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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【警示语】QTc间期延长：服用本品可能出现QTc延长。同时服用可延长QTc间期的药物可能引起叠加的QTc延长作用。监测心电图。出现明显的室性心律失常或者QTc间期大于500ms时，应停用本品。
- 【产品名称】富马酸贝达喹啉片
- 【商品名/商标】
赛特顺
- 【规格】100mg*6片*4板
- 【主要成份】富马酸贝达喹啉。
- 【性状】赛特顺富马酸贝达喹啉片为白色至类白色片。
- 【功能主治/适应症】
本品是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，作为联合治疗的一部分，适用于至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核（TB）的成人和青少年（12岁至＜18岁且体重≥30kg）患者的治疗。只有当不能提供其他有效的治疗方案时，方可使用本品。根据II期临床试验，通过分析至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核（TB）患者痰培养转阴时间而确定了本品的适应症。用药的局限性：•本品不可用于以下治疗：o结核分枝杆菌引起的潜伏性感染；o药物敏感性肺结核；o肺外结核病；o非结核分枝杆菌（NTM）所致感染。•本品对HIV感染的耐多药肺结核患者的安全性和有效性尚未确定，临床资料有限。
- 【用法用量】重要用药说明：•本品应在直接面视督导下治疗（DOT）。•本品仅在与其他抗分枝杆菌药物联合治疗时使用。本品应该与至少3种对患者TB分离菌株敏感的药物联合治疗。如果无法获得体外药敏结果，可将本品与至少4种可能对患者TB分离菌株敏感的药物联合治疗。参见与本品联用药物的处方信息。•本品应与食物同服。•注重整个用药过程中的依从性。用药前的检测：使用本品治疗之前需要获取以下信息：•如可能，获取抗结核分枝杆菌分离株背景治疗的药物敏感性信息•心电图•血清中钾、钙、镁的浓度•肝酶成人和青少年（12岁至＜18岁且体重≥30kg）的推荐剂量：本品的推荐剂量是400mg口服，每日1次，用药2周；然后200mg，每周3次，用药（每次服药至少间隔48小时）22周（治疗的总持续时间是24周）。本品治疗的总持续时间是24周。更长期治疗的数据非常有限。在有广泛耐药的患者中，在24周之后认为必须使用本品以获得根治时，只可根据具体情况并在密切安全性监督下，考虑更长期的治疗。本品应用水送下并整片吞服，并与食物同服。如果在治疗的第1～2周内漏服了一次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续正常的给药方案（跳过并继续正常的给药方案）。从第3周起，如果漏服200mg剂量，患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。7天内本品的总剂量应不超过推荐的每周剂量（两次用药之间至少间隔24小时）。肝功能损害：基于本品在中度肝损害（B级，Child-PughB）成人受试者中单剂量给药的药代动力学研究结果（参见【药代动力学】），本品用于轻度或中度肝损害患者时不需要进行剂量调整。尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究，因此在这些患者中仅当获益大于风险时才可慎用。建议对本品相关的不良反应进行临床监测（参见【注意事项】）。肾功能损害：本品主要在肾功能正常的成人患者中进行了研究。贝达喹啉以原型药物形式通过肾脏排泄的量很少（≤0.001%）。轻度或中度肾损害的患者用药时不需要进行剂量调整。重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用（参见【药代动力学】）。重度肾损害或者需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病成人和青少年患者使用本品时应监测不良反应。
