他克莫司胶囊(普乐可复)价格对比 1mg*100粒

【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【产品名称】他克莫司胶囊
【商品名/商标】
普乐可复/Prograf
【规格】1mg*100粒
【主要成份】他克莫司。辅料：羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、一水乳糖、硬脂酸镁。
【性状】1mg：白色硬质胶囊，内容物为白色粉末。
【功能主治/适应症】
预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
【用法用量】本品的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方本品和改变免疫抑制治疗方案。不慎、无意或在无监督下的他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊之间的转换是不安全的。这可能导致移植物排斥或增加不良反应发生，包括由于他克莫司全身暴露的临床相关差异而导致的免疫抑制不足或过度。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案进行治疗。改变剂型或调整剂量只能在移植专家严密的监督下进行。任何剂型转换后，都需要监测治疗药物，并调整剂量以保证他克莫司的全身暴露前后一致。一般注意事项：以下推荐起始剂量仅作一般指导。他克莫司给药剂量主要基于对个体患者排斥反应和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测(参见以下推荐目标全血谷浓度)。如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案。他克莫司可通过静脉或口服给药。通常先口服给药，必要时将胶囊内容物悬浮于水中，鼻饲给药。在术后早期，他克莫司通常与其他免疫抑制剂联合应用，剂量依所选免疫抑制方案的不同而改变。给药方法：推荐每日服药两次(如早晨和晚上)。胶囊从泡罩中取出后应立即服用。应提醒患者切勿吞服干燥剂。胶囊应以液体(最好是水)送服。建议空腹或餐前1小时或餐后2～3小时服用胶囊，以使药物最大吸收。给药时限：为抑制移植物排斥，患者需长期服用免疫抑制剂，因此本品口服给药期限不能设定。剂量推荐：成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1～0.2mg/kg，分两次口服(如早晨和晚上)，术后6小时开始用药。对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15～0.3mg/kg，分两次口服(如早晨和晚上)，术后24小时内开始用药。移植术后的剂量调整：通常在移植术后降低本品的给药剂量。某些情况下可停止联合免疫抑制治疗而改用他克莫司单独治疗。移植后患者情况的改善可能改变他克莫司的药代动力学，可能需要进一步调整剂量。治疗排斥反应：增加本品的剂量、补充类固醇激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体都可用于控制排斥反应。如果出现中毒征兆(如明显的不良反应-见[不良反应])，可能需要减少本品的剂量。由其他治疗转换为他克莫司治疗，应以推荐的术后口服起始剂量开始治疗。患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。特殊人群剂量调整：肝功能损害患者：对于严重肝功能损害患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。肾功能损害患者：他克莫司药代动力学不受肾功能影响，因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测(包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测)。儿童患者：参见[儿童用药]项下。老年患者：参见[老年用药]项下。推荐的目标全血谷浓度：给药剂量主要基于对每位患者排斥反应和耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量相当接近，且个体间和个体内差异大，因此，移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。目前有一些免疫测定方法用于测定他克莫司全血浓度包括半自动微粒酶免疫测定法(MEIA)，以优化给药。将临床测得的个体浓度值与文献发表的浓度值比较时，应慎重并考虑所选的测定方法。在目前临床实践中，用免疫测定方法来监测全血浓度。移植后期间应对他克莫司全血谷浓度进行监测。口服给药时，应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定全血谷浓度。全血谷浓度监测频率根据临床需要而定。由于他克莫司为低清除率药物，调整剂量并维持数日，直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。移植后早期应每周两次监测全血谷浓度，之后在维持治疗期间应定期监测肝移植患者：临床实践中理想的监测时间为开始服药后的第2天或第3天，移植术后的前1～2周，每周平均监测3次，以后逐渐减少，第3～4周每周2次，第5～6周每周1次，第7～12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。肾移植患者：移植术后的前1～2周，每周平均监测1～2次，以后逐渐减少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。