- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】更昔洛韦氯化钠注射液
- 【规格】250ml:0.25g:2.25g
- 【主要成份】更昔洛韦。250ml:更昔洛韦0.25g与氯化钠2.25g。
- 【性状】本品为无色澄明液体。
- 【功能主治/适应症】
本品仅用于：1、预防可能发生于有巨细胞病毒病风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。2、治疗免疫功能缺陷者（包括爱滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。
- 【用法用量】（一）对于肾功能正常者:1、治疗CMV视网膜炎的标准剂量:1）初始剂量:5mg/kg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连用14-21天。2）维持剂量:5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。2、预防器官移植受者的巨细胞病毒病:1）初始剂量:5mg/kg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连用7-14天。2）维持剂量:5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。其余详见纸质说明书。
- 【不良反应】据资料介绍，接受静脉注射更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗的病人不良反应详细情况如下:1、AIDS患者:3个对照、随机、Ⅲ期比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对CMV视网膜炎维持治疗的临床试验已经完成。在这些试验中，有9%的患者由于不良事件提前终止了更昔洛韦注射制剂和口服制剂的治疗。在1项安慰剂对照、随机、Ⅲ期试验中，由于不良事件，并发疾病发生或恶化，或化验检查异常而提前终止治疗者在更昔洛韦口服制剂组为19.5%，安慰剂组为16%。其余详见纸质说明书。
- 【禁忌】对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。
- 【注意事项】1、一般情况：在本品的临床研究中，最大的单次剂量为6mg/kg静脉滴注持续1小时。加大剂量可增加毒性，加快注射速度很可能也会造成毒性增加。使用本品需伴随足够的水化。本品可在注射部位出现静脉炎和/或疼痛，在使用本品时必须特别小心，需选择有足够血流的静脉，以使药物迅速稀释和分布。由于更昔洛韦经肾脏排泄，正常的清除依靠足够的肾功能。如果肾功能不全，需对本品进行剂量调整。这种调整需在测定或预计肌苷清除率基础上进行。2、给患者的信息：所有患者需被告之更昔洛韦的主要毒性为粒细胞减少症（中性粒细胞减少症），贫血和血小板减少症，必要时需进行剂量调整，包括停药。应强调在治疗中密切接受血细胞计数检查的重要性。需通知患者更昔洛韦与测定血清肌苷水平有关。应警告患者更昔洛韦在动物引起精子生成减少并可能对人类造成生殖力损害。应警告可能妊娠的女性更昔洛韦可能造成胎儿损害，不建议妊娠期使用。建议可能妊娠的女性在使用本品治疗时需采取有效的避孕措施。建议男性在本品治疗期间和治疗后至少90天应避孕。应警告患者更昔洛韦在动物可以引起肿瘤。虽然没有对人类进行相关研究的资料，更昔洛韦需被认为是一种潜在的致癌物。所有HIV阳性患者：这些患者可能正在接受叠氮胸苷（zidovudine,Retrovir）治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和叠氮胸苷在一些患者不耐受，可能引起严重的粒细胞减少症(中性粒细胞减少症)。AIDS患者可能正在接受didanosine(Videx)治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和didanosine可引起血清didanosine浓度更显著提高。HIV阳性伴CMV视网膜炎患者：更昔洛韦不是CMV视网膜炎的治疗药物，免疫损伤的患者在治疗中和治疗后可能持续经历视网膜炎的发展过程。需建议患者在接受CYTOVENE-IV或CYTOVENE治疗期间最少4至6周进行1次眼科随访检查。有些患者可能需要更频繁的随访。器官移植受体：应警告器官移植受体，在对照临床试验中，接受本品的器官移植受体肾损害的发生率高，特别是合并使用肾毒性药物者，如环胞霉素和两性霉素B。虽然此毒性反应的特异性机制尚未确定，且大多数病例为可逆反应，但在同一试验中，接受本品的患者比接受安慰剂的患者肾损害的发生率高，提示本品起重要作用。3、实验室检查：由于接受本品的患者出现中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的频率高，推荐定期进行全血细胞计数和血小板计数，特别是以往使用更昔洛韦或其他核苷拮抗剂出现白细胞减少或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000个/μL者。在评价CYTOVENE-IV和CYTOVENE的试验中均可观察到血清肌苷水平增加。在肾功能不全患者需密切监测血清肌苷和肌苷清除率以进行必要的剂量调整。对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。用前请详细阅读本品说明书。