- 【不良反应】下面所述的严重不良反应在其他章节讨论：•QTc间期延长•临床试验中死亡率组间不均衡•肝毒性•药物相互作用。临床研究经验：由于临床研究的条件各异，因此不同药物在临床研究中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的发生率。请参考与本品联用药物的处方信息来获取其各自的不良反应。成人临床研究经验：基于335例用药8周（研究2）和24周（研究1和3）的患者以及354例用药40周（研究2）或28周（研究4）的患者的安全性数据，确定了本品的不良反应。在这些研究中，患者接受本品和其他抗分枝杆菌药物联合治疗。研究1和2是在新诊断的至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。研究3是一项开放性非对照研究，对既往治疗过的至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者（包括对二线注射类药物或氟喹诺酮类药物耐药的患者）进行个体化治疗，本品作为治疗方案的一部分给药。在研究1中，35%为黑人，17%为西班牙人，13%为白人，9%为亚洲人，26%为其他人种。本品治疗组中的8例患者（10%）和安慰剂治疗组中的16例患者（20%）感染了HIV。本品治疗组中7例（8.9%）患者和安慰剂治疗组6例（7.4%）患者由于不良反应而退出研究1。研究4是在至少对利福平耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者中进行的一项开放性、随机、阳性对照试验，对40周贝达喹啉联合其他口服抗分枝杆菌药治疗组与40周注射用抗分枝杆菌药物联合其他口服抗分枝杆菌药阳性对照组进行了评价。还在该试验中评价了28周贝达喹啉+一种注射类药物联合其他抗分枝杆菌药治疗组，但由于标准治疗发生变化，提前停止了招募。在两个40周治疗组接受治疗的人群（N＝413）中，中位年龄为32.8岁，61%为男性，46%为亚洲人，36%为黑种人，18%为白种人，16%为HIV感染者。常见不良反应为恶心、关节痛、头痛、咯血和胸痛。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】对本品和/或本品中任何成份过敏者禁用。
- 【注意事项】1、QTc间期延长：本品可延长QTc间期[参见【临床药理】]。同时使用可延长QTc间期的药物可能引起叠加的QTc间期延长[参见【不良反应】]。在研究4中，本品与延长QTc间期的药物氯法齐明和左氧氟沙星联合给药时，40周本品治疗组有5%的患者QTc间期≥500ms，43%的患者QTc间期较基线延长≥60ms。在40周对照组接受氯法齐明和左氧氟沙星治疗的患者中，7%的患者QTc间期≥500ms，39%的患者QTc间期较基线延长≥60ms。在开始治疗前、开始治疗后2周、治疗期间、有临床指征时以及合用延长QTc间期的药物预期QTc间期达到最大延长时间时（如适用），进行ECG检查。在基线和治疗期间检测电解质水平，并根据临床需要纠正电解质水平。对正在接受本品治疗的患者，下列情况可增加QTc间期延长的风险：•同时使用其他可延长QTc间期的药物•尖端扭转性室性心动过速病史•先天性长QTc综合征病史•甲状腺功能减退症或其病史•缓慢型心律失常或其病史•失代偿性心力衰竭病史•血清钙、镁或钾水平低于正常值下限患者出现下列情况时，应停用本品：•有临床意义的室性心律失常•QTc间期＞500ms（经重复ECG证实）若出现晕厥，应进行ECG检查以检测QTc延长情况。2、临床试验中死亡率组间不均衡：在一项成人安慰剂对照试验中（研究1；基于120周访视窗），观察到本品治疗组的死亡风险（9/79，11.4%）较安慰剂治疗组（2/81，2.5%）增加。在24周本品用药期间，发生了1例死亡。无法解释两组间死亡差异。未观察到该死亡与痰培养转阴、复发、其他抗结核药物的敏感性、HIV状态或者疾病严重程度之间存在相关性。