特殊情况下，如肝功能改变、出现不良反应、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时，必须增加监测频率。应在剂量调整、免疫抑制方案改变或与其他可能改变他克莫司全血谷浓度的药物一同服用后监测他克莫司全血谷浓度。临床研究分析表明，他克莫司全血谷浓度维持在20ng/ml以下，大多数患者临床状况可控。因此当说明全血谷浓度时要考虑患者的临床状况。肝移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为10～15ng/ml，第2～3个月为7～11ng/ml，3个月后为5～8ng/ml并维持。肾移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为6～15ng/ml，第2～3个月为8～15ng/ml，第4～6个月为7～12ng/ml，6个月后为5～10ng/ml并维持。
【不良反应】由于患者的基础疾病和同时服用多种药物，与免疫抑制药物相关的不良反应通常很难确立。下述药物不良反应大多为可逆性的或降低剂量后可减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率更低。以下药物不良反应按照发生频率由高到低列出：十分常见(≥10%)；常见(1%～10%，含1%)；偶见(0.1%～1%，含0.1%)；罕见(0.01%～0.1%，含0.01%)；十分罕见(＜0.01%)；未知(从已有的数据不能估算)。感染及侵染类疾病：与其他强效免疫抑制剂一样，服用他克莫司的患者感染的风险增加(病毒、细菌、真菌和原虫)。已有的感染可能会加重，也可能发生全身感染或局部感染。接受免疫抑制剂包括本品治疗的患者，已报道CMV感染、与BK病毒有关的肾病，以及JC病毒有关的进行性多灶性脑白质病(PML)。良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊肿和息肉状)接受免疫抑制治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。已报道有良性和恶性肿瘤包括EB病毒相关的淋巴细胞增生性疾病和皮肤恶性肿瘤，可能与他克莫司治疗相关。血液及淋巴系统疾病：常见：贫血、白细胞减少症、血小板减少症、白细胞增多症、红细胞分析异常；偶见：凝血功能障碍、凝血和出血分析异常、全血细胞减少症、中性粒细胞减少症、血栓性微血管病；罕见：血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症；未知：单纯红细胞再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、溶血性贫血、发热性中性粒细胞减少症。免疫系统疾病：接受他克莫司治疗的患者中观察到过敏和类过敏反应(见[注意事项])。内分泌系统疾病：罕见：多毛症；未知：糖尿病酮症酸中毒。代谢及营养类疾病：十分常见：高血糖、糖尿病、高钾血症；常见：低镁血症、低磷血症、低钾血症、低钙血症、低钠血症、体液过多、高尿酸血症、食欲减退、厌食、代谢性酸中毒、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、其他电解质异常；偶见：脱水、低蛋白血症、高磷酸血症、低血糖。精神病类：十分常见：失眠；常见：焦虑症状、精神错乱和定向障碍、抑郁、心境抑郁、心境障碍和混乱、梦魇、幻觉、精神障碍；偶见：精神疾病；未知：攻击行为、躁动。各类神经系统疾病：十分常见：震颤、头痛；常见：惊厥发作、意识障碍、感觉异常和感觉迟钝、外周神经类疾病、头晕、书写障碍、神经系统异常；偶见：昏迷、中枢神经系统出血和脑血管意外、瘫痪和轻瘫、脑病、语言功能异常、失忆症；罕见：肌张力亢进；十分罕见：肌无力；未知：共济失调、脑水肿、脱髓鞘综合征、可逆性后部脑病综合征。眼器官疾病：常见：视物模糊、畏光、眼器官疾病；偶见：白内障；罕见：失明；未知：视神经萎缩、视神经病、视觉损害、眼内压增高。耳及迷路类疾病：常见：耳鸣；偶见：听觉减退；罕见：感音神经性聋；十分罕见：听力受损。心脏器官疾病：常见：缺血性冠状动脉疾病、心动过速；偶见：室性心律失常和心搏停止、心力衰竭、心肌病、心室肥厚、室上性心律不齐、心悸；罕见：心包积液；十分罕见：尖端扭转性室性心动过速。血管与淋巴管类疾病：十分常见：高血压；常见：出血、血栓栓塞和缺血性事件、周围血管疾病、血管低血压疾病；偶见：梗死、肢体深静脉血栓形成、休克；呼吸系统、胸及纵膈疾病：常见：呼吸困难、实质性肺疾病、胸腔积液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症；偶见：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘；罕见：急性呼吸窘迫综合征；未知：间质性肺疾病、肺栓塞。胃肠系统疾病：十分常见：腹泻、恶心；常见：胃肠系统炎症、胃肠溃疡及穿孔、胃肠出血、口腔黏膜炎和溃疡、腹水、呕吐、胃肠道和腹部疼痛、消化不良症状和体征、便秘、肠胃胀气、气胀和膨胀、松软便、胃肠道症状和体征；偶见：麻痹性肠梗阻、腹膜炎、急性及慢性胰腺炎、胃食管反流病、胃排空障碍；罕见：不完全性肠梗阻、胰腺假性囊肿。肝胆系统疾病：常见：胆汁淤积和黄疸、肝细胞损害和肝炎、胆管炎；罕见：肝动脉血栓形成、静脉闭塞性肝病；十分罕见：肝衰竭、胆管狭窄。皮肤及皮下组织类疾病：常见：瘙痒症、皮疹、脱发、痤疮、多汗；偶见：皮炎、光敏性；罕见：中毒性表皮坏死松解症(Lyell's综合征)；十分罕见：史蒂文斯-约翰逊综合征。各种肌肉骨骼及结缔组织疾病；常见：关节痛、肌痉挛、肢体疼痛、背痛；偶见：关节类疾病；罕见：活动度降低；未知：骨病损、脊柱后凸、髌股疼痛综合征、横纹肌溶解。