- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】替米沙坦氨氯地平片
- 【商品名/商标】
双加/Twynsta
- 【规格】7片
- 【主要成份】本品为复方制剂，其组分为：每片含替米沙坦80mg与苯磺酸氨氯地平5mg(按氨氯地平计)。
- 【功能主治/适应症】
治疗原发性高血压。替代治疗：接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗。添加治疗：本品适用于5mg氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。
- 【用法用量】成人的推荐剂量为每日一次，每次1片。替代治疗：接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗，每日一次，每次1片。增加患者服药方便性或依从性。添加治疗：本品适用于5mg氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。每日一次，每次1片。本品可以与其他降压药联合使用。本品餐时或餐后服用均可。特殊人群：儿童与青少年：由于缺乏安全性和有效性数据，不推荐18岁以下的患者使用本品。肾功能受损患者：肾功能受损患者，包括接受血液透析治疗的患者，无需调整剂量。氨氯地平和替米沙坦不可通过透析清除。肝功能受损患者：在轻至中度肝功能受损患者中，应当慎用本品。对于替米沙坦，剂量不得超过40mg，每日一次。老年患者：无需调整剂量。
- 【不良反应】在超过3500例患者中进行的五项对照临床试验中，对本品的安全性和耐受性进行了评价，其中超过2500例患者接受替米沙坦和氨氯地平的联合用药。与单一成分的不良反应相比，在替米沙坦联合氨氯地平给药的临床试验中未发现额外的不良反应。外周水肿为氨氯地平公认的一种剂量依赖性不良反应，在接受替米沙坦氨氯地平复方制剂的患者中，其发生率一般低于单用氨氯地平的患者。以前在使用单个成份(氨氯地平或者替米沙坦)时报告的副作用也可能是本品的潜在副作用，即使在临床试验中或者上市后未观察到。因此，除了在本品开发项目期间报告的不良反应外，在接受替米沙坦或氨氯地平单药治疗的患者中报告的所有不良反应在替米沙坦氨氯地平片均被列出。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】·已知对替米沙坦或氨氯地平，或本品任一辅料过敏者；·对二氢吡啶衍生物过敏者；·妊娠中晚期；·哺乳期；·胆道梗阻性疾病；·重度肝功能受损；·重度低血压；·休克(包括心源性休克)；·左心室流出道阻塞(例如，主动脉瓣重度狭窄)；·急性心肌梗死后血流动力学不稳定的心力衰竭；·糖尿病或肾功能受损(GFR＜60ml/min/1.73m2)患者中禁止本品与阿利吉仑联合使用。患有对本品辅料不相容的罕见遗传性疾病的患者，禁用本品(见[注意事项])。
- 【注意事项】1、妊娠：妊娠期间不应开始血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗。除非继续使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗被认为是必要，计划妊娠的患者则应当改用在妊娠妇女中有确切安全性证据的替代药物。当确诊妊娠时，应当立即停止血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的治疗，如合适时，应当开始替代治疗。2、肝功能受损：替米沙坦主要经胆汁代谢。在胆道梗阻性疾病或者肝功能受损患者中，替米沙坦的清除率预计会降低。在肝功能受损患者中，氨氯地平的半衰期延长，AUC值升高；尚未确定推荐的剂量。因此，氨氯地平应以给药剂量范围的下限开始给药，并且在初始治疗和增加剂量时应谨慎。因此，本品应慎用于这些患者。3、肾血管性高血压：如果双侧肾动脉狭窄或单侧有功能性肾脏发生肾动脉狭窄的患者使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物治疗，会增加严重低血压及肾功能受损的风险。4、肾功能受损和肾移植：肾功能受损患者使用本品时，建议定期监测血钾和血清肌酐水平。尚无在近期肾移植患者中使用本品的经验。替米沙坦无法通过血液过滤才能从血液中清除，替米沙坦和氨氯地平不可经透析清除。5、许容量不足和/或钠缺乏：症状性低血压，特别是出现在第一次服药后，可能会在如经过强效利尿治疗、限盐饮食、腹泻和呕吐导致的体液容量减少和/或钠缺失的患者中出现。上述情况应在本品给药前得到纠正。6、双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统：抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统之后，有报道在敏感患者中会出现肾功能改变(包括急性肾衰竭)，尤其是在联合采用影响该系统的药品之后。