在随后的成人阳性对照试验（研究4）中，截至第132周，40周本品治疗组的11/211例（5.2%）患者、阳性对照治疗组的8/202例（4%）患者（包括4/29例接受包含本品在内的挽救治疗的患者）以及28周本品治疗组的2/143例（1.4%）患者发生死亡（参见【不良反应】）。3、贝达喹啉的耐药性：存在结核分枝杆菌对贝达喹啉产生耐药性的可能性。[参见“微生物学”]。贝达喹啉用于治疗至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核时，必须采用适当的联合给药方案，以降低产生贝达喹啉耐药性的风险[参见【适应症】和【用法用量】]。4、肝毒性：在临床试验中，与其他未联合本品的结核治疗药物相比，本品成人联合应用其他结核治疗药物时报告的肝脏相关的药物不良反应更多。服用本品时应避免饮酒、摄入含酒精的饮料和使用其他肝脏毒性药物，尤其是肝功能受损的患者。14岁至＜18的青少年患者也报告了肝脏相关不良反应。基线时、治疗期间每月一次以及需要时，监测症状（例如疲劳、厌食、恶心、黄疸、黒尿、肝压痛和肝肿大）和实验室检查（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素）。如果出现肝功能异常或肝功能异常恶化的证据，进行病毒性肝炎检测并且停用其他肝毒性药物。如果出现以下情况则停用本品。·转氨酶升高伴随总胆红素升高大于2倍正常值上限·转氨酶升高大于8倍正常值上限·转氨酶升高大于5倍正常值上限并持续存在2周以上。5、药物相互作用：CYP3A4诱导剂：本品与中效或强效CYP3A4诱导剂联用时会降低贝达喹啉的全身暴露量，并且可能会降低本品的治疗效应。因此，应避免将本品与中效或强效CYP3A4诱导剂，如依非韦伦和利福霉素类（如，利福平、利福喷汀和利福布汀）联合使用（参见【药物相互作用】）。CYP3A4抑制剂：本品与CYP3A4抑制剂联用时会增加贝达喹啉的全身暴露量，从而可能增加发生不良反应的风险。本品与CYP3A4抑制剂联用时，应密切监测患者的安全性（例如：肝功能）（参见【药物相互作用】）。6、患者须知：严重不良反应：使用本品时可能发生以下严重不良反应：心律异常、死亡和/或肝炎。此外，使用本品时可能发生以下其他不良反应：恶心、呕吐、关节痛、转氨酶升高、头晕、头痛、肌痛、腹泻、血淀粉酶升高、咯血、胸痛、食欲减退、皮疹和/或腹痛。使用本品时，可能需要额外的检查以监测或减少发生不良反应的可能性。治疗依从性：本品须与处方的其他抗分枝杆菌药物联合应用，且须保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程的治疗可能导致治疗有效性降低，增加其分枝杆菌发生耐药的可能性，以及增加本品或其他抗分枝杆菌药物无法治疗该疾病的可能性。如果治疗的第1～2周漏服一剂，患者不必补足漏服的剂量，而应继续正常的给药方案。从第3周起，如果漏服200mg剂量，那么患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。确保7天内本品的总剂量不超过推荐的每周剂量（两次用药之间至少间隔24小时）。服用说明：本品须与食物同服。与酒精和其他药物同服：患者应避免饮酒、摄入含酒精的饮料，避免使用肝毒性药物或草药产品。患者在开始应用本品治疗前应告知医师正在服用的其他药物和其他医疗状况。7、对驾驶和操作机械能力的影响：不良反应（例如头晕）可能影响驾驶或操作机械的能力，虽然未对本品的这一效应进行过研究。应建议患者如果在服用本品期间发生头晕，不要驾驶或操作机械。8、其他：请置于儿童不易拿到处。