肾脏及泌尿系统疾病：十分常见：肾功能损害；常见：肾衰、急性肾衰竭、少尿、肾小管坏死、中毒性肾病、泌尿系统障碍、膀胱和尿道症状；偶见：无尿、溶血性尿毒症综合征；十分罕见：肾病、出血性膀胱炎；未知：膜性肾小球肾炎、肾盂积水、肾肿大、肾病综合征。生殖系统及乳腺疾病：偶见：痛经和子宫出血；未知：良性前列腺增生。全身性疾病及给药部位各种反应：常见：虚弱状态、发热、水肿、疼痛和不适、体温感觉障碍；偶见：多器官衰竭、流感样疾病、寒热不耐受、胸部压迫感、紧张不安、感觉异常；罕见：口渴、跌倒、胸闷、溃疡；十分罕见：脂肪组织增多；未知：死亡或心源性猝死、步态异常。各类检查：十分常见：肝功能检查异常；常见：血液碱性磷酸酶升高、体重增加；偶见：淀粉酶升高、心电图异常、心率和脉搏异常、体重下降、血乳酸脱氢酶升高；十分罕见：超声心动图异常、心电图QT间期延长。各类损伤、中毒及手术并发症：常见：原发性移植物功能障碍已观察到用药错误，包括不慎、无意或无人监管下本品与他克莫司缓释胶囊之间的转换。已经报告一些病例发生了与此相关的移植排斥反应(已有的数据无法估算其频率)。描述所选不良反应：在许多已发表的病例报告中，肢体疼痛被描述为神经钙蛋白抑制剂引起疼痛综合征(CIPS)的一部分。通常表现为双侧对称的下肢严重上升性疼痛，并且可能与超治疗水平的他克莫司有关。该综合征可能对他克莫司剂量减少有反应。在某些情况下，有必要改用替代性免疫抑制。
【禁忌】对本品中任何成份过敏者禁用。对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用。
【注意事项】本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。已观察到的用药错误，包括因不慎、无意或无监督情况下转换应用他克莫司胶囊或他克莫司缓释胶囊。这可能导致严重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或过量而引起的不良反应。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案。改变剂型或调整剂量方案只能在移植专家严密的监督下方可进行。移植术后早期应对下列参数进行常规监测：血压、心电图、神经和视力状态、空腹血糖、电解质(特别是血钾)、肝肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白测定。如上述参数发生了临床相关变化，应考虑调整免疫抑制治疗方案。有潜在相互作用的药物：由于CYP3A4抑制剂或诱导剂与他克莫司联合使用时可能产生药物相互作用，从而导致严重不良反应(包括排斥反应或毒性)，因此仅应在咨询移植专家后才可合用此类药物(见[药物相互作用])。CYP3A4抑制剂：合用CYP3A4抑制剂可能增加他克莫司的血药浓度，从而导致严重不良反应，包括肾毒性、神经毒性和心电图QT间期延长。应避免他克莫司与强效CYP3A4抑制剂(如：利托那韦、考比司他、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素或交沙霉素)联合用药。如果不能避免联合用药，应从联合用药的最初几天内开始，在移植专家的监督下频繁监测他克莫司的血药浓度，并适当调整他克莫司的剂量以维持相似的他克莫司暴露。同时应密切监测肾功能、心电图(包括QT间期)和患者的临床状况。根据每例患者的个体情况调整剂量。可能需要在治疗开始时立即降低剂量(见[药物相互作用])。同样，停用CYP3A4抑制剂可能影响他克莫司的代谢率，从而导致他克莫司的血药浓度低于治疗浓度，因此需要移植专家的密切监测和监督。CYP3A4诱导剂：合用CYP3A4诱导剂可能降低他克莫司的血药浓度，从而可能增加移植排斥风险。应避免他克莫司与强效CYP3A4诱导剂(例如，利福平、苯妥英、卡马西平)联合用药。如果不能避免联合用药，应从联合用药的最初几天内开始，在移植专家的监督下频繁监测他克莫司的血药浓度，并适当调整他克莫司的剂量以维持相似的他克莫司暴露。同时应密切监测移植物功能(见[药物相互作用])。同样，停用CYP3A4诱导剂可能影响他克莫司的代谢率，从而导致他克莫司的血药浓度高于治疗浓度，因此需要移植专家的密切监测和监督。P-糖蛋白：他克莫司与抑制P-糖蛋白的药物联合用药时应谨慎，因为他克莫司血药浓度可能会升高。应密切监测他克莫司全血水平和患者的临床情况。可能需要调整他克莫司的剂量(见[药物相互作用]项下)。服用本品期间应避免同时服用含圣约翰草(贯叶连翘)的草药制剂或其他草药制剂，相互作用的风险可能导致本品血浓度的下降和临床疗效的降低或他克莫司血药浓度升高，导致中毒(见[药物相互作用])。应避免将他克莫司和环孢素一同服用，对于先前接受过环孢素治疗的患者给予他克莫司时应谨慎(见[药物相互作用])。特定情况下他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物联用可能增加这些毒性作用发生的风险(见[药物相互作用])。接种疫苗：免疫抑制剂可影响疫苗接种的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能导致疫苗效力降低。应避免使用减毒活疫苗。胃肠系统疾病：曾有接受他克莫司治疗的患者出现胃肠穿孔的报告。因为胃肠穿孔是可能导致严重状况或危及生命的重要医学事件，所以当出现疑似症状或体征时，应及时给予充分的治疗。腹泻期间他克莫司的血药浓度可能发生显著的改变，推荐在腹泻发作期间应严密监测他克莫司的血药浓度。心脏器官疾病：偶见心室肥厚或室间隔肥厚等心肌病。大多数病例是可逆的，主要发生于他克莫司血谷浓度远高于推荐最高浓度的儿童患者。