本品可以与其他降压药联合使用，但是不推荐进行双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(例如在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的基础上添加血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或直接肾素-抑制剂阿利吉仑)，因此双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统应当仅限于在进行密切监测肾功能的特定病例(参见[禁忌])。7、其他肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的情况：在血管张力和肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中(例如有严重充血性心力衰竭或原有肾脏疾病，包括肾动脉狭窄的患者)，采用影响该系统的药物治疗可能会出现急性低血压、高氮血症、少尿，罕见情况下会出现肾功能衰竭。8、原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症患者通常对抑制肾素-血管紧张素系统起效的降压药物没有反应。因此不推荐这类患者使用替米沙坦。9、主动脉瓣和二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病：与其他血管扩张剂一样，主动脉瓣、二尖瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病的患者应当特别慎用本品。10、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死：尚无数据支持在不稳定型心绞痛患者和发生心肌梗死期间或一个月内的患者中使用本品。11、心力衰竭患者：在一项在重度心力衰竭(NYHAⅢ级和Ⅳ级)患者中进行的氨氯地平长期、安慰剂对照研究中，氨氯地平治疗组报告的肺水肿发生率高于安慰剂组。因此，治疗心力衰竭患者时应谨慎。在充血性心力衰竭患者中应谨慎使用钙通道阻滞剂，包括氨氯地平，因为这类药物可能会增加未来发生心血管事件和死亡的风险。12、高血钾症：在使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物进行治疗期间，可能会出现高钾血症，尤其是在存在肾功能受损和/或心衰时。建议对存在此类风险的患者进行血钾监测。根据影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物应用经验，联合使用保钾利尿剂、钾补充剂、含有钾的盐替代品或者其他可能会使血钾水平升高的药物(如肝素等)可能会导致血钾增加，因此在与替米沙坦联用时应当谨慎。13、山梨醇：根据推荐的最大日治疗剂量，本品每片中含有337.28mg的山梨醇。因此，患有果糖不耐受这一罕见遗传性疾病的患者不得服用本品。14、糖尿病：对于具有额外心血管风险的糖尿病患者，即患有糖尿病伴冠状动脉疾病(CAD)的患者，接受降压药如ARBs或ACE抑制剂治疗时，致命性心肌梗死和意外心血管死亡的风险可能会增加。对于糖尿病患者，CAD可能无症状，因此未确诊。糖尿病患者应进行适当的诊断性评价，如运动负荷试验，以便在开始本品治疗之前进行相应的检测和治疗CAD。15、缺血性心脏病：与其他降压药一样，缺血性心脏病或缺血性心血管病患者过度降低血压可能导致心肌梗死或卒中。16、对驾驶和使用机械能力的影响：尚未研究本品对驾驶和使用机械能力的影响。但是，在驾驶车辆或操作机械时，应考虑到接受降压治疗期间可能发生晕厥、嗜睡、头晕或眩晕。如果患者发生这些不良事件，他们应当避免进行具有潜在危害的工作，例如驾驶或操作机械。
- 【药物相互作用】在临床研究中，尚未观察到本品复方制剂中两个活性成份之间的相互作用。1.复方制剂相关的相互作用：未进行本品和其他药物之间相互作用的研究。必须加以考虑的合并用药：其他降压药：与其他降压药联合使用可增加本品的降压效果。具有潜在降压作用的药物：根据药物的药理性质，下列药品可能会增加包括本品在内的所有降压药的降压作用：巴氯芬、氨磷汀。此外酒精、巴比妥类药物、麻醉品或抗抑郁剂可能会使直立性低血压加重。皮质类固醇(全身途径)：降压效果会降低。2.与替米沙坦有关的相互作用：替米沙坦可能会增强其他降压药的降压效果。尚未确定其他具有临床意义的相互作用。替米沙坦与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、对乙酰氨基酚、辛伐他汀和氨氯地平联用不会产生具有临床意义的相互作用。