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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】瑞加诺生注射液
- 【商品名/商标】
海诺生
- 【规格】5ml:0.4mg
- 【主要成份】本品主要成分为瑞加诺生。
- 【性状】本品为无色的澄明液体。
- 【功能主治/适应症】
瑞加诺生注射液作为放射性核素心肌灌注显像（MPI）中使用的一种负荷药物，适用于不能接受运动负荷试验的患者。
- 【用法用量】瑞加诺生注射液的推荐剂量为5mL（0.4mg瑞加诺生），使用22G或更大的导管或注射针头在10秒钟内经外周静脉注射，随后立即用5mL生理盐水冲洗管路。冲洗后间隔10-20秒，可通过同一管路注射放射性核素心肌灌注显像剂。应告知患者在计划放射性核素MPI之前至少12小时避免摄入任何含有甲基黄嘌呤的产品，包括含咖啡因的咖啡、茶、饮料和含咖啡因的药品，以及氨茶碱和茶碱等（参见【药物相互作用】和【临床药理学】）。
- 【不良反应】本品常见不良反应有呼吸困难、头痛、面色潮红、胸部不适、眩晕、心绞痛、胸痛和恶心。其余内容详见说明书。
- 【禁忌】II-III度房室传导阻滞或窦房结功能障碍的患者禁用瑞加诺生。安装有人工心脏起搏器的上述患者除外。
- 【注意事项】1.心肌缺血：瑞加诺生可诱发危及生命的心律失常、心脏骤停或心肌梗死。急性心肌缺血的病人（如不稳定性心绞痛），应避免使用瑞加诺生注射液。使用瑞加诺生注射液前需配备心脏复苏设备。按照要求控制注射时间。用药时如出现严重不良反应，可使用腺苷受体拮抗剂氨茶碱，缩短瑞加诺生增加冠状动脉血流量的持续时间。2.窦房结和房室结阻滞：腺苷受体激动剂，包括瑞加诺生，可抑制窦房结和房室结，进而引起Ⅰ-Ⅲ度房室传导阻滞，或引起需进行干预治疗的窦性心动过缓。国外进行的临床研究显示在瑞加诺生给药后2小时内，约3%的患者出现了Ⅰ度房室传导阻滞(PR延长＞220毫秒)；1例受试者出现伴有1个心室漏搏的一过性Ⅱ度房室传导阻滞。国外上市后使用过程中，观察到瑞加诺生用药后数分钟内发生III度传导阻滞和心脏停搏的现象。3.心房颤动/心房扑动：已有注射瑞加诺生后发生伴快速心室率的新发或复发性房颤和房扑的病例报告。4.超敏反应，包括过敏反应：使用瑞加诺生可发生过敏反应、血管性水肿、心脏或呼吸骤停、呼吸窘迫、血氧饱和度降低、低血压、喉咙发紧、荨麻疹和皮疹。在国外进行的临床试验中，报道的过敏反应的发生率不足1％。应确保掌握抢救技能的人员和抢救设备即刻可得。5.低血压：腺苷受体激动剂，包括瑞加诺生，可导致动脉血管扩张和低血压。国外进行的临床试验显示在给药后45分钟内，7％的患者出现收缩压降低（＞35mmHg），4％的患者出现舒张压降低（＞25mmHg）。有自主神经功能障碍、低血容量、左主冠状动脉狭窄、心瓣膜狭窄、心包炎或心包积液、颈动脉狭窄伴脑血管功能不全的患者发生严重低血压的风险较高。上市后使用过程中，观察到有晕厥、短暂性脑缺血发作的病例。6.高血压：腺苷受体激动剂，包括瑞加诺生，可使部分患者的血压升高。国外进行的临床试验显示部分病人给药后几分钟内血压开始升高，大部分病人在10-15分钟恢复。但也有些病人在给药45分钟后，观察到血压上升。上市后有报道显示使用瑞加诺生后发生可能具有临床意义的血压升高，尤其是合并高血压基础疾病的患者，以及在MPI检查中，运动负荷中运动量不足，再使用药物负荷的患者。7.支气管收缩：腺苷受体激动剂，包括瑞加诺生，可能引起呼吸困难、支气管收缩和呼吸障碍。因此，使用前应配备支气管扩张剂和相关的抢救措施。8.癫痫发作：瑞加诺生可能会降低癫痫发作的阈值。已有瑞加诺生注射后出现新发的癫痫或癫痫复发的病例报告。部分癫痫发作的持续时间会延长，需要紧急的抗惊厥治疗。氨茶碱可能增加瑞加诺生有关的癫痫发作的风险。瑞加诺生相关的癫痫发作不建议使用甲基黄嘌呤。9.脑血管意外（中风）：使用瑞加诺生可能会发生出血性或缺血性脑血管意外。可能与瑞加诺生引起血流动力学的改变有关（包括低血压或高血压）。