其他增加上述临床状况风险的因素包括基础心脏病、皮质类固醇应用、高血压、肾或肝功能障碍、感染、体液过多和水肿。因此应在移植前后(例如最初在3个月，之后在9-12个月)采用超声心动图或心电图对高风险患者，特别是低龄儿童和接受大剂量免疫抑制的患者进行监测。如果出现异常，应考虑减小他克莫司治疗剂量或更换为另一种免疫抑制药物。他克莫司可能延长QT间期，并可能引起尖端扭转性室性心动过速。有QT间期延长风险的患者用药应谨慎，包括有QT间期延长个人患病史或家族病史的患者，患有充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常的患者。诊断或怀疑先天性长QT综合征、获得性QT间期延长的患者，或伴随使用延长QT间期、引起电解质异常、或增加他克莫司暴露药物的患者用药应谨慎(见[药物相互作用])。淋巴细胞增生性疾病和恶性肿瘤：报告指出他克莫司治疗患者可发生与EB病毒有关的淋巴细胞增生性疾病(见[不良反应])。更换为他克莫司治疗的患者不应同时接受抗淋巴细胞治疗。报告指出极低龄(＜2岁)、EBV-VCA阴性儿童患者发生淋巴细胞增生性疾病的风险升高。因此，此患者组应在开始他克莫司治疗前进行EBV-VCA血清学的确认。建议在治疗期间进行仔细的EBV-PCR监测。阳性EBV-PCR可能持续数月，仅此结果本身不提示淋巴增生疾病或淋巴瘤。与其他免疫抑制剂相同，由于存在恶性皮肤病病变的潜在风险，应穿着防护服并使用高倍防晒系数的防晒霜以减少阳光和紫外线暴露。与其他有效的免疫抑制复合物相同，继发肿瘤的风险未知(见[不良反应])。可逆性后部脑病综合征(PRES)：报告指出他克莫司治疗患者可发生可逆性后部脑病综合征(PRES)。如果使用他克莫司的患者出现头痛、精神状态改变、惊厥发作和视觉障碍等提示PRES的症状，应进行放射学检查(例如核磁共振成像)。如果诊断为PRES，建议充分控制血压和惊厥发作，并立即停止全身应用他克莫司。采取适当措施后大多数患者完全恢复。无PRES时，他克莫司血浆浓度高时总会出现昏迷和谵妄。使用他克莫司治疗的成人和儿童患者可见惊厥发作。严重性其次的神经毒性包括震颤、感觉异常、头痛，其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。他克莫司全血浓度高时会出现震颤和头痛，调整剂量可能有效。眼器官疾病：据报道，在接受本品治疗的患者中，有的眼器官疾病会发展为失明。一些个案病例报告了改用替代免疫抑制剂的解决方法。应建议患者报告视力的变化、色觉的变化、视物模糊或视野缺损。对于出现上述情况的患者建议到眼科专科就诊进行评估。血栓性微血管病(TMA)(包括溶血性尿毒症综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP))：对于出现溶血性贫血、血小板减少症、疲劳、神经系统功能紊乱、肾功能损害和发热的患者，应考虑诊断是否属于TMA，包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)，有时会导致肾衰竭或致命后果。如果确诊为TMA，则需要及时治疗，并应根据主治医生的判断考虑停用他克莫司。他克莫司与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(如西罗莫司、依维莫司)联合用药可能增加血栓性微血管病(包括溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜)的风险。感染(含机会感染)：使用免疫抑制剂(包括他克莫司)治疗的患者，发生感染(含机会感染：细菌、病毒、真菌和原虫感染)的风险增加，例如：CMV感染、BK病毒相关肾病和JC病毒相关的进行性多灶性脑白质病(PML)。患者感染病毒性肝炎的风险也会增加，例如：乙型、丙型和戊型肝炎的再激活和新发感染，并可能成为慢性感染。这些感染通常与高剂量的免疫抑制剂使用相关，能导致严重的或致命的不良反应(包括移植物排斥)，因此医生应当考虑对免疫抑制治疗的患者施行鉴别诊断，以发现可能的肝功能、肾功能或神经系统恶化，及遵照合适的临床指导采取相应的预防及管理措施。多瘤病毒感染：使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生机会感染的风险增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重后果，有时导致死亡。此类感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相关性肾病(PVAN)，JC病毒相关的进行性多灶性脑白质病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中见过该病。PVAN可导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植物丧失。对患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。曾报道接受他克莫司治疗的患者中出现PML病例。PML有时致人死亡，常出现轻偏瘫、情感淡漠、意识模糊、认知缺陷和运动失调。PML的危险因素包括接受免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。对于免疫抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PML，临床上应咨询神经科医生。对于出现PVAN或PML迹象的患者，应考虑降低免疫抑制。医生还应考虑降低免疫抑制对于正在发挥功能的同种异体移植物的风险。巨细胞病毒(CMV)感染：使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受来自CMV血清学阳性供体移植物的CMV血清学阴性移植受者中患CMV疾病的风险最高。