联用地高辛时观察到地高辛中位血浆谷浓度增加20%时(1例患者增加39%)，应考虑监测地高辛血浆水平。在一项研究中，替米沙坦和雷米普利联用导致雷米普利和雷米普利拉的AUC0-24和Cmax增加2.5倍。尚不清楚此观察结果的临床相关性。在联合使用锂和血管紧张素转换酶抑制剂时，已报告了可逆性的血锂浓度升高和毒性。并且还报告了使用包括替米沙坦在内的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的病例，因此建议在联合用药期间监测血锂水平。在脱水患者中，NSAID治疗(即抗炎给药方案中的ASA、COX-2抑制剂和非选择性NSAID)可能引起急性肾功能不全。作用于肾素-血管紧张素系统的药物(如替米沙坦)可能具有协同作用。接受NSAID和替米沙坦治疗的患者应当补充充足的水分，并且在开始联合治疗时应当进行肾功能监测。在与NSAID联合治疗期间，舒张血管的前列腺素被抑制，会降低降压药(例如替米沙坦)的效果。3.与氨氯地平有关的相互作用：需要慎用的联合用药：葡萄柚和西柚汁：不推荐本品和葡萄柚或西柚汁同时服用，因为在某些患者中会增加本品的生物利用度，从而导致降压作用增强。CYP3A4抑制剂：氨氯地平与强效或中效CYP3A4抑制剂(蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌药、大环内酯类(如红霉素或克拉霉素)、维拉帕米或地尔硫卓)联合给药可能导致氨氯地平暴露显著增加，从而导致低血压风险增加。这些PK变化的临床表现在老年人中可能更为显著。因此，可能需要进行临床监测和剂量调整。CYP3A4诱导剂：当与CYP3A4的已知诱导剂联合给药时，氨氯地平的血浆浓度可能有所变化。因此，在合并用药期间和合并用药后应监测血压并考虑调整剂量，尤其是使用强CYP3A4诱导剂(例如，利福平、贯叶连翘)时。丹曲林钠(输注)：在动物中，维拉帕米和丹曲林钠(静脉)给药后观察到与高钾血症相关的致死性心室颤动和心血管衰竭。由于存在高钾血症的风险，建议在恶性高热易感患者和恶性高热治疗中避免联合使用钙通道阻滞剂(如氨氯地平)。他克莫司：当与氨氯地平联合给药时，存在他克莫司血液水平升高的风险，但尚未完全了解这种相互作用的药代动力学机制。为避免他克莫司的毒性，在接受他克莫司治疗的患者中给予氨氯地平时需要监测他克莫司的血液浓度，并在适当的时候调整他克莫司的剂量。环孢素：除肾移植患者外，尚未在健康志愿者或其他人群中进行环孢素和氨氯地平的药物相互作用研究，肾移植患者中观察到环孢素的谷浓度不同程度地升高(平均为0%-40%)。应考虑在接受氨氯地平的肾移植患者中监测环孢素水平，必要时应减少环孢素剂量。雷帕霉素(mTOR)抑制剂的机制性靶标：mTOR抑制剂(如：西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司)是CYP3A底物。氨氯地平是一种CYP3A弱抑制剂。与mTOR抑制剂联合给药时，氨氯地平可能会增加mTOR抑制剂的暴露量。辛伐他汀：与辛伐他汀单药相比，10mg氨氯地平与辛伐他汀80mg联合连续给药导致辛伐他汀暴露增加至77%。因此在使用氨氯地平的患者中限制辛伐他汀的剂量为20mg，每日1次。其他信息：在临床相互作用研究中，氨氯地平未影响阿托伐他汀、地高辛或华法林的药代动力学。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不清楚妊娠期和哺乳期内本品的疗效。单个组分有关的影响作用描述如下：妊娠：替米沙坦：在妊娠早期不推荐使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，且妊娠期间也不得使用。当确认妊娠时，血管紧张素Ⅱ拮抗剂治疗应该立即停止，如适当，应开始替代治疗。除非认为继续使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗是必要，计划妊娠的患者则应当改用在妊娠妇女中有确切安全性证据的药物。替米沙坦的非临床研究显示无致畸作用，但具有胎毒性。已知在妊娠中晚期血管紧张素、Ⅱ受体洁抗剂的暴露会引起胎毒性(肾功能下降、羊水过少、颅骨骨化延迟)和新生儿毒性(肾衰竭、低血压、高钾血症)。在妊娠中晚期，禁止使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。如果从妊娠中期就开始暴露于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，建议进行肾功能和颅骨的超声检查。母亲服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，应当严密观察婴儿是否出现低血压症状。氨氯地平：尚未确定氨氯地平在孕妇中的安全性。在动物研究中，在高剂量水平下观察到生殖毒性(见[药理毒理])。哺乳期妇女：尚不清楚替米沙坦是否会通过人乳汁分泌，替米沙坦氨氯地平片在哺乳期间禁止使用。非临床研究显示替米沙坦会分泌到母乳中。氨氯地平通过人乳汁分泌。据估计，婴儿接受的氨氯地平量占母体剂量比例的四分位距为3-7%，最大为15%。但氨氯地平对于婴儿的影响尚不明确。生育：尚未使用固定剂量复方制剂或单个组分开展人生育能力研究。尚未对替米沙坦和氨氯地平的复方制剂进行单独的生殖毒性研究。在非临床研究中，尚未观察到替米沙坦对雄性和雌性生育力的影响。在一些接受钙通道阻滞剂治疗的患者中，已有报告精子头部发生可逆性生化变化。有关氨氯地平对生育力的潜在影响的临床数据不足。在一项大鼠研究中，观察到对雄性生育力的不良作用(见[药理毒理])。