- 【药物相互作用】1、药物相互作用：Didanosine：在更昔洛韦口服制剂用药前2小时或同时服用didanosine，稳态didanosineAUC0-12增加111±114%（范围：10%至493%）（n=12例患者，23次观察）。当在服用更昔洛韦口服制剂前2小时服用didanosine时，更昔洛韦的稳态AUC下降21±17%（范围-44%至5%），但两药同时使用更昔洛韦的AUC不受影响（n=12）。两种药物肾清除率均没有显著改变。当标准更昔洛韦静脉初始剂量（5mg/kg静脉滴注维持1小时，每12小时1次）与didanosine200mg口服，每12小时1次联合使用，稳态didanosineAUC0-12增加70±40%（范围：3%至121%，n=11），Cmax增加49±48%（范围：-28%至125%）。在另一试验中，当标准更昔洛韦静脉维持量（5mg/kg静脉滴注维持1小时，每24小时1次）与didanosine200mg口服，每12小时联合使用，在didanosine的第一个剂量间隔，didanosine的AUC0-12增加50±26%（范围：22%至110%，n=11），Cmax增加36±36%（范围：-27%至94%）。在不与更昔洛韦联合使用时剂量间隔，didanosine的血浆浓度（AUC12-24）不变。更昔洛韦的药代动力学参数不受didanosine影响。各试验中两药的肾清除率均无显著改变。叠氮胸苷：当更昔洛韦口服制剂剂量为1000mg每8小时1次，合并叠氮胸苷100mg，每4小时1次时，平均稳态更昔洛韦AUC0-8下降17±25%（范围：-52%至23%）（n=12）。更昔洛韦存在时，叠氮胸苷稳态AUC0-4增加19±27%（范围：-11%至74%）。由于叠氮胸苷和更昔洛韦均有可能引起中性粒细胞减少和贫血，一些患者可能不能耐受两种药物在全量联合使用。丙磺舒：当更昔洛韦口服剂剂量为1000mg每8小时1次，合并丙磺舒500mg，每6小时1次时，平均稳态更昔洛韦AUC0-8增加53±91%（范围：-14%至299%）（n=10）。更昔洛韦的肾清除率降低22±20%（范围：-54%至-4%），这种相互作用与竞争肾小管分泌有关。Imipenem-cilastatin：同时接受更昔洛韦和Imipenem-cilastatin的患者有出现无显著特点的癫痫发作的报道，故除非潜在获益超过风险，这些药物不可同时使用。其他药物：抑制快速成分裂细胞群，如骨髓，精原细胞和皮肤生发层和胃肠道粘膜细胞复制的药物与更昔洛韦合并使用均可增加毒性。因此，此类药物如氨苯砜，戊烷脒，5-氟胞嘧啶，长春新碱，长春碱，阿霉素，二性霉素B，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑复合物或其他核苷拮抗剂仅可在潜在获益超过风险时与更昔洛韦同时使用。没有更昔洛韦与器官移植受体常用药物相互作用的正式研究。更昔洛韦与环胞霉素或二性霉素B等已知潜在肾毒性的药物同时作用可增加血清肌苷水平。在一项回顾性分析中，91例异位肝移植患者接受更昔洛韦（5mg/kg静脉滴注维持1小时，每12小时1次）和口服环胞霉素（治疗剂量），没有观察到对环胞霉素全血浓度的影响。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】更昔洛韦在人类用药的推荐剂量水平可能引起致畸和胚胎毒性。没有对妊娠妇女的足够的、良好对照的研究。故仅在充分显示治疗益处超过对胎儿的潜在危害的情况下，方可在妊娠期使用本品。对更昔洛韦是否分泌入人类乳汁的情况未知。由于许多药物可分泌入人乳，且更昔洛韦治疗可引起动物致癌和致畸效果，考虑更昔洛韦对乳儿可能有严重的不良反应，因此，哺乳期妇女慎用。如哺乳期妇女必须接受本品，则应在治疗时停止授乳。使用最后一剂本品后至哺乳前最小的安全间隔尚未知。
- 【老年患者用药】本品在老年患者的药代动力学资料尚未确立。由于老年个体通常肾小球滤过率降低，故在本品治疗前和治疗中应特别注意评价肾功能。对本品的临床研究中未包括足够的65岁以上患者，以确定他们的反应是否与年轻个体不同。其他的临床实践亦没有确定老年患者和年轻患者反应差异。一般来说，由于老年患者肝、肾或心脏功能减低，以及合并其他疾病或药物治疗，所以对老年患者选择剂量时应特别小心，通常从剂量范围的最低点开始。
- 【儿童用药】本品对儿科患者的疗效和安全性尚未确立。由于潜在长期的致癌性和生殖毒性，故在儿科人群使用本品应特别谨慎。仅有在仔细评价且仅在潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。接受本品治疗的所报道的儿童不良事件谱与成人报道的事件相似。粒细胞减少症（17%）和血小板减少症（10%）是最常报告的不良事件。