应常规提供现有限制CMV疾病的治疗方法。对患者监测有助于发现有CMV疾病风险的患者。对于患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，应考虑降低免疫抑制药物的量。移植后新发糖尿：病肾、肝和心脏移植的临床试验表明他克莫司可引起新发糖尿病。有些患者的移植后新发糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人肾移植患者的风险增加。对于使用他克莫司的患者应密切监测血糖浓度。肾毒性：他克莫司可导致移植后患者肾功能损害。急性肾功能损害如不积极干预可能进展为慢性肾功能损害。应密切监测肾功能损害患者，因为可能需要降低他克莫司的剂量。他克莫司与可引起肾毒性的药物联合用药可能增加肾毒性风险(参见[药物相互作用])。应避免他克莫司与已知有肾毒性的药物联合用药。如果无法避免联合用药，应在联合用药开始时、整个联合用药期间和停止联合用药时，密切监测他克莫司的全血谷浓度和肾功能；如果出现肾毒性，应考虑降低剂量。高钾血症：已报道使用他克莫司能导致高钾血症。应监测血钾水平。在使用他克莫司的治疗过程中，使用导致高钾血症有关的其他药物(血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前应慎重考虑。高钾摄入或保钾利尿剂应当避免(见[药物相互作用])。高血压：高血压是使用他克莫司治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。尽管常用的抗高血压药物都能控制住血压，但在使用与导致高钾血症有关的抗高血压药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前要慎重考虑。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此应减少本品的剂量(见[药物相互作用])。他克莫司注射液的类过敏反应：少数患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射剂(包括他克莫司)时发生类过敏反应。此类反应的确切原因尚不明确。他克莫司注射液仅供不能口服他克莫司胶囊的患者使用。对于使用他克莫司注射液的患者，应至少在开始输注后的前30分钟内进行连续观察，之后应频繁观察。如果发生过敏症状或体征，应停止输注。床旁应备有肾上腺素水溶液和氧气源。与西罗莫司联用：尚未建立肾移植患者同时使用他克莫司与西罗莫司的安全性和有效性。在新发肝移植患者研究中同时使用西罗莫司和他克莫司出现了死亡率过高、移植物丧失和肝动脉血栓形成(HAT)，不推荐这种用法。在一项美国试验中，心脏移植患者同时使用西罗莫司(2mg/日)和他克莫司时发生肾功能损害、伤口愈合并发症和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加，不推荐这种用法。单纯红细胞再生障碍性贫血：接受他克莫司治疗的患者已报道过数例单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。他克莫司导致PRCA机理仍不清楚。所有患者报道PRCA的可能危险因素：例如细小病毒B19感染，基础疾病和联用与PRCA有关的药物。假如诊断为PRCA，应停用他克莫司。辅料：因本品含乳糖，罕见遗传性半乳糖不耐受、全乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症患者不得服用本品。用于标记他克莫司0.5mg和1mg胶囊的油墨中含有大豆卵磷脂。在给对花生或大豆过敏的患者使用时应考虑过敏风险和严重性，权衡风险获益。对驾驶和操纵机器能力的影响：他克莫司可引起视觉和神经系统紊乱。如果用药的同时饮酒，这种影响可能增强。不相容性：他克莫司与聚氯乙烯(PVC)不相容。用于本品内容物混悬液制备和给药的导管、注射器和其他设备不能含有PVC。处置及其它处理的特殊注意事项：由于他克莫司有免疫抑制作用，对于含他克莫司的注射剂、粉末或颗粒产品，在制备过程中应避免吸入或直接接触皮肤或粘膜。如果发生接触，请清洗皮肤或冲洗眼睛。贮藏注意事项：需保存在原包装中防潮。硬胶囊从泡罩中取出后应立即服用。
【药物相互作用】体内观察：药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。与环孢素A合用：当与环孢素A同时给药时，本品增加环孢素A的半衰期。另外，出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因，不推荐本品和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。体外资料：像环孢素A一样，本品主要由肝细胞色素P450系统代谢。尤其，本品对细胞色素P4503A4抑制作用广而强。其它药物对经细胞色素P4503A4代谢的他克莫司影响：体外试验表明，下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂：溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和异搏定。在体外模型中，没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用：阿司匹林、开博通、西咪替丁、环丙沙星、二氯芬酸、doxicycline、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、扑热息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄啶、万古霉素。