- 【老年患者用药】无需调整剂量。
- 【儿童用药】由于缺乏安全性和有效性数据，不推荐18岁以下的患者使用本品。
- 【药理毒理】药理作用：替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦和氨氯地平组成的复方制剂。替米沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和氨氯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。毒理研究：遗传毒性：替米沙坦：替米沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞遗传实验和小鼠微核实验均为阴性。氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。生殖毒性：替米沙坦：大鼠经口给药剂量达100mg/kg/d，按平均系统暴露量(妊娠第6天时)计算(按mg/m2换算)，分别相当于人最大推荐量80mg/d的13倍和50倍，未见对母体生育力和子代生长发育的明显影响。氨氯地平：大鼠和小鼠经口给药剂量达人体最大推荐剂量的50倍(按mg/kg计，50kg)，可见分娩日期延迟、分娩持续时间延长、以及幼仔存活率下降。大鼠(雄性大鼠交配前64天，雌性大鼠交配前14天)经口给予氨氯地平达10mg/kg/d(按mg/m2换算，8倍于人体最大推荐剂量)，未见对生育力的明显影响。雄性大鼠按人体剂量(按mg/kg计，50kg)经口给予苯磺酸氨氯地平30天，可见血浆中促卵泡激素和睾酮降低，精子密度下降以及成熟精细胞和Sertoli细胞数量减少。致癌性：替米沙坦：小鼠和大鼠分别通过掺食法经口给予替米沙坦达2年，最大剂量均为1000mg/kg/d，按mg/m2计算分别为人最大推荐剂量的59和13倍，未见致癌作用。已证明上述最大剂量可使小鼠和大鼠平均系统暴露量分别比人体最大推荐剂量80mg/d的系统暴露量高100倍和25倍。氨氯地平：大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平0.5、1.25和2.5mg/kg/d，连续2年，未见致癌作用。按mg/m2换算，小鼠最大剂量相当于人体最大推荐剂量10mg/d，大鼠最大剂量为人体最大推荐剂量的2倍。
- 【药物过量】症状：尚无本品过量的经验。预计药物过量的体征和症状与增强的药理作用一致。替米沙坦过量的最主要表现为低血压、心动过速；也可能发生心动过缓。氨氯地平过量可能导致过度的外周血管扩张，并可能引起反射性心动过速。因此可能发生病程延长的显著全身性低血压，导致休克并可能出现致命性结果。很少报告氨氯地平用药过量导致的非心源性肺水肿，这种水肿可能表现为延迟发作(摄入后24-48小时)并需要机械通气支持。维持灌注和心输出量的早期复苏措施(包括体液过多)可能是诱发因素。治疗：应当开始给予支持性疗法。静脉注射葡萄糖酸钙可能有效逆转钙通道阻滞的作用。替米沙坦无法通过血液过滤从血液中清除，替米沙坦和氨氯地平不可通过透析清除。在某些情况下，洗胃是有价值的。在健康志愿者中，在氨氯地平10mg给药后2小时内使用活性炭可降低氨氯地平的吸收率。很少报告氨氯地平用药过量导致的非心源性肺水肿，这种水肿可能表现为延迟发作(摄入后24-48小时)并需要机械通气支持。维持灌注和心输出量的早期复苏措施(包括体液过多)可能是诱发因素。
- 【贮藏】遮光，密封保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】印度Cipla Ltd. Goa
- 【药品上市许可持有人】德国Boehringer Ingelheim International GmbH
- 【批准文号】国药准字HJ20170353
- 【生产地址】印度Plot No. L-139 to L-146, Verna Industrial Estate, Verna Salcette,Goa-403722, India
- 【药品本位码】86980023000303
粤公网安备 44190002000244号