌酮总清除率下降32%，中度肾损害受试者（CrCl=30mL/min至＜50mL/min）为64%，重度肾损害受试者（CrCl=10mL/min至＜30mL/min）为71%，与健康受试者相比，对应的平均暴露量（AUCinf）分别增加1.5倍，2.6倍和4.8倍。轻、中、重度肾损害患者的平均终末清除半衰期分别为24小时,40小时和51小时，相比之下，正常肾功能受试者的半衰期为23小时（CrCl≥80mL/min）。肝损害患者：在于中度肝损害（Child-Pugh分类B）受试者中进行的一项研究显示，游离帕利哌酮的血浆浓度近似于健康受试者，但总的帕利哌酮暴露量降低，因为蛋白结合率下降。因此，轻中度肝损害患者不需要进行剂量调整。还没有在重度肝损害患者中对本品进行研究。12-17岁青少年（体重≥29Kg）：帕利哌酮在青少年受试者体内的全身暴露水平与成人相当。在体重＜51kg（＜112lbs）的青少年中，观察到暴露水平比体重≥51kg（≥112lbs）的青少年高出23%；认为其不具有临床意义。单纯年龄不影响帕利哌酮的暴露水平。老年人：不推荐仅根据年龄调整剂量。但是，由于肌酐清除率会随着年龄的增长而降低，所有老年人可能有必要调整剂量（参见上文的肾损害患者以及【用法用量】）。种族：不推荐根据种族调整剂量。在日本和白种人中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。性别：不推荐根据性别调整剂量。在男性和女性中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。吸烟：不推荐根据吸烟状态调整剂量。根据利用人肝酶进行的体外研究数据，帕利哌酮不属于CYP1A2的底物，因此吸烟不应该会对帕利哌酮的药物代谢动力学产生影响。
- 【贮藏】密封，25°C以下保存。
- 【生产厂家】印度Sun Pharmaceutical Industries Limited
- 【药品上市许可持有人】天津康哲维盛医药科技发展有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20220013
- 【生产地址】印度Survey No. 1012, Dadra, U.T. of Dadra and Nagar Haveli and Daman and Diu 396193 INDIA
- 【药品本位码】86979179000367
粤公网安备 44190002000244号