发现下列药物有矛盾的结果，抑制或不影响本品的代谢：二性霉素B、环孢素A、地尔硫卓、地塞米松和强的松龙。从理论上说，并用下列药物能诱导细胞色素P4503A系统更新从而降低本品的血液浓度：这些药物包括巴比妥类（如苯巴比妥），苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等。本品对经细胞色素P4503A4代谢的其它药物的影响：在人体肝细胞中发现，本品可能是细胞色素P4503A4的诱导剂，但比利福平作用弱。相反地，本品抑制可的松和睾丸酮的代谢。由于本品可能干扰类固醇性激素的代谢，所以口服避孕药的效果可能被降低。与血浆蛋白结合的相互作用本品与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用（如口服抗凝剂，口服抗糖尿病药等）。影响特殊器官或身体机能的相互作用在使用本品时，疫苗的效能会减弱，应避免使用减毒活疫苗。与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖甙、二性霉素B，旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。当本品与具有潜在神经毒性的化合物合用时，如阿昔洛韦或更昔洛韦，可能会增强这些药物的神经毒性。应用本品可能导致高钾血症，或加重原有的高钾血症，应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通）。本品与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，为达到最大口服吸收率，须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇用药：临床数据表明他克莫司能透过胎盘。来自接受器官移植的妊娠患者的有限数据表明，本品与其他免疫抑制药物相比，并未增加妊娠过程和结局不良反应发生的风险。到目前为止，还没有其他相关流行病学资料。但是，曾有报导自然流产的病例。孕妇因治疗需要，如果没有其他更安全的疗法并且只有在母体潜在的益处大于对胎儿的潜在风险时，才可以使用本品。如果在子宫内有药物暴露，建议监测他克莫司对新生儿潜在的不良反应(特别是对肾脏的作用)。新生儿可能发生早产(＜37周)和高钾血症的风险，但高钾血症能自行恢复正常。在大鼠和兔的实验中，他克莫司在母体毒性剂量下引起了胚胎毒性(见[药理毒理])。哺乳期用药：临床数据表明，他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除对新生儿的不利影响，服用本品的妇女不应哺乳。对生殖力影响：他克莫司可影响雄性大鼠生殖力，降低精子数量和活力(见[药理毒理])。
【老年患者用药】目前尚无证据表明需要调整老年患者的剂量。
【儿童用药】对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5～2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续24小时的静脉滴注。肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。
【药理毒理】药物治疗学分类，免疫抑制性大环内脂类，作用机制：在分子水平，本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的，FKBP12使得本品进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。药效作用：体内外实验证明，本品是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成，移植排斥反应主要是由后者引起。该药抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素2，白细胞介素3及β-干扰素，以及白细胞介素-2受体的表达。体内研究表明，本品对肝和肾移植均有效。急性毒性实验大鼠口服的LD50为134mg/kg（雄性）和194mg/kg(雌性)，最小致死剂量雌雄均为100mg/kg。静脉给药的LD50分别为57mg/kg（雄性）和23.6mg/kg(雌性)，最小致死剂量为32mg/kg（雄性）和18mg/kg（雌性）。狒狒，单剂量口服250mg/kg，仅导致轻微的急性中毒表现。静脉给药50mg/kg后，即可观察到急性休克症状。慢性毒性实验大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明，本品口服剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day，静脉剂量分别为0.32和1.0mg/kg/day，观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且，观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day，静脉毒性剂量分别为0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上，剂量高于0.5mg/kg/day观察到对眼和外周神经的轻微的毒性，而当剂量高于3.2mg/kg/day将影响到中枢神经系统。在兔中观察到对静脉给药的本品特别敏感。当剂量高于2×0.05mg/kg/day时，即观察到心脏中毒效应。致突变性相关体内及体外试验表明，本品没有任何潜在的致突变性。