- 【药理毒理】药理作用：本品为一种2'-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被CMV编码（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在CMV感染的细胞内，三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高100倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在CMV感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐被认为能通过以下方式抑制病毒的DNA合成：1）竞争性地抑制病毒DNA聚合酶；和2）共同进入病毒DNA内，从而导致病毒DNA延长的终止。临床已证实，本品对巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。毒理作用：遗传毒性：更昔洛韦浓度分别为50-500g/ml和250-2000g/ml时，体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在150和500mg/kg（iv）（以AUC计算，相当于人暴露量的2.8至10倍）时，有致裂变作用，但在50mg/kg（以AUC计算，与人用药剂量相当）时无此作用。Ames沙门氏菌试验表明，更昔洛韦在500至5000g/ml的浓度下，无致突变作用。生殖毒性：雌性小鼠静脉给予更昔洛韦90mg/kg/日（以AUC计算，约相当于人给药剂量为5mg/kg平均暴露水平时的1.7倍），可引起交配行为减少，生育力减低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2-10mg/kg时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03-0.1倍。更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60mg/kg/日和108mg/kg/日（相当于人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予90mg/kg，可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。以AUC计算，小鼠的暴露剂量约相当于人AUC的1.7倍。更昔洛韦在人用的推荐剂量水平，可能引起致畸和胚胎毒性。没有对妊娠妇女的充分的、严格对照的研究，故只有在充分显示治疗益处超过对胎儿的潜在危害时，方可在妊娠期使用本品。对更昔洛韦是否分泌入人类乳汁的情况尚不清楚。但是，由于许多药物可分泌入人乳，且更昔洛韦治疗可引起动物致癌和致畸，所以应当考虑哺乳妇女在接受治疗时停止授乳。致癌作用：小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时，有致癌作用（以AUC计算，分别约相当于人静脉给予推荐剂量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。当剂量为1000mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1mg/kg/日（以AUC计算，相当于人用剂量的0.01倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。
- 【药物过量】静脉注射本品过量可致包括不可逆转的各类血小板减少症，持续性骨髓抑制，可逆性中性粒细胞减少或粒细胞减少症，肝、肾功能损害和癫痫。对于用药过量患者，透析和水化能降低药物血浆浓度。
- 【药代动力学】1、我国目前尚缺乏更昔洛韦氯化钠注射液的详细药代动力学研究资料。2、Physician'sDeskReference(54版)介绍的更昔洛韦的药代动力学研究资料如下：吸收：在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用大约为5%（n=6），进食后为6%至9%（n=32）。当进餐时口服更昔洛韦剂量3g/日（500mg每3小时一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小时血清浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（Cmax）测定稳定状态吸收程度，两种方法得到的结果相似，分别为AUC0-2415.9±4.2（均值±标准差）和15.4±4.3μg·h/mL，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/mL(n=16)。在静脉滴注5mg/kg更昔洛韦1小时末，总AUC范围在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1μg·h/mL(n=16)之间，Cmax范围在8.27±1.02(n=16)和9.0±1.4μg/mL(n=16)。