- 【药物相互作用】1、其他药物对贝达喹啉的影响：强效和中效CYP3A4诱导剂：贝达喹啉与中效或强效CYP3A4诱导剂联用时可能会降低贝达喹啉的全身暴露量。应避免将贝达喹啉与强效或者中效CYP3A4诱导剂联用（参见“药代动力学”）。CYP3A4抑制剂：贝达喹啉与CYP3A4抑制剂联用时会增加贝达喹啉的全身暴露量，从而可能增加发生不良反应的风险。贝达喹啉与CYP3A4抑制剂联用时，应密切监测患者的安全性（例如：肝功能）。与CYP3A4抑制剂联用时不需要调整贝达喹啉剂量[参见“药代动力学”]。2、其他抗菌药物：与贝达喹啉联用期间不需要对异烟肼或吡嗪酰胺进行剂量调整。在一项对成人患者进行的安慰剂对照临床研究中，未观察到联用贝达喹啉对乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学产生明显影响。3、延长QTc间期的药物：在成人患者临床试验中，在贝达喹啉与其他延长QTc间期的药物联合治疗期间，观察到额外的QTc间期延长。在研究3中，观察到氯法齐明与贝达喹啉联用时QTc延长：第24周时接受氯法齐明和贝达喹啉的17例成人受试者的QTc平均延长量（相较于第-1天的平均变化为32ms）要超过未接受氯法齐明和贝达喹啉受试者第24周时的（相较于第-1天的平均变化为12ms）。如果贝达喹啉与其他延长QTc间期的药物同时使用时要监测心电图，如果有严重的室性心律失常或者QTc间期超过500ms的证据，立即停止使用贝达喹啉（参见【药代动力学】和【注意事项】）。在开始给药前以及合用延长QTc间期的药物后预期QTc间期达到最大延长时间时，应进行ECG监测。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期用药：风险总结：已发表文献中有关妊娠女性使用本品的可用数据不足，无法评价重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局的药物相关风险。存在妊娠期间发生活动性结核病的风险（参见临床注意事项）。尚不清楚目标人群出现重大出生缺陷和流产的估计背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丢失或其他不良结局的背景风险。临床注意事项：母体和/或胚胎/胎儿的疾病相关风险：妊娠期间患活动性结核病与母婴不良结局有关，包括母体贫血、剖宫产、早产、出生体重低、出生窒息、围产儿死亡等。哺乳期妇女用药：风险总结：一项已发表的临床哺乳研究的数据表明，母乳中的贝达喹啉浓度高于母体血浆浓度，说明贝达喹啉在母乳中蓄积（参见数据）。目前获得的数据尚不足以确定药物对母乳喂养的婴儿的影响。关于该药对乳汁分泌的影响，尚无可用数据。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议在接受斯耐瑞治疗期间以及在斯耐瑞末次给药后的27.5个月（5个半衰期）内，不要进行母乳喂养，除非无法获得婴儿配方奶粉。临床注意事项：如果婴儿经母乳暴露于贝达喹啉，应监测婴儿是否出现贝达喹啉相关不良反应的症状或体征，如肝脏毒性（参见【不良反应】）。数据：在两例产后7周的哺乳期女性中开展了一项临床哺乳研究。测定了贝达喹啉末次给药后27-48小时的贝达喹啉及其活性代谢物M2的浓度，贝达喹啉和M2的乳汁浓度范围分别约为2.61mg/L-8.11mg/L以及0.27mg/L-0.81mg/L。贝达喹啉末次给药后27-48小时的贝达喹啉和M2的乳汁与血浆浓度比的范围分别为19-29和4-6。
- 【老年患者用药】本品的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，因此无法确定老年人群中的应答情况是否与年龄较小的患者存在差异[参见“药代动力学”]。
- 【儿童用药】已在12岁至＜18岁且体重≥30kg的青少年患者中确定了本品的安全性和有效性,本品在该青少年人群中的使用是基于成人研究数据以及单臂、开放性青少年临床研究中额外的药代动力学和安全性数据的支持。青少年研究入组了15例14岁至＜18岁、确诊或很可能患有至少对利福平耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核青少年患者，这些青少年患者接受了本品联合背景治疗方案治疗24周（参见【不良反应】、【药理毒理】、【临床试验】）。本品在12岁至＜14岁青少年患者中的使用是基于成人和14岁至＜18岁青少年患者的研究信息（参见【不良反应】、【临床试验】）。尚未确定本品在＜12岁和/或体重＜30kg的儿科患者中的安全性和有效性。