- 【药物相互作用】没有进行正式的药物相互作用的研究。其他药物对瑞加诺生的影响：•甲基黄嘌呤(如氨茶碱和茶碱)是非特异性腺苷受体拮抗剂，可干扰瑞加诺生的血管舒张作用。在使用瑞加诺生之前至少12小时内，病人应避免使用含有氨茶碱和茶碱的药物。氨茶碱可以用来缓解瑞加诺生严重的/或持续的不良反应。•在临床研究中，使用心血管药物(如β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类药物、强心苷类，以及血管紧张素受体阻滞剂)的患者，合并使用瑞加诺生，未报道出现不良反应或对瑞加诺生的药效产生明显影响。双嘧达莫可改变瑞加诺生的药效。因此，在使用瑞加诺生之前，停用双嘧达莫至少两天。瑞加诺生对其他药物的影响：在采用人肝微粒体进行的研究中，瑞加诺生并不抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4的代谢底物，提示瑞加诺生不太可能影响细胞色素P450酶所代谢药物的药代动力学。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.妊娠：目前尚无有关孕妇使用瑞加诺生的风险信息。在动物生殖研究中，对器官发育期的孕鼠和兔子使用瑞加诺生，仅在对母体产生毒性的剂量下观察到对胎儿的发育产生影响。瑞加诺生大鼠的生殖研究显示：基于体表面积，瑞加诺生的用药剂量大于10倍和20倍人体推荐最大剂量（MRHD），可引起胎鼠体重减轻和明显的前后肢趾骨和跖骨的发育迟缓。并且这些剂量也会引起母体毒性。所有给药组别中，骨骼变异的发生率均增加。家兔给予4倍MRHD的瑞加诺生，尽管该剂量出现了母体毒性，但对子代未产生致畸作用。当给予12倍和20倍MRHD的瑞加诺生时，可产生母体毒性，并伴胚胎缺失增加和胎仔畸形的增加。2.哺乳妇女：目前还不明确瑞加诺生是否会经母乳排出，还没有对母乳喂养的婴儿以及乳汁分泌是否产生影响的风险信息。由于可能会对母乳喂养的婴幼儿产生潜在的心血管风险，因此建议哺乳的妇女在使用瑞加诺生后将10h内的母乳排空后再哺乳婴儿。
- 【老年患者用药】在两项瑞加诺生的临床研究中，使用瑞加诺生的1337例患者中，有56%患者年龄≥65岁，24%的患者≥75岁。老年患者(≥75岁)的不良事件与年轻患者(＜65岁)相似，但低血压发生率较高（2%VS＜1%）。
- 【儿童用药】儿童的安全性和有效性尚未建立。
- 【药理毒理】药理作用：瑞加诺生是腺苷A2A受体的低亲和力激动剂（Ki≈1.3μM），其亲和力至少比对A1(Ki＞16.5µM)、A2B和A3腺苷受体高10倍以上。瑞加诺生对腺苷A2A受体的激动作用会产生冠状血管舒张，从而增加冠状动脉血流量（CBF）。毒理研究：遗传毒性：瑞加诺生在Ames细菌突变试验，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：尚未进行长期动物实验评估瑞加诺生的潜在致癌性或潜在对生育能力的影响。致癌性：尚未进行致癌性试验。