食物效应：20例HIV阳性个体每8小时服用剂量为1000mg的更昔洛韦口服制剂和含有602卡路里和46.5%脂肪的食物，稳定AUC提高22±22%（范围：-6%至68%），且血清峰浓度时间（Tmax）显著延长，从1.8±0.8增加至3.0±0.6小时，Cmax的增加（0.85±0.25比0.96±0.27μg/mL）(n=20)。分布：静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为0.74±0.15L/kg(n=98)。对更昔洛韦口服制剂，未观察到AUC和用药者体重（范围：55到128kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量。在3例每8小时或12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg静脉滴注的患者在用药后0.25至5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31至0.68μg/mL，代表相应血浆浓度的24%至70%。在更昔洛韦浓度为0.5至51μg/mL下，血浆蛋白结合率为1%至2%。代谢：单次口服14C标记的更昔洛韦1000mg，86±3%的服用量经粪便排泄，5±1%经尿液排泄（n=4）。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过1%至2%。清除：当静脉用药时，剂量范围在1.6至5.0mg/kg内，更昔洛韦呈线形药代动力学变化，口服时，至日总剂量4g/日呈线形动力学。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄。在肾功能正常的患者，静脉给予更昔洛韦91.3±5.0%（n=4）以未代谢原形出现在尿液中。静脉给予更昔洛韦全身清除率为3.52±0.80mL/min/kg(n=98),而肾脏清除率为3.20±0.80mL/分/kg（n=47），为全身清除率的91±11%（n=47）。口服更昔洛韦后，在24小时内达到稳态。口服后肾脏清除率为3.1±1.2mL/min/kg（n=22）。静脉给药后半衰期为3.5±0.9小时（n=98），口服给药后为4.8±0.9小时（n=39）。特殊人群：肾脏损害：10例免疫损伤伴肾损害的患者静脉给予更昔洛韦注射制剂，剂量范围在1.25至5.0mg/kg，进行药代动力学评价。预计肌苷清除率（mL/min） n 剂量 清除率（mL/min）均值±标准差 半衰期（小时）均值±标准差50-79 4 3.2-5mg/kg 128±63 4.6±1.425-49 3 3-5mg/kg 57±8 4.4±0.4＜25 2 1.25-5mg/kg 30±13 10.7±5.744例实体器官移植受体或HIV阳性患者接受更昔洛韦口服制剂治疗后，评价更昔洛韦药代动力学特点。随着肾功能下降（按肌苷清除率表达），出现明显的口服更昔洛韦清除率降低和AUCO-24h增加。根据这些结果，有必要对肾功能不全患者调整更昔洛韦的剂量。在静脉或口服给药后，血液透析均将更昔洛韦的血浆浓度降低50%。种族和性别：研究药物对不同种族和性别的效果，受试个体接受1000mg，每8小时一次的治疗方案。虽然黑种人（16%）和西班牙裔（20%）患者数量少，但显示与白种人相比，这些亚群稳态Cmax和AUC0-8呈较低的趋势。由于女性患者（12%）数量少，无法对性别差异作出肯定结论；但是，未察到男性和女性之间的差异。儿童：对27例年龄在2至49天的新生儿进行更昔洛韦药代动力学研究。静脉给药剂量为4mg/kg(n=14)或6mg/kg(n=13)，药代动力学参数分别为Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/mL,全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27mL/min/kg，t1/2在两种情况均为2.4小时（调和均值）。另对10例年龄在9个月至12岁的儿科患者进行更昔洛韦药代动力学研究。在单次和多次（每12小时）静脉给药（5mg/kg）后，更昔洛韦的药代动力学特点相同。稳态分布容积为0.64±0.22L/kg,Cmax为7.9±3.9μg/mL，全身清除率为4.7±2.2mL/min/kg，t1/2为2.4±0.7小时。在儿科患者，更昔洛韦静脉给药后的药代动力学参数与在成人观察到的情况相似。老年：目前尚无年龄大于65岁的成人的药代动力学研究资料。
- 【贮藏】密封，置凉暗处保存。
- 【生产厂家】宜昌三峡制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】宜昌三峡制药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20060434
- 【生产地址】湖北省宜昌市东山经济开发区大连路
- 【药品本位码】86902001000112
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