致癌性在为期一年的慢性毒性实验（小鼠和狒狒中），以及长期致癌性实验中（大鼠18个月，小鼠24个月）。本品未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看，极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。生殖毒性在小鼠试验中，受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育，只有在给予明显的中毒剂量（3.2mg/kg/日）后才有所损害。唯一的例外是，在给予日剂量0.1mg/kg的本品时，幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量1.0mg/kg，且母体也出现了明显的毒副反应。据此，本品不应给予孕妇。【药代动力学】 A.一般药动力学特性吸收：对小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃肠道上部。口服后本品在胃肠道的吸收不完全，且差异较大。口服后有些患者吸收迅速，在0.5小时内达峰。在某些患者，药物似乎是在一较长时间内连续吸收，或多或少地呈现出平台吸收效应。因为低水溶性和胃动力的改变，而使本品在胃中溶出不好，可能部分解释观察到的现象。肾移植患者单次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的本品，血中峰值浓度分别为19.2，24.2，47.9ng/ml，达峰时间从0.7小时到6小时。他克莫司胶囊的平均生物利用度在肝移植患者中约为21.8％，肾移植患者约为20.1％，健康自愿者为14.4-17.4％。当进食中等程度的脂肪餐后再给药，本品的口服生物利用度下降。AUC下降（全血为27％，血浆为35％）和cmax下降（全血为50％，血浆为57％），Tmax增加（全血和血浆均为173％）。当与食物一起服用时，本品的吸收率及程度均有所下降。胆汁对本品的吸收无影响，因此对肝移植患者实行口服给药或早期即从静脉给药转为口服给药是可行的。分布和消除本品广泛分布于体内，和红细胞及血浆蛋白高度结合。本品静脉输注结束时即达到血浆峰浓度。输注结束后浓度迅速下降，说明该药迅速分布血浆外室。当分布达到平衡后，本品浓度缓慢下降。移植患者静脉输注本品后的药代动力学可描述为二室模型。肾移植患者单次口服本品后AUC和cmax随口服剂量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值浓度在移植后6个月维持相对稳定。根据移植患者的血浆学数据，本品表观分布容积平均为1342L，提示该药在体内分布广泛。肝移植患者，根据全血浓度，平均表观分布容积为64.4L（标化为体重时为0.85L/kg体重），根据血浆浓度，平均表观分布容积为1094.5L（标化为体重时为16.1L/kg体重）。曲线下面积与稳态血药浓度的变化范围具有强相关性。因此监测血药浓度波动范围能很好地估计全身药物接触情况。在鼠、狗、猴和人体内该药与血浆蛋白高度结合（＞98.8％）。全血/血浆比大约为20：1（健康自愿者）。本品与红细胞紧密结合。该作用和温度相关，低温导致低的血浆浓度。肝移植患者口服（0.15mg/kg，bid）后，多数患者在三天内达到稳态血药浓度。本品半衰期长，差异大，清除率低。健康自愿者平均总体清除量大约为2.43L/h（1.88-3.0L/h），肝移植患者总体清除量为4.1L/h(1.8-7.7L/h)(全血浓度)和150.1L/h(67.5-265L/h)(血浆浓度)。本品的血浆半衰期从3.5h-40.5h，有的高达50h。肝移植患者全血半衰期平均为11.7h(平均6.1-20.9h)，血浆半衰期为6.7h(2.7-13.3h)。肾清除率小于1ml/min，本品主要经胆道清除.代谢和生物转换本品经肝脏代谢，口服或静脉给药后少于1％的本品原型出现在尿中。这表明该药在消除之前几乎完全被代谢。本品和细胞色素P4503A系统亲和力高。该药是P4501A和3A的强效抑制剂。动物和人体肝细胞体外实验显示至少能观察到9种代谢产物，它们是否具有药理学活性还不得而知。有证据表明本品也经肠道代谢。本品肝代谢的一级反应可能包括单-去甲基、双去甲基、羟化，以及单去甲基和羟化。临床前及临床资料表明，该药能透过胎盘。临床前兔身上的试验表明，本品分泌进乳汁。 B.患者之药动学特性血浆/全血浓度和治疗效果之间的关系如前所述，通过监控全血中本品水平来调整个体用药剂量，以实现最佳治疗效果。有几种方法可测量全血中本品浓度，这包括全自动微粒酵素免疫定量分析法（MEIA），详细资料备索。因年龄、多形态现象、代谢作用及合并其他病理情况（肾衰、肝功能不全）所致之变异性有限的经验表明，老年患者的药动学性质不变。儿童患者需要的剂量较高，为成人剂量的1.5-2倍，可能是因为他们有较高的代谢转换率。肝功能不全的患者肝功能不全的患者较肝功能正常的患者有较高的血药浓度（相对较长的半衰期和较低的清除率）。因本药物广泛被肝脏代谢，肝功能不全患者需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。肾衰的患者本药几乎完全代谢，脂溶性高且分子量为822，可预计无法用透析排除。此外给予单一剂量静注后，进入尿里的药物小于1％，因此从药代动力学观点来看，肾衰患者或肾透析的患者并不需要调整剂量。但如果是本药引起的肾功能异常，则需调整剂量。