一般毒理：雄性大鼠单次给予瑞加诺生，剂量为0.08、0.2和0.8mg/kg组（1/5，2/5，和5/5），雌性大鼠剂量0.8mg/kg（2/5）组，药后第二天即可观察到心肌微小病变（心肌细胞坏死和炎症）。另一项研究显示，雄性大鼠给予瑞加诺生0.2和0.8mg/kg，平均动脉压相对基线下降30％-50％，长达90分钟。单剂量给予瑞加诺生15天后，剖检未见心肌病变发生。已知由血管活性药物引起的重度低血压会导致大鼠心肌病变,虽然瑞加诺生诱导的心肌病变的机制未在本研究中阐明，但可能和瑞加诺生的降压作用相关。兔静脉给予瑞加诺生，可见血管周围出血、静脉血管炎、炎症、血栓形成和坏死，炎症和血栓形成持续到第8天(最后观察日)。兔血管周围给予瑞加诺生，会导致出血、炎症、脓疱形成和表皮增生，持续到第8天（出血除外）。皮下给予家兔瑞加诺生，会导致出血、急性炎症和坏死，第8天时肌纤维再生。
- 【药代动力学】健康志愿者，瑞加诺生的血药浓度-时间曲线呈多室模型，为典型的3室模型。在注射瑞加诺生之后1-4分钟内，瑞加诺生达到最大血药浓度，同药效学反应一致。该初始阶段的半衰期约为2-4分钟。中间相平均半衰期为30分钟，此时药效作用已经消失。最后阶段为终末相，终末半衰期约2小时。健康受试者在剂量为0.3-20μg/kg范围内，药物的清除、终末半衰期或分布容积与给药剂量无关。包括健康受试者和患者数据的群体药代动力学分析显示：瑞加诺生清除率随肌酐清除率降低而降低，清除率随体重增加而增加。年龄、性别和种族对瑞加诺生的药代动力学影响很小。特殊人群：肾功能受损的患者：18例不同程度肾功能受损的受试者和6例健康人的研究结果显示：轻度（50mL/min≤CLcr＜80mL/min）、中度（30mL/min≤CLcr＜50mL/min）、重度（CLcr＜30mL/min）的肾功能不全的受试者随着肾功能受损程度的增加，瑞加诺生在尿液的排泄比率保持不变，肾脏清除率降低，导致肾功能受损的病人消除半衰期以及AUC增加。然而各组间的最大血药浓度以及推测的分布容积相似。在给药结束后早期血药浓度曲线改变并不显著，此时也观察到最大的药效结果。因此肾功能不全的患者不需要进行剂量调整。终末期肾病患者：尚未评估瑞加诺生在透析患者的药代动力学。然而，在一项体外研究中，发现瑞加诺生可被透析清除。肝功受损的患者：尚未评估肝功受损对瑞加诺生的药代动力学的影响。由于＞55％的剂量从尿中以原型药物排泄，降低清除率的因素也不影响给药后早期（临床上发挥药效作用的时期）的血药浓度。因此对于肝损伤的患者，不需要调整剂量。老年患者：基于一个群体药代动力学分析，年龄对瑞加诺生的药物动力学影响较小。对于老年患者，无需调整给药剂量。代谢：瑞加诺生在人体中的代谢尚不清楚。瑞加诺生与大鼠、狗和人肝微粒体以及人肝细胞共同孵育，未检测到瑞加诺生可能的代谢产物。排泄：在健康志愿者中，57％给药剂量的瑞加诺生是通过尿液排泄（范围19-77％），平均血浆清除率约450mL/min，即超过肾小球滤过率。这表明肾小管分泌对瑞加诺生的消除发挥着重要作用。
- 【贮藏】密闭，不超过25℃保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】南京海融制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】南京瑞克卫生物医药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20213800
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