- 【药理毒理】药理作用：（1）微生物学：作用机制：富马酸贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌ATP（5’-三磷酸腺苷）合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的，贝达喹啉通过结合该酶的亚基c发挥作用。耐药性：存在结核分枝杆菌对贝达喹啉产生耐药性的可能性。在结核分枝杆菌分离株中，atpE靶基因修饰和/或MmpS5-MmpL5外排泵（Rv0678突变）上调与贝达喹啉最低抑菌浓度（MIC）增加有关。临床前研究中产生的靶基因突变可导致贝达喹啉MIC升高8～133倍，使MIC范围达到0.25～4μg/mL。临床前和临床分离株已见外排泵突变，这些突变导致贝达喹啉MIC升高2～8倍，使MIC范围达到0.25～0.5μg/mL。交叉耐药性：在结核分枝杆菌分离株中，贝达喹啉的MIC至少增加了4倍，该增加与导致MmpS5-MmpL5外排泵上调的Rv0678基因突变有关。携带上述外排泵突变的分离株对氯法齐明的敏感度下降。如果氯法齐明为治疗方案的一部分，则应对贝达喹啉表型耐药的分离株进行氯法齐明交叉耐药试验。在研究2、3和4中，未发现基线时存在Rv0678突变与治疗结局之间具有明确关系。抗菌活性：在体外研究和临床感染中证明，富马酸贝达喹啉对结核分枝杆菌大多数分离株有效（参见【适应症】和【临床试验】）。药敏试验等其余内容详见纸质说明书。毒理研究：遗传毒性：贝达喹啉Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：富马酸贝达喹啉在人体临床暴露量约2倍的剂量（以AUC计）下，对雄性和雌性大鼠生育力未见影响。母体大鼠给予贝达喹啉，F1代大鼠在宫内暴露于人体临床暴露量约2倍的剂量时，未见对F1代动物的性成熟、交配性能或生育力的影响。妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6天至第17天）给予贝达喹啉5、15、45mg/kg（以AUC计，分别约为临床剂量的0.7、2、6倍），妊娠兔于器官发生期（妊娠第6天至第19天）给予贝达喹啉10、30、100mg/kg（以AUC计，分别约为临床剂量的0.05、0.2、1.5倍），在大鼠或兔中未见胚胎毒性。致癌性：在大鼠中，贝达喹啉在10mg/kg/天的最大耐受剂量下，未见致癌性。大鼠在该剂量下的暴露量（AUC）为临床试验中成人受试者暴露量的1到2倍。其他毒性：贝达喹啉是一种阳离子、两亲性药物，可诱导动物发生磷脂质病（几乎所有剂量组，甚至在非常短时间暴露之后），主要发生于单核巨噬细胞系统（MPS）细胞中。受试的所有种属均出现色素沉着和/或泡沫状巨噬细胞的药物相关性增加，主要出现于淋巴结、脾脏、肺、肝脏、胃、骨骼肌、胰腺和/或子宫中。给药结束后，这些改变缓慢恢复。最高剂量下，一些种属中观察到肌肉变性。例如，以接近于临床暴露量的剂量（以AUC计）给药26周之后，大鼠的横膈、食道、四头肌和舌受到影响。在12周停药恢复期之后未观察到上述改变，且在相同剂量每两周给药1次的大鼠中也未观察到上述改变。还观察到胃底粘膜变性、肝细胞肥大和胰腺炎。
- 【药物过量】没有本品急性用药过量的相关治疗经验。发生故意或意外用药过量时，应采取支持基本生命功能的一般措施，包括监测生命体征和ECG（QTc间期）。由于贝达喹啉具有较高的蛋白结合率，透析不太可能显著清除血浆中的贝达喹啉。
- 【贮藏】避光，密封，30℃以下保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】北京福元医药股份有限公司
- 【药品上市许可持有人】北京福元医药股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20213922
- 【生产地址】北京市通州区通州工业开发区广源东街8号
- 【条形码】6942715313096
- 【药品本位码】86900177000608
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