【药物过量】药物过量方面的经验有限。早期临床经验表明，药物过量的症状（初始剂量是目前推荐剂量的2-3倍）可能包括肾、神经及心脏方面疾病、糖耐量异常、高血压及电解质紊乱（高钾血症）。免疫抑制过度会增加严重感染的风险。肝功能对术前及术后药代动力学参数均有明显影响，对肝移植失败及用过其他免疫抑制剂转而再用本品的患者，必须密切监测，以避免发生药物过量。本品尚无特定的解毒剂。若发生药物过量，应采用一般支持疗法及对症治疗。由于其水溶性差且与血浆蛋白及红细胞广泛结合，本品不能由血液透析而清除。对于个别血浆浓度极高的患者，有报道渗透及透析能显著降低本品的血浓度，对于口服过量者，洗胃及使用吸附剂（如活性碳）可能会有所帮助。
【药代动力学】A.一般药动力学特性吸收：对小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃肠道上部。口服后本品在胃肠道的吸收不完全，且差异较大。口服后有些患者吸收迅速，在0.5小时内达峰。在某些患者，药物似乎是在一较长时间内连续吸收，或多或少地呈现出平台吸收效应。因为低水溶性和胃动力的改变，而使本品在胃中溶出不好，可能部分解释观察到的现象。肾移植患者单次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的本品，血中峰值浓度分别为19.2，24.2，47.9ng/ml，达峰时间从0.7小时到6小时。他克莫司胶囊的平均生物利用度在肝移植患者中约为21.8％，肾移植患者约为20.1％，健康自愿者为14.4-17.4％。当进食中等程度的脂肪餐后再给药，本品的口服生物利用度下降。AUC下降（全血为27％，血浆为35％）和cmax下降（全血为50％，血浆为57％），Tmax增加（全血和血浆均为173％）。当与食物一起服用时，本品的吸收率及程度均有所下降。胆汁对本品的吸收无影响，因此对肝移植患者实行口服给药或早期即从静脉给药转为口服给药是可行的。分布和消除本品广泛分布于体内，和红细胞及血浆蛋白高度结合。本品静脉输注结束时即达到血浆峰浓度。输注结束后浓度迅速下降，说明该药迅速分布血浆外室。当分布达到平衡后，本品浓度缓慢下降。移植患者静脉输注本品后的药代动力学可描述为二室模型。肾移植患者单次口服本品后AUC和cmax随口服剂量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值浓度在移植后6个月维持相对稳定。根据移植患者的血浆学数据，本品表观分布容积平均为1342L，提示该药在体内分布广泛。肝移植患者，根据全血浓度，平均表观分布容积为64.4L（标化为体重时为0.85L/kg体重），根据血浆浓度，平均表观分布容积为1094.5L（标化为体重时为16.1L/kg体重）。曲线下面积与稳态血药浓度的变化范围具有强相关性。因此监测血药浓度波动范围能很好地估计全身药物接触情况。在鼠、狗、猴和人体内该药与血浆蛋白高度结合（＞98.8％）。全血/血浆比大约为20：1（健康自愿者）。本品与红细胞紧密结合。该作用和温度相关，低温导致低的血浆浓度。肝移植患者口服（0.15mg/kg，bid）后，多数患者在三天内达到稳态血药浓度。本品半衰期长，差异大，清除率低。健康自愿者平均总体清除量大约为2.43L/h（1.88-3.0L/h），肝移植患者总体清除量为4.1L/h(1.8-7.7L/h)(全血浓度)和150.1L/h(67.5-265L/h)(血浆浓度)。本品的血浆半衰期从3.5h-40.5h，有的高达50h。肝移植患者全血半衰期平均为11.7h(平均6.1-20.9h)，血浆半衰期为6.7h(2.7-13.3h)。肾清除率小于1ml/min，本品主要经胆道清除.代谢和生物转换本品经肝脏代谢，口服或静脉给药后少于1％的本品原型出现在尿中。这表明该药在消除之前几乎完全被代谢。本品和细胞色素P4503A系统亲和力高。该药是P4501A和3A的强效抑制剂。动物和人体肝细胞体外实验显示至少能观察到9种代谢产物，它们是否具有药理学活性还不得而知。有证据表明本品也经肠道代谢。本品肝代谢的一级反应可能包括单-去甲基、双去甲基、羟化，以及单去甲基和羟化。临床前及临床资料表明，该药能透过胎盘。临床前兔身上的试验表明，本品分泌进乳汁。 B.患者之药动学特性血浆/全血浓度和治疗效果之间的关系如前所述，通过监控全血中本品水平来调整个体用药剂量，以实现最佳治疗效果。有几种方法可测量全血中本品浓度，这包括全自动微粒酵素免疫定量分析法（MEIA），详细资料备索。因年龄、多形态现象、代谢作用及合并其他病理情况（肾衰、肝功能不全）所致之变异性有限的经验表明，老年患者的药动学性质不变。儿童患者需要的剂量较高，为成人剂量的1.5-2倍，可能是因为他们有较高的代谢转换率。肝功能不全的患者肝功能不全的患者较肝功能正常的患者有较高的血药浓度（相对较长的半衰期和较低的清除率）。因本药物广泛被肝脏代谢，肝功能不全患者需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。肾衰的患者本药几乎完全代谢，脂溶性高且分子量为822，可预计无法用透析排除。此外给予单一剂量静注后，进入尿里的药物小于1％，因此从药代动力学观点来看，肾衰患者或肾透析的患者并不需要调整剂量。但如果是本药引起的肾功能异常，则需调整剂量。
【贮藏】室温10-30℃保存。
【有效期】完整包装有效期为36个月。打开铝箔袋后应在3个月内用完。
【生产厂家】爱尔兰 Astellas Ireland Co. Limited
【药品上市许可持有人】安斯泰来制药(中国)有限公司
【批准文号】国药准字HJ20150196
【生产地址】爱尔兰Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland
【药品本位码】86978231000420

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普乐可复/Prograf

预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。